结合雌激素乳膏

核准日期：2007年07月05日
修订日期：2016年04月16日

外

化学名称：结合雌激素，是各种雌激素的混合物，主要成份为雌酮硫酸钠(C₁₆H₂₁O₅SNa)和马烯雌酮硫酸钠(C₁₈H₁₉O₅SNa)，雌激素完全从天然物质中提取。

本品为类白色乳膏。

结合雌激素阴道乳膏用于治疗萎缩性阴道炎，外阴干燥。

1g：0.625mg

根据症状严重程度，每天0.5-2克，阴道内给药。尽可能选用能够改善症状的最低剂量。阴道乳膏应该短期、周期性使用，如：连续使用3周，停用1周。对于症状特别明显的患者，可以首先接受短期口服治疗(如结合雌激素片0.625毫克/天，十天左右)，以便使阴道粘膜能够适应乳膏涂敷。
应该接受医师定期随访，以判断是否应调整剂量或是否仍有继续接受治疗的必要。

以下的不良反应见于结合雌激素阴道乳膏，或是与雌激素使用有关的不良效应，根据患者使用情况统计的销售数据难以计算这些不良反应的发生率，因为由于全球市场使用的结合雌激素阴道乳膏各不相同，且患者的使用剂量也各异，因此难于根据市场销售来计算以下不良反应的发生率。

器官分类	不良反应
生殖系统和乳房	突破性出血/点状出血
	乳房疼痛，压痛，增大，溢液
	乳膏涂擦部位的外阴道不适，包括烧灼感、刺激感和生殖道搔痒；阴道白带
	子宫平滑肌瘤增大
	子宫内膜增生
胃肠道	恶心、呕吐、腹胀、腹痛
	胰腺炎
神经系统	眩晕、头痛、偏头痛、紧张
	脑血管意外/中风
肌肉、骨骼和结缔组织	关节痛、小腿痉挛
精神障碍	性欲改变、情绪异常、易怒、抑郁
血管	肺栓塞、静脉血栓形成
全身性疾病及给药部位	水肿
皮肤及皮下组织	脱发
	黄褐班/黑斑、多毛症、瘙痒、皮疹
	多形性红斑、结节性红斑
肝胆系统	胆囊疾病
	胆汗淤积性黄疸
感染	阴道炎(包括阴道念珠菌病)
	膀胱炎
良性和恶性肿瘤(包括囊肿和息肉)	乳腺癌、卵巢癌，乳腺纤维囊性变
	子宫内膜癌，肝脏血管瘤增大
免疫系统	荨麻症、血管神经性水肿、过敏/过敏性反应
代谢和营养	葡萄糖不耐受
眼睛	隐性眼镜耐受性下降
内分泌	性早熟
其它可能	体重改变(增加或下降)
	甘油三酯升高
	血压升高

1、确诊或怀疑妊娠。
2、诊断未明的生殖道异常出血。
3、确诊或可疑乳腺癌，或既往有乳腺癌史。
4、确诊或可疑患雌激素依赖的新生物(如子宫内膜癌、子宫内膜增生)。
5、活动性或既往患有确诊的静脉血栓栓塞(例如，深静脉血栓、肺栓塞)。
6、活动性或近来患有动脉血栓栓塞疾病(例如，中风、心肌梗死)。
7、肝功能不良或肝脏疾病(只要肝功能检查不能恢复到正常)。
8、曾因眼血管病而导致半失明或全失明或者复视的患者。
9、对本品任何成份过敏患者。

(一)警告  一般警告  雌激素/激素替代治疗(ERT/HRT)与某些肿瘤和心血管疾病风险增加相关。具有完整子宫和妇女使用非对抗雌激素与子宫内膜癌风险增加有关。
不应使用或继续使用ERT/HRT方法来预防冠心病。
医师必须经常认真权衡激素替代疗法的利弊。包括考虑治疗继续时可能出现的风险。特别对无绝经症状的妇女或长期用药的妇女，应考虑其它的治疗。
阴道内局部使用雌激素乳膏可能会全身吸收。因此，使用口服片剂的有关警告、注意事项和不良反应也适用于乳膏的局部使用。
心血管风险  ERT/HRT与心血管事件(例如心肌梗死、中风、静脉血栓栓塞和肺栓塞)的风险增加相关。应密切观察有血栓疾病风险的患者。
冠心病和中风  在一项WHI研究中，接受雌激素/孕酮联合治疗组妇女与接受安慰剂组妇女比较，其冠心病事件(定义为非致死的心肌梗死和冠心病死亡)的风险增加(分别为37/10，000人-年和30/10，000人-年)。第一年就观察到此风险增加并持续。
在该研究还观察到：接受雌激素/孕酮联合治疗组妇女与接受安慰剂组妇女相比，其中风的风险增加(分别为29/10，000人-年和21/10，000人-年)。一年后就观察到该风险增加，并持续。
在WHI研究的单用雌激素观察到：接受雌激素治疗组妇女与接受安慰剂组妇女相比，心肌硬死和中风的数量增加。但这些观察仅是初步的，研究正在继续。
在确诊为心脏病的绝经后妇女(n=2，763，平均年龄66.7岁)中进行的一项二级预防心血管疾病的对照临床试验(HERS研究)，并未证明结合雌激素加醋酸甲羟孕酮联合用药对心血管有益。在平均4.1年的随访期间，口服结合雌激素加醋酸甲羟孕酮未能减少绝经后心脏病妇女的冠心病事件的总发生率。每一年激素治疗组的冠心病事件高于安慰剂组，但以后未出现此现象。参加HERS研究的人群中有2,321名妇女继续参加了此后2.7年的开放研究(HERS Ⅱ研究)。在这个人群中，HERS与HERS Ⅱ研究总共6.8年，激素治疗组和安慰剂组二级间的冠心病事件发生率是可比的。
静脉血栓栓塞  在一项WHI研究中，接受联合雌激素/孕酮治疗组妇女静脉血栓栓塞(包括深静脉血栓和肺栓塞)发生率是安慰剂组妇女2倍以上。治疗组和安慰剂组的静脉血栓栓塞发生率分别为34/10,000妇女-年和16/10,000妇女-年。第一年就观察到此风险增加并持续。
在WHI研究的单用雌激素组观察到：接受雌激素治疗组妇女与接受安慰剂组妇女相比，静脉血栓栓塞发病数增多。这些观察仅是初步的，研究正在继续。
可能的话，在接受可能会增加血栓栓塞风险手术前的4-6周或长期卧床期间，应停止服用雌激素。
目前认为静脉血栓栓塞的风险因素包括有：家族史，既往有静脉血栓栓塞史，肥胖、系统性红斑狼疮等等。
恶性肿瘤
乳腺癌  长期使用ERT/HRT与乳腺癌风险增加相关。
WHI的激素替代治疗组研究表明：与安慰剂组相比，接受联合雌激素/孕酮平均治疗5.2年，浸润性乳腺癌增加26%(分别为38/10,000妇女-年和30/10,000妇女-年)，用药4年后，乳腺癌的风险就明显增加。有既往绝经后使用雌激素治疗史的妇女，其HRT相关的乳腺癌相对风险高于绝经后从未使用激素的妇女。
在WHI研究的单用雌激素替代治疗组中，在5.2年的治疗后，雌激素治疗组妇女相对于安慰剂组妇女，其乳腺癌发病风险没有增加。这些数据是初步的，WHI研究的这一治疗组仍在继续。
对51个流行病学研究原始数据的再分析表明，近期接受ERT/HRT雌激素/激素替代治疗的妇女，诊断为乳腺癌的可能性呈轻、中度增加。作者估计在1,000名妇女中，如果从50岁开始接受ERT/HRT，到70岁时，该年龄组在接受5年ERT/HRT的妇女中，诊断乳腺癌病例数增加2例；而接受10年、15年ERT/HRT的妇女中，诊断为乳腺癌例数分别增加6例和12例；在每1,000个从未使用过ERT/HRT的妇女中，在相同的时间里，估计乳腺癌的累计发生率为45例，所以使用ERT/HRT与否，二者间是可比的。诊断为乳腺癌的可能性随用药时间而增大，停止ERT/HRT后，5年期间可趋恢复正常，再分析显示，与未使用ERT/HRT的妇女相比，目前或近期使用ERT/HRT的妇女诊断的乳腺癌较少扩散到乳房以外。
其它流行病学研究表明：与单用雌激素相比，孕酮和雌激素联合治疗可增加乳腺癌的风险。
所有妇女应每年由医务人员进行乳房检查，每月进行乳房自检。此外，应根据患者年龄和风险因素，计划安排进行乳房X线检查。
子宫内膜癌  在子宫完整的妇女中使用非对抗的雌激素与子宫内膜癌风险增加有关。
已报道接受非对抗的雌激素治疗者的子宫内膜癌风险是不用此药者的2-12倍，且似乎与雌激素使用的时间和剂量有关。许多研究者使用雌激素短于一年时，风险无明显增加，最大风险似乎与长期用药有关；使用5年或5年以上，风险增加15-24倍，停止雌激素治疗后，风险仍继续存在至少8-15年。
尚未证明在子宫内膜癌风险方面，等价剂量的天然雌激素和合成雌激素的差异，已表明在雌激素替代治疗中增加孕酮可以降低子宫内膜增生的风险。子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的先兆病变。
一项WHI研究表明，平均用药5.2年后，雌激素/孕酮联合组子宫内膜癌的风险程度与安慰剂组相比未见增加。
对所有联合使用雌激素/孕酮的妇女进行临床监测是十分重要的。对所有诊断不明的持续或复发的阴道异常出血的患者，应采用适当的诊断措施(包括有指征时进行子宫内膜活检)除外恶性的可能。
卵巢癌  对于雌激素替代治疗与卵巢癌的关系，已在数个对照、队列中作了评价。2个人规模的队列研究表明卵巢癌风险增加与长期(特别是用药10年或10年以上)单用雌激素有关。其中一项研究，不用药的绝经后妇女的基线增加为4.4例/10，000妇女-年，雌激素替代治疗妇女为6.5例/10，000妇女-年。其它的雌激素替代治疗和卵巢癌的流行病学研究未显示二者有明显相关性。目前的资料尚不足以说明使用雌激素替代治疗增加卵巢癌的风险。
胆囊疾病  对于接受ERT/HRT的妇女，其需要外科手术的胆囊疾病的风险增加2-4倍。
视觉异常  在使用雌激素的妇女中有视网膜血管血栓的报告。如果突然出现部分或全部视觉丧失或出现突发性眼球突出、复视、或偏头痛，应中断用药，并接受检查。如果检查发现视神经乳状水肿或视网膜血管病变，应停止使用雌激素。
(二)注意
体格检查  在开始或恢复ERT/HRT前，应完整地采集患者的病史和家族史，并进行全身体格检查和妇科检查，注意禁忌症和警告。开始治疗前应除外妊娠。对接受ERT/HRT妇女，应定期进行检查，并认真评估利弊。
体液潴留  由于雌激素/孕酮可导致一定程度的体液潴留，对于使用雌激素的患者，如有心肾功能不良，应给予严密视察。
高甘油三酯血症  高甘油三酯血症妇女服用雌激素有发生胰腺炎的罕见报告，故先前有高甘油三酯血症的妇女尤应密切注意和随访。
肝功能损害  肝功能损害患者对雌激素/孕酮的代谢能力较差。
有胆汁郁积性黄疸既往史  对于有雌激素相关胆汁郁积性黄疸或妊娠相关胆汁郁积性黄疸病史的患者应慎用本药。复发的患者应停止用药。
有子宫的妇女应加用孕酮  有报道在服用雌激素周期中，加服孕酮10天或10天以上，或每日同时服用孕酮，子宫内膜增生发生率较单用雌激素低，子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的先兆病变(癌前病变)。
在WHI研究中，用雌激素/孕酮的一组平均治疗5.2年后，与安慰剂相比，其子宫内膜癌风险并未增加。
较之单用雌激素替代治疗，雌孕激素联合的替代治疗可能的危险有：a)乳腺癌风险增加，见【警告】；b)对脂蛋白代谢的不良作用(例如降低HDL，升高LDL)；c)葡萄糖耐量降低。
血压升高  在一份少量的病例报告中，雌激素替代治疗期间血压持续升高可能是雌激素的特殊反应。在一项大规模的随机、安慰剂对照试验中，未发现ERT对血压的作用，使用雌激素期间，应定期检查血压。
其它病情加重  ERT/HRT 可能会加重哮喘、癫痫、偏头痛、糖尿病、卟啉病，系统性红斑狼疮及肝血管瘤，这些妇女应慎用。
ERT会加重子宫内膜异位。对子宫切除的妇女如果明确有子宫内膜异位残留，有报道单用雌激素替代治疗出现了少量恶性病变病例，所以此类妇女应加用孕雌激素联合用药。
低钙血症  严重低钙血症者慎用雌激素。
甲状腺功能减退  依赖甲状腺替代治疗的患者可能需要增加剂量，以维持游离甲状腺激素水平在可接受范围。
子宫出血  有些患者可能出现异常子宫出血，如果出现这种情况，应前往医院就诊检查。
乳胶避孕套  结合雌激素乳膏可能会减弱乳胶避孕套的功效。应该考虑使用结合雌激素乳膏可能会削弱由乳胶或橡胶制成的避孕套、隔离或子宫帽的避孕效果。

怀孕和哺乳期禁用。

结合雌激素阴道乳膏不用于儿童。
虽然雌激素替代治疗已被用于有些青春期延迟的青少年以诱导青春期，但是在儿童患者的安全性和疗效尚未建立，青春期前的女孩雌激素治疗，会导致乳房过早发育和阴道上皮过量复层鳞状上皮化，并可导致阴道出血。
由于长期、大剂量、反复使用雌激素会加速骨骺闭合，因此雌激素替代治疗应开始于骨骺闭合以前，以免影响其最终生长。

在WHI研究中，用雌激素/孕酮的分项研究的全部对象中，有44%(n=7320)在65岁以上，6.6%(n=1095)在75岁以上。大于等于65岁的对象与较年轻对象在相对危险方面没有显著差异。而大于75岁妇女中风和浸润性乳腺癌的相对危险度高于较年轻对象。

结合雌激素和醋酸甲羟孕酮的药物相互作用的研究资料表明当该二药同时应用时，不改变它们的药物动力学性质。尚未开展结合雌激素与其它药物的相互作用研究。体内外研究表明结合的马雌激素的一个成分17-β雌二醇部分是由细胞色素P450 3A4(CYP3A4)代谢。所以CYP3A4强诱导剂(例如：苯巴比妥、苯妥英、利福平和地塞米松可以降低17-β雌二醇的血浆浓度，可能导致其作用降低和/或子宫出血状态的改变，CYP3A4抑制剂(例如：西咪替丁、红霉素和酮康唑)可以增加17-β雌二醇的血浆浓度，可能产生副作用。
药物/实验室检查的相互关系
1、加速了凝血酶原时间，部分促凝血酶原激酶时间和血小板凝集时间，升高了血小板记数；增加了Ⅱ因子，Ⅶ因子抗原，Ⅷ因子抗原，Ⅷ因子凝集活性，Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ、Ⅶ-Ⅹ因子复合物，Ⅱ^-Ⅶ^-Ⅹ因子复合物，β血小板球蛋白；降低了抗Ⅹα和抗凝血酶Ⅲ水平，降低了抗凝血酶Ⅲ活性；增加了纤维蛋白原和纤维蛋白原活性；增加了纤溶酶原抗原的活性。
2、增加了甲状腺结合球蛋白(TBG)可使循环中总甲状腺激素增加，后者用蛋白结合碘(PBI)测定，增加了T4水平(用柱或放射免疫法)或T3(用放射免疫法测定)。而T3树脂摄取下降，反映TBG升高。游离T3和游离的T4浓度则未变。
3、血清中其他结合蛋白，即皮质类固醇结合球蛋白(CBG)和性腺激素结合球蛋白(SHBG)可能升高，分别使循环中皮质固醇和性类固醇升高。游离和其生物活性的激素浓度不变。其它血浆蛋白也可能升高(血管紧张素原/肾素底物，α1抗胰蛋白酶，血浆铜蓝蛋白)。
4、HDL和HDL-2浓度升高，LDL-胆固醇浓度降低，TG水平升高。
5、葡萄糖耐量降低。
6、对美替拉酮试验反应下降。
7、血清中叶酸盐浓度下降。

儿童摄入大剂量含雌激素/孕酮的药品后未发生严重的不良作用。
药物过量可引起恶心和呕吐，妇女可出现撤药性出血等症状，若有发生，应停止使用和对症治疗。

药理作用：结合雌激素药理作用与内源性雌激素相似。在靶器官组织(妇女泌尿生殖器官、乳房、下丘脑、垂体)，雌激素进入细胞后被转运至核内，引起特定的RNA和蛋白质的合成。
1、对新陈代谢与人体的影响
雌激素与女性生殖系统和第二性征的发育与保持有关，雌激素导致阴道、子宫与输卵管生长发育，并导致乳房增大。雌激素也间接地影响骨骼成形。协调和维持泌尿生殖器结构的松紧度与弹性，引起长骨骨骺变化而导致青春期快速发育生长和终止，腋毛与阴毛生长，以及乳头和生殖器的色素沉着。
雌激素影响钙质和磷质的新陈代谢，并参与保持正常的骨骼结构，雌激素长期不足时，使用雌激素药物也许可以改变相关的骨质退化过程。
2、对月经的影响
女性生殖腺性激素分泌量的增减周期变化引起正常的月经周期。在排卵期前后，雌激素是月经来潮的主要决定因素。雌激素不诱发排卵。雌激素分泌量在月经周期的前半期上升。在月经周期后半期的中间点，黄体产生大量的雌激素和黄体酮。在经期末，雌激素活性下降通常引起月经来潮，尽管在成熟排卵周期的这一阶段中黄体酮分泌停止是最重要的因素。
3、对神经系统的影响
雌激素还会影响女性行为的心理和情绪。随着雌激素分泌量在月经周期内逐步上升，妇女会觉得安宁和精力旺盛。妇女绝经之后，体内内源性雌激素分泌量减少，此时应用雌激素将有助于缓解焦虑、抑郁和急躁易怒等症状。
4、对阴道的局部影响
多年以来，已知表面局部涂敷或阴道内雌激素疗法可以刺激细胞生长发育。改善阴道粘膜上皮厚度，并促进阴道分泌。

结合雌激素为水溶性，局部用药后可通过粘膜吸收。主要在肝脏代谢和灭活。
一些雌激素从胆汁分泌，然面，它们可以经过肝-肠循环再吸收。水溶性雌激素混合物是强酸性的。所以，在体液中被离子化，肾小管的重吸收非常少，有利于经肾脏排出。

遮光、密闭，常温(10℃-30℃)保存。

铝制软膏管包装，每盒1支。每支净重14g，28g，42g。内附1个结合雌激素阴道乳膏给药器。

36个月

WS₁-(X-078)-2010Z

国药准字H20051718

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