结合雌激素片

核准日期：2009年04月09日
修订日期：2016年04月16日

本品主要成分为结合雌激素，为天然物质中提取。结合雌激素是雌酮硫酸钠与马烯雌酮硫酸钠的混合物，同时还含有17α-双氢马烯雌酮、17α-雌二醇和17β-双氢马烯雌酮。

本品为薄膜衣片，除去包衣后显淡黄色。

治疗中-重度与绝经相关的血管舒缩症状。

每片含结合雌激素0.3mg、0.45mg、0.625mg

本品为处方药品，凭医生处方用药。
在给予有子宫的围绝经期妇女进行雌激素治疗时，应该同时加用孕激素，以减少发生子宫内膜异常增生的风险。无子宫的妇女则不必加用孕激素。雌激素单独使用或与孕激素联合使用，需在权衡妇女个体治疗目标和风险的情况下，使用最低有效剂量和最短疗程。患者应该根据临床需要定期(如每3个月)进行再评估，来决定是否仍然需要治疗(见[注意事项]-警告)。对于有子宫的妇女，当出现诊断不明的长期或反复的阴道异常出血时，应采取充分的诊断措施，如：子宫内膜活检，以排除恶性疾病的可能。
治疗中-重度与绝经相关的血管舒缩症状，每天0.3mg，0.45mg或0.625mg。
应该给患者使用最低的有效剂量。通常宜从每日0.3mg开始，随后剂量的调整要根据患者个体反应。医生应该定期对药物剂量进行重新评价，决定治疗是否仍然必要。
根据患者个体情况及医疗需要，治疗可以采用连续用药或周期性用药方案(如服药25天，随后停药5天的疗法)。
目前尚无本品连续用药4个月以上的人体安全性数据。

1、国外同产品临床研究安全性信息:
以下所列的不良反应包括了结合雌激素短期使用和长期使用的不良反应。使用时请咨询医生。按CIOMS不良反应发生率的分类，对不良反应列表如下:
非常常见：                    ≥10%
常见：                        ≥1%和＜10%
不常见：                      ≥0.1%和＜1%
罕见：                        ≥0.01%和＜0.1%
非常罕见：                    ＜0.01%
器官分类                     不良反应
生殖系统和乳房
常见                         突破性/点状出血；乳房疼痛，压痛，增大，溢液；
不常见                       月经量改变；宫颈外口和宫颈分泌物改变；
罕见                         痛经；溢乳；子宫平滑肌瘤增大；
非常罕见                     子宫内膜增生；
胃肠道
不常见                       恶心；腹胀；腹痛；
罕见                         呕吐；胰腺炎；
神经系统
不常见                       头晕；头痛；偏头痛；紧张；
罕见                         脑血管意外/中风；癫痫加重；
非常罕见                     舞蹈病加重；
肌肉、骨骼和结缔组织
常见                         关节痛；腿痉挛；
精神障碍
不常见                       性欲改变；情绪不稳；抑郁；痴呆；
罕见                         易怒；
血管
不常见                       静脉血栓形成；
罕见                         浅表血栓性静脉炎；肺栓塞；
全身性疾病和给药部位情况
不常见                       水肿；
皮肤和皮下组织
常见                         脱发；
不常见                       黄褐斑/黑斑；多毛症；瘙痒；皮疹；
非常罕见                     多形性红斑；结节性红斑；
肝胆系统
不常见                       胆囊疾病；
非常罕见                     胆汁郁积性黄疸；
感染
不常见                       阴道炎，包括阴道念珠菌病；
良性和恶性肿瘤(包括囊肿和息肉)
罕见                         乳腺癌，卵巢癌，乳腺纤维囊性变；
非常罕见                     子宫内膜癌，肝脏血管瘤增大；
免疫系统
罕见                         荨麻症，血管神经性水肿；过敏/过敏样反应；
代谢和营养
罕见                         葡萄糖耐受性下降(葡萄糖不耐性)；
非常罕见                     卟啉症加重；低钙血症；
眼睛
不常见                       隐形眼镜耐受不良；
非常罕见                     视网膜血管血栓形成；
心脏
罕见                         心肌梗死；
呼吸、胸廓和纵隔
罕见                         哮喘加重；
其它
常见                         体重改变(增加或下降)；甘油三酯升高；
非常罕见                     血压升高。
2、国内临床研究安全性信息:进行了一项本品0.625mg与倍美力0.625mg的随机对照研究(试验组112例)和一项开放研究(227例)。本试验中，在339例受试者中，有140人发生了219件与试验药物有关的不良事件。生命体征和体格检查均无明显有临床意义的改变；除血脂外，其他实验室检查的异常均与试验药物无关。不良事件主要为乳房胀痛、乳腺增生、子宫内膜增厚等，停药后上述症状或指标均缓解。不良反应列表如下:
1.乳腺                 乳房痛，乳腺增生，乳房胀大
2.生殖系统             子宫内膜增厚，子宫肌瘤，卵巢囊肿，宫颈息肉
3.中枢及外周神经系统   头晕，头痛，嗜睡
4.情绪障碍             失眠，焦急不安，厌食
5.皮肤及其附属物       皮疹，多汗，瘙痒
6.代谢和营养           高脂血症，高胆固醇血症，体重减少，高甘油三酯血症
7.胃肠系统             恶心，大便变色
8.心血管系统           高血压，心悸
9.全身性               末梢水肿，腰背痛，热潮红
10.视觉                眼异常
11.肝胆系统            胆囊炎
12.呼吸系统            呼吸困难

雌激素不应用于以下任一情况：
1.诊断不明的生殖器官异常出血。
2.已知、怀疑或曾患乳腺癌的患者，但部分正在治疗的转移性乳腺癌患者可以使用，使用前应咨询医生。
3.已知或怀疑雌激素依赖的疾病(如子宫内膜癌和子宫内膜增生)
4.活动性深静脉血栓、肺栓塞或有此类病史。
5.活动性或新近发生的(如过去的一年内)动脉血栓栓塞性疾病(如中风和心肌梗死)。
6.肝功能不能恢复到正常的肝功能不全或肝脏疾病。
7.不能用于已知对其成份有超敏反应的患者。
8.孕妇和怀疑妊娠者。

A.一般注意事项[依据为国际绝经协会(IMS)关于绝经后激素治疗的最新建议，2007年2月]：
1.激素治疗(HT)是维持绝经后妇女健康的全部策略(包括关于饮食、运动、吸烟和饮酒等生活方式建议)的一部分。HT必须个体化，根据症状、预防需求以及个人史、家族史、相关检查的结果、妇女的嗜好和期望等制定治疗方案。围绝经期妇女与更年期后的妇女使用HT的风险和获益不同。
2.HT包括众多激素产品和给药途径，具有不同的潜在风险和益处。
3.在45岁前，尤其在40岁以前出现自然或医源性绝经的妇女患心血管疾病及骨质疏松症的风险更高。她们可以从激素替代中获益，治疗应至少持续至正常的绝经年龄。
4.医生咨询时应以简单的术语表述HT的风险和益处，如：使用绝对数而不使用基线百分数的变化--相对危险度。这可以使妇女及其医生对HT做出一个满意的知情决定。
5.在没有明确适应症的情况下不推荐使用HT。
6.进行HT的妇女至少每年就诊一次，包括体格检查、病史更新、相关实验室检查和影像学检查以及对生活方式的探讨。
7.不必对治疗的时间给予强制性限制。应根据知情同意的激素使用者及其保健专业人员的判断，并依据特定的目标及对获益和风险的估计，来决定是否继续治疗。
8.应逐步确定最低有效剂量。低于常规使用剂量仍能够维持大部分使用者的生活质量，但缺乏有关较低剂量相关的骨折风险和心血管并发症的长期资料。
9.一般而言，为了预防子宫内膜增生和癌的发生，有子宫的妇女在全身使用雌激素的同时应加用孕激素。
为了减轻泌尿生殖器官萎缩，阴道给予低剂量雌激素治疗时不需要同时给予孕激素。
警告：激素治疗潜在的严重不良反应以乳腺癌和子宫内膜癌、静脉血栓(肺栓塞或深静脉血栓)、中风和冠状动脉疾病为主。
1.乳腺癌：
不同国家乳腺癌的发生率不同，根据目前已有资料仍难以做出结论。乳腺癌和绝经后HT的相关程度仍存在争议。对于联合HT，百万妇女研究(million Women Study)的观察数据表明，乳腺癌的风险早在使用HT的第一年即出现上升，对该研究可能存在的方法学缺陷仍有较多保留性意见。与之相反，WHI研究的随机对照数据表明，从开始HT直到使用的前7年内没有发现乳腺癌风险的增加。但也应该注意到，WHI研究的大多数受试者是超重或肥胖者。WHI研究和护理健康研究的数据表明长期单独应用雌激素治疗分别7年和15年，并不增加美国妇女乳腺癌的风险。近期欧洲的观察性研究认为，5年后乳腺癌的风险可能增加。对于使用不同种类和不同途径给雌激素、天然孕酮和孕激素、以及雄激素是否对乳腺癌的发病率有不同影响，目前还没有足够的数据来评价。乳房X线片的基线密度与乳腺癌的风险相关。但这对于由HT引起的乳房X线片密度增加不一定适用。雌-孕激素联合疗法相关的乳房X线片密度增加可能妨碍乳房X线片诊断性判断。
2.子宫内膜癌：
无对抗的雌激素治疗会引发剂量相关的子宫内膜刺激。有子宫的妇女应该补充孕激素。与正常人群相比，持续的雌-孕激素联合疗法可降低子宫内膜增生及癌的发生率。直接的宫内传送系统可能具有优点。低剂量/极低剂量的雌-孕激素联合疗法可以减少子宫内膜刺激和出血。
3.血栓栓塞和心血管疾病：
HT相关性严重静脉血栓栓塞事件的危险性随年龄增长而上升(尽管60岁前危险性很小)，而且这种危险性也与肥胖及血栓形成倾向呈正相关。通过避免肝脏代谢的首过效应，经皮的雌激素可以减少口服激素的有关风险。孕激素对于血栓栓塞事件的风险也受其剂型影响。标准剂量HT起始较晚的患者，冠脉事件的风险会有暂时性轻微升高。卒中的风险随年龄增大而上升。在60岁以后，HT可能会增加卒中的风险。

结合雌激素片不应用于怀孕妇女。(见[禁忌])
服用雌激素可使哺乳的质量和数量降低。服药母亲的乳汁中可以检测到雌激素。哺乳期妇女不应使用雌激素。

尽管雌激素已经被用于治疗某些青春期发育延迟的青少年来诱导青春期发育，关于儿童用药的安全性和有效性还没有建立。
长时间的大量、重复给予的雌激素会加速骨骺闭合，对于正常发育中的儿童，如果在生理的青春期完成之前用药，可能导致身材矮小。如果患者在骨骼发育完成前服用雌激素，在服药期间建议定期进行监控其对骨骼成熟度和骨骺中心的影响。
青春期女孩接受雌激素治疗，也能导致乳房过早发育和阴道角质化，并可能导致阴道流血。男孩接受雌激素治疗，可以改变通常的青春期过程，导致男孩乳房女性化。

以下来自国外同产品研究文献：还没有对足够数量的老年患者进行研究以证实65岁以上的老年人与较年轻的受试者相比，对结合雌激素片的反应是否不同。
WHI-单独使用雌激素亚组研究的全部受试者中，经过平均7.1年的随访，CEE(每天0.625mg)46%的受试者(n=4943)年龄是65岁及以上，其中7.1%(n=767)是75岁及以上。小于75岁的老人用药后中风的相对风险高于75岁或以上者。WHI雌/孕激素合用亚组研究中，平均随访5.6年后，44%的受试者(n=7320)年龄是65-74岁之间，而且其中6.6%(n=1095)是75岁及以上。75岁或以上的老人观察到用药后非致死性中风和浸润性乳腺癌的相对风险高于较年轻的受试者。75岁以上妇女中观察到雌激素加孕激素组与安慰剂组相比，非致死性中风和浸润性乳腺的风险增加，分别为75例对24例每10000名妇女每年和52例对12例每10000名妇女每年。
WHI-WHIMS单独使用雌激素亚组研究中，2947名切除子宫妇女(年龄65-79岁)，随机分组，每天服用0.625mg结合雌激素片或者安慰剂；81%(n=2383)为65-74岁，19%(n=564)为75岁或以上。约50%妇女以往没有使用过ERT。平均5.2年的随访后发现，单用雌激素组可能性痴呆的绝对风险为37例每10000名妇女每年，而安慰剂组为25例每10000名妇女每年(RR1.49，95%CI 0.83-2.66)。在WHIMS雌/孕激素合用亚组研究中，4532名(年龄≥65岁)绝经后妇女，随机分组，服用雌激素加孕激素(0.625mg/2.5mg)或者安慰剂，平均随访4年，其中，65-74岁受试者占82%(n=3729)，75岁及以上受试者占18%(n=803)。大多数妇女(80%)以往没有使用过HRT。在平均随访4年后，雌激素加孕激素组发展为可能性痴呆的绝对风险为45例每10000名妇女每年，与之相对，安慰剂组为21例每10000名妇女每年(RR2.05，95%CI 1.21-3.48)。阿尔采默氏病在两个治疗组和安慰剂组都是可能性痴呆的最常见分类。在CEE组，79%的可能性痴呆发生在70岁以上的妇女中。在CEE加MPA组，70岁以上妇女发生可能性痴呆，占全部可能性痴呆病例的82%。汇总结合雌激素片或倍美安组患者的数据，与安慰剂组相比较，使用ERT或HRT发生可能性痴呆的绝对风险是41例每10000名妇女每年，与之对应安慰剂组为23例每10000名妇女每年(RR1.76，95%CI 1.19-2.60)。鉴于两项子研究都针对65-79岁妇女，尚不清楚上述结果是否适用于比较年轻的绝经后妇女。

单一剂量的药物(包括结合雌激素和醋酸甲羟孕酮)-药物之间相互作用的研究资料表明，同时服用这两种药时，药代动力学分布不会改变。临床上没有进行其它的与结合雌激素有关的药物之间的相互作用研究。
体内外研究都表明雌激素部分通过细胞色素P450 3A4(CYP3A4)来代谢。因此CYP3A4的诱导剂和抑制剂都能影响雌激素药物的代谢。CYP3A4的诱导剂如圣约翰草提取物(贯叶连翘)、苯巴比妥、卡马西平和利福平都可以降低雌激素血浆浓度，可能导致治疗效果降低和/或改变子宫出血的情况。CYP3A4的抑制剂如红霉素、克拉霉素、酮康唑、伊曲康唑、利托那韦和葡萄柚汁可以升高雌激素血浆浓度，而引起不良反应。
药品/实验室检查的交互作用：
a.加速凝血酶原时间、部分凝血酶原激酶时间和血小板凝聚时间；增加血小板数，增加了Ⅱ因子，Ⅶ因子抗原，Ⅷ因子抗原，Ⅷ凝血因子活性，Ⅸ，Ⅹ，Ⅻ，Ⅶ-Ⅹ因子复合物，Ⅱ-Ⅶ-Ⅹ因子复合物，和β-血栓球蛋白；降低了因子抗Xa和抗凝血酶Ⅲ水平，降低了抗凝血酶Ⅲ活性，增加纤维蛋白原含量和活性，增加了纤溶酶原抗原和活性。
b.升高的TBG水平导致循环中用蛋白结合碘(PBI)测定的总甲状腺激素水平升高，增加了T4(用柱状层吸或放免法)或T3(放射性免疫法)。T3树脂再摄取降低，反应了TBG的升高。游离T4和游离T3浓度不变。甲状腺素替代治疗的患者可能需要更高剂量的甲状腺激素。
c.血清中其他的结合蛋白质，如皮质类固醇结合球蛋白(CBG)和性腺激素结合球蛋白(SHBG)的升高，分别导致皮质类固醇、性腺激素循环总量升高，游离激素浓度可能降低。其他血浆蛋白质(血管紧张素原/肾素底物、α-1-抗胰岛素和血浆铜蓝蛋白)可能增加。
d.血浆中HDL和HDL2胆固醇浓度升高，LDL胆固醇浓度降低，甘油三酯水平升高。
e.葡萄糖耐量降低。
f.对甲吡酮试验的反应下降。

在成人和儿童中，过量服用含雌激素药物的症状包括：恶心、呕吐、乳房触痛、头昏、腹痛、嗜睡/疲劳；女性可出现撤退性出血。尚无特殊解毒药，必要时应采取对症治疗。

药理作用
内源性雌激素主要是促成女性生殖系统及第二性征的发育和维持。尽管循环雌激素处在一个代谢转换的动态平衡中，但是雌二醇是人类细胞内主要的雌激素，并且在受体水平上比它的代谢产物雌酮和雌三醇更有效。
在月经周期正常的成年妇女，卵泡是雌激素的主要来源，每天分泌70至500mg的雌二醇，其分泌量取决于所处的月经周期。绝经后，内源性雌激素主要由肾上腺皮质分泌的雄烯二酮转换产生，雄烯二酮在外围组织转换成雌酮。因此，在绝经后妇女，雌酮及其结合硫酸盐形式--雌酮硫酸钠是最主要的循环雌激素。
在对雌激素有应答的组织中，雌激素通过与核受体相结合发挥作用。目前，已经明确有两种雌激素受体。在不同的组织，这些受体的分布比例不同。循环雌激素通过负反馈机制调节垂体促性腺激素-黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的分泌。在绝经后妇女，雌激素可降低这些升高的促性腺激素水平。

    以下来自国外同产品研究文献：
吸收
    结合雌激素为水溶性，药物释放后胃肠道吸收良好。口服后4～10小时内各种结合及非结合型雌激素达最大血药浓度。
分布
    外源性雌激素的分布与内源性雌激素相似。雌激素在体内分布广泛并且通常发现在性激素的靶器官浓度较高。血液中循环的雌激素大部分与性激素结合球蛋白(SHBG)和白蛋白结合。
代谢
    外源性雌激素的代谢方式与内源性雌激素相同。循环中的雌激素处在代谢转换的动态平衡中。这些转换主要在肝脏进行。雌二醇和雌酮可以相互转换，二者又都可以转换成雌三醇，雌三醇是主要的经尿代谢的产物。雌激素也有肠肝循环，在肝脏以硫酸盐和葡萄糖醛酸结合，这些结合物随胆汁分泌到小肠，在肠道水解后又重吸收。在绝经后妇女中，相当大的一部分循环雌激素以共轭硫酸盐的形式分布，尤其是雌酮硫酸盐，作为一个循环贮存器，可形成更有活性的雌激素。
排泄
    雌二醇、雌酮和雌三醇都以葡萄糖醛酸和硫酸盐结合物的形式通过尿排泄。
特殊人群
    没有在特殊人群中进行药代动力学研究，包括肝肾功能不全的患者。

常温贮存。

每盒2板，每板14片。聚氯乙烯固体药用硬片，药品包装用铝箔包装。

36个月

0.3mg YBH03742009
0.45mg YBH03982009
0.625mg YBH04032009

0.3mg 国药准字H20090165
0.45mg 国药准字H20090170
0.625mg 国药准字H20090172

企业名称：新疆新姿源生物制药有限责任公司
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