结合雌激素软膏

核准日期：2007年01月15日
修改日期：2007年07月31日；2008年02月20日；2008年11月15日；2009年01月14日；2009年06月16日；2012年08月24日；2015年10月15日；2017年02月24日

外

本品的主要成份为:结合雌激素。结合雌激素是多种雌激素的混合物，采自天然来源，以水溶性雌激素硫酸钠盐混合物的形式出现，含有孕马尿液提炼物通常所含的成份。倍美力内含雌酮、马烯雌酮和17α-二氢马烯雌酮，还含少量17α-雌二醇、马萘雌酮和17α-二氢马萘雌酮，均为其硫酸酯的钠盐。

本品为乳剂型基质的白色或类白色软膏。

本品适用于治疗萎缩性阴道炎和外阴干皱。

1g:0.625mg

根据症状严重程度，每天0.5-2克，阴道内给药。尽可能选用能够改善症状的最低剂量。该阴道软膏应该短期、周期性使用，如:连续使用3周，停用1周。
对于症状特别明显的患者，可以首先接受短期口服治疗(如结合雌激素0.625毫克/天，十天左右)，以便使阴道粘膜能够适应软膏涂敷。
应该接受医师定期随访，以判断是否应调整剂量或是否仍有继续接受治疗的必要。
给药器使用说明:
1.打开软管盖。
2.将给药器末端旋到软管上。
3.轻轻挤压软管底部使给药器内软膏达到处方剂量。根据给药器上的标记掌握正确剂量。
4.从软管上旋下给药器。
5.仰卧收起双膝。施用药物，轻轻将给药器插入阴道深处向下推活塞至原位。
清洁：从给药器中取下活塞，用软性肥皂和温水冲洗。
不要煮沸或用热水冲洗。

由于在使用软膏时有可能发生全身性的吸收，因此应当考虑与口服雌激素治疗相关的不良反应。
下述为结合雌激素软膏使用中报道的不良反应或者与雌激素相关的非预期的作用。由于患者个体用量的差异以及全球上市的包装规格的不同，因此，不可能依据患者所暴露的处方数据统计这些不良反应的发生率。
器官分类 不良反应
生殖系统和乳房
异常子宫出血；月经量改变；阴道瘙痒/分泌物；性交困难；类经前综合征；子宫内膜异位再发；宫颈糜烂变化和宫颈分泌物量变化；闭经；阴道炎；
突破性出血/点滴出血；痛经/盆腔疼痛；
乳膨和乳房压痛、乳溢、乳腺分泌物；
外阴阴道使用部位不适包括:烧灼、刺激和生殖道瘙痒；阴道念珠菌病；
白带；男子女性型乳房；
子宫肌瘤增大；子宫内膜增生
胃肠道
恶心；呕吐；腹部不适(痉挛、压迫感、腹痛、腹胀)；
胰腺炎；缺血性肠炎。
神经系统
偏头痛发作加重；头昏；头痛；偏头痛；神经质；
脑血管意外/中风；舞蹈病加重；神经炎。
肌肉、骨骼和结缔组织
肌肉骨骼痛，包括与血栓栓塞性疾病无关的腿痛(通常是短时的，持续3～6周)；关节痛；腿痉挛。
精神障碍
性欲改变；情绪障碍；易激惹；精神抑郁；
痴呆。
血管
肺栓塞；静脉血栓形成；孤立病例：血栓性静脉炎；血栓栓塞性疾病。
全身性疾病和给药部位情况
疲劳；食欲改变；卟啉症加重。
皮肤和皮下组织
脱发；
黄褐斑/黑斑(在停药后仍可能继续)；多毛症；瘙痒；全身皮疹；
多形性红斑；结节性红斑；出血性发疹；头发脱落；痤疮、变态反应和皮疹、荨麻疹、皮肤色素沉着。
肝胆异常
胆囊疾病；
胆汁郁积性黄疸；无症状的肝功能损害。
良性和恶性肿瘤(包括囊肿和息肉)
乳腺癌、卵巢癌、乳腺纤维囊性变；
子宫内膜癌；肝脏血管瘤增大；良性脑膜瘤增大。
免疫系统
血管性水肿；超敏反应；
过敏/过敏样反应。
代谢和营养
低钙血症(以往发生过低钙血症的患者)。
眼睛
神经-眼损伤(例如视网膜血管血栓、视神经炎)；视觉障碍；角膜曲度增加；隐形眼镜不耐受。
心脏
心悸；血压升高；冠状动脉血栓形成、肺栓塞、静脉血栓形成、心肌梗死。
检查反应
体重变化(增加或降低)；
甘油三酯增加。
内分泌
血糖水平升高；糖耐量降低；性早熟。
肾脏和泌尿系统
膀胱炎样综合征；排尿困难；钠潴留；水肿。
血液和淋巴系统疾病
凝血试验结果变化(参阅[注意事项]，药品/实验室检验的相互作用)。
上市后药物不良反应
对本品报告了以下不良反应。由于这些不良反应来自规模不确定人群的自发报告，因此难以可靠地估计这些不良反应的发生率以及确定其与药物暴露之间的因果关系。
泌尿生殖系统
异常子宫出血/点滴出血、痛经/盆腔疼痛、子宫肌瘤增大、阴道炎(包括阴道念珠菌病)、宫颈分泌物改变、膀胱炎样综合征、外阴阴道不适的用药部位反应(包括烧灼感、刺激和生殖器瘙痒)、子宫内膜增生、子宫内膜癌、性早熟、白带。
乳腺
触痛、增大、疼痛、溢液、乳腺纤维囊性变、乳腺癌、男子女性型乳房。
心血管
深静脉血栓形成、肺栓塞、心肌梗死、中风、血压升高。
胃肠道
恶心、呕吐、腹部痉挛、腹胀、胆囊疾病发生率升高。
皮肤
在停药后可能仍然持续的黄褐斑、头发脱落、多毛症、皮疹。
眼睛
视网膜血管血栓形成、隐形眼镜不耐受。
中枢神经系统
头痛、偏头痛、头晕、精神抑郁、神经质、情绪障碍、易激惹、痴呆。
其他
体重增加或减少、葡萄糖耐受不良、水肿、关节痛、腿痉挛、性欲改变、荨麻疹、过敏样反应、哮喘加重、甘油三酯升高、超敏反应。
在接受其他形式的激素治疗的患者中，曾有报告其他额外的上市后不良反应。

本品不应用于有以下任一情况的个体:
1.已知或怀疑妊娠(见[孕妇及哺乳期妇女用药])。
2.诊断不明的异常生殖器出血。
3.已知、怀疑或曾患乳腺癌。
4.已知或怀疑雌激素依赖的肿瘤(如子宫内膜癌)。
5.子宫内膜增生。
6.活动性或既往已确认静脉血栓栓塞病史(例如深静脉血栓或肺栓塞)或现有的血栓性静脉炎。
7.活动性或有动脉血栓栓塞疾病病史(如中风，心肌梗死，冠心病)。
8.肝功能不全或者导致肝功能检查结果异常的疾病。
9.对本品、本品中的任何成份过敏的患者。
10.由于眼血管疾病而部分或完全丧失视力。
11.已知具有血栓形成倾向的病症(例如，蛋白C、蛋白S或抗凝血酶缺陷症；凝血酶原突变或抗心肌磷脂抗体)。
12.有或无先兆的偏头痛。

A.警告
严重警告和注意事项
妇女健康行动(WHI)试验研究了口服雌激素联合孕激素疗法(n=16,608)和口服雌激素疗法(n=10,739)对50至79岁绝经后妇女的健康益处和风险。
在WHI试验中，与接受安慰剂的受试者相比，绝经后妇女(平均年龄63.3岁)接受雌激素加孕激素(结合雌激素(CEE，0.625mg/天)和醋酸甲羟孕酮(MPA，2.5mg/天))治疗5.2年的的心肌梗塞(MI)、中风、浸润性乳腺癌、肺栓塞和深静脉血栓风险增加。
在WHI试验中，与接受安慰剂的受试者相比，切除子宫的妇女(平均年龄63.6岁)接受雌激素(0.625mg/天)治疗6.8年后的中风和深静脉血栓风险增加。
因此，在处方时应认真考虑以下因素：
•雌激素(加用或不加用孕激素)不应用于心血管疾病的初级和次级预防。
•应使用最低有效剂量的雌激素(加用或不加用孕激素)，用于已批准的适应症。
•雌激素(加用或不加用孕激素)应尽可能短时间的用于已批准的适应症。
1.一般情况
结合雌激素软膏使用后可发生全身吸收。因此，应该注意与口服结合雌激素治疗相关的警告和注意事项。
雌激素联合孕激素治疗与单纯雌激素治疗相比有额外和/或增加的风险，包括会使心肌梗死、肺栓塞、浸润性乳腺癌和卵巢癌的风险增加。
2.心血管风险
报告雌激素替代治疗(ERT)会增加中风和深静脉血栓(DVT)的风险。
应适当管理心血管疾病的风险因素(例如高血压、糖尿病、吸烟、高胆固醇血症和肥胖)。
心脏和雌激素/孕激素替代研究(HERS和HERS Ⅱ)以及妇女健康行动(WHI)试验的结果表明，雌激素加孕激素的使用与绝经后妇女的冠心病(CHD)风险增加相关。WHI试验的结果显示，单用雌激素和雌激素加孕激素治疗与绝经后妇女中风风险增加相关。
具有先兆偏头痛发生风险的患者可能存在发生缺血性卒中的风险，应仔细观察其状况。
若发生或疑似发生中风，应立即停止使用本品。
a.中风
在WHI的单用雌激素亚组研究中，报告单用雌激素妇女与安慰剂组相比，中风风险增加有统计学显著性(每10000人-年45例对33例)。在第一年里就可观察到风险增加并持续下去。如发生或怀疑发生中风，应立即停止使用雌激素(见[临床试验])。
b.静脉血栓栓塞
WHI单用雌激素组研究中，报告的深静脉血栓(DVT)风险增加(23对15每10,000人-年)，有统计学显著性。肺栓塞(PE)的风险增加，但无统计学显著性。VTE(DVT和PE)风险的增加被证明发生在用药的前两年内(30例对22例每10,000人-年)。如发生或怀疑发生静脉血栓栓塞，应立即停止使用雌激素(见[临床试验])。
公认的VTE风险因素包括个人病史、家族病史(直系亲属在年轻时出现VTE可能表示遗传倾向性)、严重肥胖(体重指数＞30kg/m²)以及全身性红斑狼疮。VTE的风险还随年龄和吸烟的增加而增加。
VTE的风险还可能因为长时间不能活动、大手术或创伤而临时增加。对于接受激素替代治疗(HRT)的妇女，应注意采取预防措施，以防止手术后出现VTE。另外，应密切监护静脉曲张患者。医生应警惕血栓性疾病的最早期表现(血栓性静脉炎、视网膜血栓形成、脑栓塞和肺栓塞)。如果发生或怀疑有这些表现，考虑到长期致残或致命的风险，应立即停用本品。
可能的话，在接受可能会导致血栓栓塞风险增加的手术前至少4-6周或长期卧床期间，应停用雌激素。
3.恶性肿瘤
a.子宫内膜癌
有完整子宫的妇女单独使用雌激素与子宫内膜癌风险增加相关(见[注意事项]-一般注意事项，其他的恶化情况和[临床试验])。对于有完整子宫或具有子宫内膜异位症残留病史的切除子宫的女性，雌激素应该与适当剂量的孕激素一起使用，以防止子宫内膜增生/癌。据报道，单独使用雌激素妇女发生子宫内膜癌的风险是不使用雌激素者的2-12倍，并且与使用雌激素的时间和剂量有关。最大风险似乎与长期用药有关；使用5-10年或以上者，风险增加15-24倍，并且这种风险在停止雌激素替代治疗(ERT)后还至少维持8-15年。
在绝经后的雌激素治疗中增加孕激素可以降低子宫内膜增生的风险。子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的先兆病变。
对所有使用雌激素以及联合使用雌激素和孕激素的妇女进行临床监测是重要的。对所有诊断不明的持续或反复的异常子宫出血的患者应采用适当的诊断措施，除外恶性疾病的可能。
b.乳腺癌
所有绝经后妇女使用雌激素的研究中报道的发生乳腺癌风险的结果不是很一致。其中最重要的随机化临床试验即妇女健康行动(WHI)(见[临床试验])，WHI单用雌激素亚组的研究中，平均随访7.1年后，CE(每天0.625mg)与浸润性乳腺癌的风险增加不相关。
一些观察性研究报告，单独使用雌激素几年后乳腺癌的风险增加。风险随着使用时间延长而增加，并且似乎在停止使用后5年内恢复到基线水平(只有观察性研究有数据提示停药后的风险)。
据报告，雌激素使用能导致需进一步评估的异常乳腺摄片增加。
现有的流行病学数据显示，绝经后妇女接受雌激素加孕激素联合治疗，与浸润性乳腺癌风险增加相关。
WHI试验中的雌激素加孕激素组，在治疗超过一年的10,000名妇女中，有：
•浸润性乳腺癌病例多8例(联合HRT组为38例，安慰剂组为30例)。
WHI研究也报道，与安慰剂组相比，雌激素加孕激素组诊断出的浸润性乳腺癌在组织学上相似，但是更大(平均[SD]分别为1.7cm[1.1]和1.5cm[0.9]，P=0.04)，并且期别更高。雌激素加孕激素组乳房X光检查异常(建议短期内随访、疑似异常、或者高度恶性肿瘤可能)的妇女百分比显著高于安慰剂组。这个差异在第一年出现，并且在随后的每一年持续。
在WHI试验中，相比安慰剂，使用结合雌激素单独治疗的切除子宫的妇女浸润性乳腺癌发生率没有统计学显著差异。
不建议对现在患有乳腺癌或有既往乳腺癌病史的妇女使用雌激素(请参阅[禁忌症])。
在为有与乳腺癌发展相关的已知风险因素(例如明确的直系亲属乳腺癌家族病史)、出现风险增加的乳腺病情(异常乳房X光检查结果和/或乳腺活检非典型增生)的妇女开具雌激素处方时需要谨慎。
另外，还要评估其他已知的乳腺癌发展风险因素，例如未经产、肥胖、早发月经初潮、初次足月妊娠时高龄、以及更年期。
建议在开始HRT治疗之前进行乳房X光检查，并且在治疗期间定期检查(按照治疗医生认为合适的要求，并且根据每个患者的已知风险)。
应全面考虑激素替代治疗的总体益处和可能的风险，并且与患者讨论。使用联合雌激素加孕激素HRT治疗4年后诊断的乳腺癌风险适度增加(根据WHI试验结果的报告)，与患者讨论这一点，并且与已知益处对比权衡，这很重要。
在咨询中，应包括乳腺定期自我检查的指导。
c.卵巢癌
在一些流行病学研究中，使用达5年或更长时间之后发现，单用雌激素与卵巢癌风险增加相关。
4.痴呆
妇女健康行动记忆研究(WHIMS)的一个亚组研究，WHI的一项附属研究，该人群为年龄65-79岁妇女，据报告，用药组与安慰剂组相比发展为可能性痴呆的风险增加(见[老年用药]和[临床试验])。
5.肝/胆/胰
肝脏异常
之前有肝脏异常(例如肝腺瘤)的患者应密切监护，因为在使用本品治疗期间这种病情可能复发或加重。
胆囊疾病
已有报道，对于接受ERT的绝经后妇女需要进行外科手术治疗的胆囊疾病的风险增加2-4倍。
肝血管瘤
对于患有肝血管瘤的女性，要特别谨慎，因为HRT可能导致该病情恶化。
肝功能检查
对于怀疑患有肝疾病的患者，应定期进行肝功能检查。要了解关于内分泌和肝功能检查的信息，请参阅[实验室检验]。
6.视觉异常
有报道使用雌激素者发生视网膜血管血栓形成。如果突然出现部分或全部视觉丧失，或出现突发性眼球突出、复视或偏头痛，应终止用药，并接受仔细检查。如果检查发现视神经乳头水肿或视网膜血管病变，应立即停止使用雌激素。
B.一般注意事项
1.体液潴留
因为雌激素会在一定程度上引起体液潴留，可能受这一因素影响的患者，如有心、肾功能不全或哮喘患者，如果处方雌激素，应该仔细观察。
2.葡萄糖和脂类代谢
观察到绝经前和绝经后妇女有很大比例出现葡萄糖耐量和脂类代谢退化。因此，应密切观察糖尿病患者或者有糖尿病倾向的患者，以监测碳水化合物或脂类代谢的变化，尤其是血甘油三酯的变化。
患有家族性高血脂的妇女需要特别监测。另外，建议在开始治疗之前采用降脂措施。
在以往患高甘油三酯血症患者采用雌激素治疗后有血浆甘油三酯大幅升高导致胰腺炎的罕见报告，故该部分人群应谨慎。
3.有胆汁淤积性黄疸病史
对于与既往雌激素使用相关的胆汁郁积性黄疸或与妊娠相关的胆汁郁积性黄疸病史的患者应慎用。如复发，应停止激素用药。在肝功能受损的患者中，雌激素的代谢可能会较差。
4.血压升高
据少量案例报道，雌激素替代治疗期间，血压明显升高可能是由于对雌激素的特异反应。在一项大规模的、随机的、安慰剂对照的临床实验中，没有发现雌激素治疗对血压的影响。应监测接受HRT治疗的患者的血压。应检查既往血压正常或高血压患者的血压水平，可能必须停止HRT。
5.其他的恶化情况
雌激素替代治疗会引起下述疾病的恶化，包括哮喘、癫痫、偏头痛、糖尿病、卟啉症、系统性红斑狼疮及肝血管瘤等等，有上述症状的妇女患者应慎用。
雌激素应谨慎用于耳硬化症患者。
应观察使用孕激素并且有抑郁史的患者。如果抑郁发展到严重程度，应停止用药。
外源性雌激素可能诱发或加重血管性水肿的症状，尤其是在有遗传性血管性水肿的妇女。
6.泌尿生殖系统
子宫内膜异位恶化
与之前诊断出的子宫内膜异位症有关的症状和体检结果，在使用雌激素后可能会复发或加重。对于子宫切除的妇女，如果明确有子宫内膜异位残留，有报道单用雌激素替代治疗出现了恶性病变的病例，所以此类妇女应加用孕激素联合用药。
子宫肌瘤
在使用雌激素期间，已有的子宫肌瘤可能增大。子宫肌瘤的生长、疼痛或压痛需要停止用药，并进行适当检查。
阴道出血
对于在治疗期间由于阴道出血时间的延长、不规则或量大等异常阴道出血，应采取适当的诊断措施，以排除子宫恶性肿瘤的可能性，并且应重新评估治疗。
7.内分泌与代谢
血红素代谢
患有卟啉症的妇女需要特别监测。
患有能诱发严重低血钙症疾病的患者要慎用雌激素。
钙和磷代谢
因为长时间使用雌激素会影响钙和磷的代谢，所以对于患有与高钙血症相关的代谢性和恶性骨骼疾病的患者，以及肾功能不全的患者应谨慎使用雌激素。
甲状腺机能减退
依赖甲状腺素替代治疗并且也在使用雌激素的妇女，可能需要加大甲状腺素的剂量，这些妇女应监测甲状腺功能，保证其游离甲状腺素的水平保持在可接受范围之内。(见[注意事项]-药品/实验室检验的相互作用)
8.乳胶避孕套
健康产品与食品分局(Health Products and Food Branch)进行的一项初步研究表明，本品可能与预防性传播疾病和避孕的某些机械屏障装置(子宫帽和避孕套)的乳胶发生反应。其他研究显示本品会减弱乳胶避孕套的作用。应该考虑本品使乳胶或橡胶避孕套、隔膜或宫颈帽避孕效果减弱和导致失败的作用。
9.脑血管功能不全
出现视觉障碍、典型偏头痛、短暂性失语、麻痹或意识丧失的患者应停止用药。有典型偏头痛既往病史、并且出现偏头痛症状复发或恶化的患者应重新评估。
C.实验室检验
对于绝经后妇女外阴和阴道萎缩，用雌激素治疗应当根据临床反应，从最低的治疗剂量开始。
在使用本品之前，患者应进行全面的体格检查，包括测定血压。乳腺和盆腔器官应进行适当的检查，并且应进行巴氏涂片检查。只有需要时才进行子宫内膜活检。基线测试应包括乳房X光检查，血糖、钙、甘油三酯和胆固醇的测量，以及肝功能检查。在开始治疗之前，应排除妊娠。对于使用ERT/HRT治疗的妇女，应进行定期检查和仔细的益处/风险评估。应在治疗开始后的三到六个月内进行第一次复查检查，以评估治疗反应。之后，每年应至少检查一次。根据医生的决定，应安排定期的适当检查。
乳房X光检查应根据患者年龄、风险因素和先前的乳房X光检查结果安排进行。
应该与患者讨论乳腺定期自我检查的重要性。
D.药品/实验室检验的相互作用
1.加速凝血酶原时间、部分凝血酶原激酶时间和血小板凝聚时间；增加血小板数，增加了Ⅱ因子,Ⅶ因子抗原，Ⅷ因子抗原,Ⅷ凝血因子活性，Ⅳ,Ⅹ,Ⅻ,Ⅶ-Ⅹ因子复合物,Ⅱ-Ⅶ-Ⅹ因子复合物,和β-血栓球蛋白；降低了因子抗Ⅹa和抗凝血酶Ⅲ水平，降低了抗凝血酶Ⅲ活性，增加纤维蛋白原含量和活性，增加了纤溶酶原抗原和活性。
2.升高的TBG导致循环中用蛋白结合碘(PBI)测定的总甲状腺激素水平升高，增加了T₄(用柱状层吸或放免法)或T₃(放射性免疫法)。T₃树脂再摄取降低，反应了TBG的升高。游离T₄和游离T₃浓度不变。甲状腺素替代治疗的患者可能需要更高剂量的甲状腺激素。
3.血清中其他的结合蛋白质，如皮质类固醇结合球蛋白(CBG)、性腺激素结合球蛋白(SHBG)的升高，分别导致皮质类固醇、性腺激素循环总量升高、游离激素浓度可能降低。其他血浆蛋白质(血管紧张素原/肾素底物、α-1-抗胰岛素、血浆铜蓝蛋白)可能增加。
4.血浆中HDL和HDL₂胆固醇浓度升高，LDL胆固醇浓度降低，甘油三脂和磷脂水平升高。
5.葡萄糖耐量损害。
6.对甲吡酮试验的反应下降。
7.在送检有关样本时，应告知病理学家患者正接受激素替代治疗(HRT)。
除非已停止治疗两到四周，否则不应认为上述实验室测试结果是可靠的。

在怀孕期间禁忌使用雌激素(参阅[禁忌症])。若在使用PREMARIN治疗期间怀孕，应立即停止治疗。
使用雌激素可降低乳汁的质量和数量。用药母亲的乳汁中可以检测到雌激素。当风险与益处比率评估显示哺乳妇女不适宜使用本产品时，应使用配方喂养代替母乳。哺乳期妇女使用雌激素时需谨慎。

未在儿童人群中进行过临床研究。
尽管雌激素替代治疗已经被用于治疗某些青春期发育迟缓的青少年来诱导青春期发育，关于儿童患者的安全性和疗效还没有建立。青春期女孩接受雌激素治疗，也能导致乳房过早发育和阴道角质化，并可能导致子宫出血。
由于已证明在较长一段时间内使用大剂量和重复剂量的雌激素会加速骨骺闭合，因此为了不损害最终生长，在骨骺闭合前不应开始激素治疗。如果患者在骨骼发育完成前使用雌激素，在服药期间建议定期监控其对骨骼成熟度和骨骺中心的影响。
结合雌激素软膏不适用于儿童。

WHI-单独使用雌激素亚组研究中，65岁及以上绝经后妇女使用雌激素组与安慰剂组相比中风的风险增加(见[注意事项]–警告，心血管疾病和[临床试验])。
WHI的亚组妇女健康行动记忆研究(WHIMS)，WHI的一项附属研究，该人群为年龄65-79岁妇女，据报告，用药组与安慰剂组相比发展为可能性痴呆的风险增加(见[注意事项]–警告，痴呆和[临床试验])。
尚未对足够数量的老年妇女患者进行本品的临床研究，以证实65岁以上的老年人与较年轻的受试者相比，对本品的反应是否不同。

尚未开展对驾驶和机械操纵能力影响方面的研究。

尚未对本品进行正式的药物相互作用研究。
概述
结合雌激素和醋酸甲羟孕酮的药物相互作用的研究资料表明当该二药同时使用时，不改变它们的药物动力学性质。
体内外研究都表明雌激素部分通过细胞色素P450 3A4(CYP3A4)来代谢。因此CYP3A4的诱导剂和抑制剂都能影响雌激素药物的代谢。CYP3A4的诱导剂如圣约翰草提取物(贯叶连翘)、苯巴比妥、苯妥英、卡马西平、利福平和地塞米松都可以降低雌激素血浆浓度，可能导致治疗效果降低和/或改变子宫出血的情况。CYP3A4的抑制剂如西咪替丁、红霉素、克拉霉素、酮康唑、伊曲康唑、利托那韦和葡萄柚汁可以升高雌激素血浆浓度，而引起不良反应。
药物间相互作用
尚未对本品进行正式的药物相互作用研究(参阅[药物相互作用]–概述)。
药物与食物的相互作用
对本品还没有进行过正式的药物与食物的相互作用研究(参阅[药物相互作用]–概述)。
CYP3A4抑制剂(例如葡萄柚汁)可增加17 ß-雌二醇的血浆浓度，并且可能引起副作用。
药物与草药的相互作用
研究显示，作为非处方(OTC)药物的某些草药产品(如圣约翰草)可能干扰类固醇代谢，因此可以改变雌激素/孕激素产品的疗效和安全性。
医生和其他医护人员应获知患者合用的其他非处方产品，包括从各种保健商店获得的草药和天然产品。
药物与生活方式的相互影响
在HRT治疗期间的急性酒精摄入可能导致循环雌二醇水平的升高。

在成人及儿童中，过量使用含雌激素药物的症状包括：恶心、呕吐、乳房触痛、头昏、腹痛、嗜睡/疲劳；女性可出现撤退性出血。尚无特殊解毒药，必要时应采取对症治疗。

A.妇女健康行动研究
妇女健康行动(WHI)入选了约27000名大多健康的绝经后妇女进入两个亚组研究，来评价与安慰剂相比结合雌激素(CE)[每天0.625mg]单独使用或与醋酸甲羟孕酮(MPA)联合使用(每天0.625mg/2.5mg)的风险与受益。主要终点为冠心病(CHD)的发生率，如非致死性心肌梗死(MI)，无症状心肌梗死和冠心病死亡。主要安全终点为浸润性乳腺癌的发生率。该亚组研究没有评估激素替代治疗对绝经症状的作用。
因为观察到中风的风险增加，而且认为在预先设定的主要终点上不会获得更多有关单用雌激素的风险和受益的信息，所以单用雌激素组被提前中止。
单用雌激素组与安慰剂组相比，报告显示：对于冠心病事件(包括非致死性心肌梗塞、无症状心肌梗死或冠心病死亡)无总体影响。单用雌激素组研究共包括10739名妇女(年龄50-79，平均63岁；75.3%为白人，15.1%为黑人，6.1%为西班牙人，3.6%为其他)，平均随访6.8年，结果见表2。
在WHI单用雌激素组，对CHD的相对风险(RR 0.95,95%名义可信区间[nCI]0.79-1.16)总体上没有显著影响。在随访早期报告有CHD相对风险的轻度增加，随时间推移消失。对浸润性乳腺癌的相对风险(RR 0.80, 95% nCI 0.62-1.04)或结直肠癌的相对风险(RR 1.08, 95% nCI 0.75-1.55)未报告有显著影响。使用雌激素与中风(RR 1.37,95% nCI 1.09-1.73)和深静脉血栓(DVT)(RR 1.47,95% nCI 1.06-2.06)风险有统计学意义的增加有关。PE的相对风险(RR 1.37,95% nCI 0.90-2.07)没有显著增加。使用雌激素报告髋部骨折(RR 0.65,95% nCI 0.45-0.94)，脊椎骨骨折(RR 0.64,95% nCI 0.44-0.93)和全部骨折(RR 0.71,95% nCI 0.64-0.80)风险显著降低。单独使用雌激素组没有报告对其他原因所致死亡的显著影响(RR 1.08,95% nCI 0.88-1.32)或对总的死亡率风险的显著影响(RR 1.04,95% nCI 0.88-1.22)。对多项观察和多项比较没有校正可信区间。
表1.WHI单用雌激素亚组中发现的相对和绝对风险

事件	CE对安慰剂 相对风险 (95% nCIa)	安慰剂 n=5,429	CE N=5,310
		绝对风险/10000妇女-年
冠心病事件b	0.95(0.78-1.16)	57	54
非致死性心肌梗死b	0.91(0.73-1.14)	43	40
冠心病死亡b	1.01(0.71-1.43)	16	16
中风c	1.33(1.05-1.68)	33	45
缺血性中风b	1.55(1.19-2.01)	25	38
深静脉血栓b,d	1.47(1.06-2.06)	15	23
肺栓塞b	1.37(0.90-2.07)	10	14
浸润性乳腺癌b	0.80(0.62-1.04)	34	28
结肠直肠癌c	1.08(0.75-1.55)	16	17
髋部骨折c	0.65(0.45-0.94)	19	12
椎骨骨折c,d	0.64(0.44-0.93)	18	11
前臂/腕骨骨折	0.58(0.47-0.72)	59	35
全部骨折c,d	0.71(0.64-0.80)	197	144
其他原因所致死亡c,e	1.08(0.88-1.32)	50	53
总死亡率c,d	1.04(0.88-1.32)	75	79
总体指标c,f	1.02(0.92-1.13)	201	206

a 对多项观察和多项比较未校正名义可信区间。
b 结果依据的是平均随访7.1年后集中确证的数据。
c 在总体指标中不包括。
d 结果依据的是平均随访6.8年后的数据。
e 除外由乳腺癌或结肠直肠癌，肯定/可能由CHD，PE，或脑血管疾病引起的全部死亡。
f 在总体指标中的一组事件，定义为冠心病事件、浸润性乳腺癌、中风、肺栓塞、结肠直肠癌、髋部骨折或其他原因所致死亡的最早期表现。
表2.WHI单用雌激素亚组结果(按基线时年龄划分)

年龄
终点	50-59岁		60-69岁		70-79岁
	CE(n=1637)	安慰剂(n=1673)	CE(n=2387)	安慰剂(n=2465)	CE(n=1286)	安慰剂(n=1291)
冠心病a,b
病例数	21	34	96	106	84	77
绝对风险(N)c	17	27	58	62	98	88
风险比(95%CI)	0.63(0.36-1.09)		0.94(0.71-1.24)		1.13(0.82-1.54)
中风b
病例数	18	21	84	54	66	52
绝对风险(N)c	15	17	51	31	76	59
风险比(95%CI)	0.89(0.47-1.69)		1.62(1.15-2.27)		1.21(0.84-1.75)
深静脉血栓b
病例数	16	10	39	29	30	20
绝对风险(N)c	13	8	23	17	34	22
风险比(95%CI)d	1.64(0.74-3.60)		3.02(1.51-6.06)		4.54(2.22-9.31)
静脉血栓栓塞b
病例数	20	15	54	43	37	28
绝对风险(N)c	16	12	32	25	42	31
风险比(95%CI)d	1.37(0.70-2.68)		2.82(1.59-5.01)		3.77(2.07-6.89)
肺栓塞b
病例数	12	8	28	17	12	14
绝对风险(N)c	10	6	17	10	14	16
风险比(95%CI)	1.54(0.63-3.77)		2.80(1.28-6.16)		2.36(0.96-5.80)
浸润性乳腺癌
病例数	25	35	42	60	27	29
绝对风险(N)c	21	29	26	36	32	34
风险比(95%CI)	0.72(0.43-1.21)		0.72(0.49-1.07)		0.94(0.56-1.60)
结肠直肠癌
病例数	8	14	26	31	27	13
绝对风险(N)c	7	12	16	19	32	15
风险比(95%CI)	0.59(0.25-1.41)		0.88(0.52-1.48)		2.09(1.08-4.04)
骨盆骨折b
病例数	5	1	9	20	32	52
绝对风险(N)c	4	1	5	12	37	58
风险比(95%CI)	5.02(0.59-43.02)		0.47(0.22-1.04)		0.64(0.41-0.99)
全部骨折b
病例数	153	173	220	348	167	240
绝对风险(N)c	126	139	132	201	191	269
风险比(95%CI)	0.90(0.72-1.12)		0.63(0.53-0.75)		0.70(0.57-0.85)
总体死亡率b
病例数	34	48	129	131	134	113
绝对风险(N)	28	38	77	75	153	127
风险比(95%CI)	0.71(0.46-1.11)		1.02(0.80-1.30)		1.20(0.93-1.55)

a.冠心病定义为心肌梗死或冠心病死亡。
b.结果依据的是平均治疗7.1年后确证的数据。
c.绝对风险指每10,000人每-年。
d.VTE的风险比指与服用安慰剂的50-59岁妇女相比。
B.妇女健康行动记忆研究
在妇女健康记忆行动(WHIMS)单用雌激素亚组，WHI的一项附属研究，总计2947名年龄65到79岁切除子宫的总体健康的绝经后妇女被随机分配接受结合雌激素CE(每天0.625mg)或安慰剂。单用结合雌激素组与安慰剂组相比，发生可能性痴呆的相对风险为1.49(95% CI 0.83-2.66)，绝对风险为37/10000人和25/10000人。在研究中，定义的可能性痴呆包括阿尔采默氏病、血管性痴呆和混合型痴呆(具有阿尔采默氏病和血管性痴呆的共同特征)。因为该研究是在65-79岁年龄段的妇女中进行的，这些结果是否适用于比较年轻的绝经后妇女尚不清楚。(见[注意事项]-警告，痴呆)

药理作用
内源性雌激素主要是促进女性生殖系统及第二性征的发育和维持。尽管循环雌激素处在一个代谢转换的动态平衡中，但是雌二醇是人类细胞内主要的雌激素，并且在受体水平上比它的代谢产物雌酮和雌三醇更有效。
在月经周期正常的成年妇女，卵泡是雌激素的主要来源，每天分泌70至500µg的雌二醇，其分泌量取决于所处的月经周期。绝经后，内源性雌激素主要由肾上腺皮质分泌的雄烯二酮转换产生，雄烯二酮在外围组织转换成雌酮。因此，在绝经后妇女，雌酮和其结合硫酸盐形式——硫酸雌酮，是最主要的循环雌激素。
在对雌激素有应答的组织中，雌激素通过与核受体相结合发挥作用。目前，已经明确有两种雌激素受体。在不同的组织，这些受体的分布比例不同。
循环雌激素通过负反馈机制调节垂体促性腺激素-黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的分泌。在绝经后妇女，雌激素可降低这些升高的促性腺激素水平。
毒理研究
长期持续使用天然或合成雌激素，在某些动物种属，会增加乳腺、子宫、宫颈、阴道、睾丸和肝脏癌症的发生率。

吸收
结合雌激素可溶于水，从药物释放后，可以很好的经皮肤、粘膜和胃肠道吸收。
分布
外源性雌激素的分布与内源性雌激素相似。雌激素在体内分布广泛并且通常发现在性激素的靶器官浓度较高。血液中循环的雌激素大部分与性激素结合球蛋白(SHBG)和白蛋白结合。
代谢
外源性雌激素的代谢方式与内源性雌激素相同。循环中的雌激素处在代谢转换的动态平衡中。这些转换主要在肝脏进行。雌二醇和雌酮可以相互转换，二者又都可以转换成雌三醇，雌三醇是主要的经尿代谢的产物。雌激素也有肠肝循环，在肝脏以硫酸盐和葡萄糖醛酸结合，这些结合物随胆汁分泌到小肠，在肠道水解后又重吸收。在绝经后妇女中，相当大的一部分循环雌激素以共轭硫酸盐的形式分布，尤其是雌酮硫酸盐，作为一个循环贮存器，可形成更有活性的雌激素。
排泄
雌二醇、雌酮和雌三醇都以葡萄糖醛酸和硫酸盐结合物的形式通过尿排泄。
特殊人群
没有在特殊人群中进行药代动力学研究，包括有肝肾功能不全的病人。

遮光、密闭保存。

软管包装，每支14克，每盒1支。每盒内附1个结合雌激素软膏给药器。

24个月

进口药品注册标准：JX20150126

进口药品注册证号：H20150550

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