联苯苄唑尿素软膏

核准日期：2010年06月05日
修改日期：2015年9月9日

外

本品为复方制剂，其组份为：每10g含联苯苄唑0.1g与尿素4g。

本品为淡黄色的软膏。

用于非创伤性剥离真菌感染的指甲和趾甲，同时具有抗真菌作用。

10g：联苯苄唑0.1g与尿素4g

除非另有医嘱，应将本品涂布于感染的指(趾)甲，每日一次，用量应足以覆盖整个指(趾)甲表面一薄层为宜。
治疗的指甲或趾甲用包装内配套的医用橡皮膏覆盖，医用橡皮膏保留24小时，每日更换医用橡皮膏。除去医用橡皮膏后应将手指或脚趾(手或脚)在温水中浸泡10分钟，然后用刮刀剥离已软化的受感染的指(趾)甲。待治疗过的指(趾)甲干燥完全后，按上述方法再次涂抹本品，并用准备好的医用橡皮膏覆盖指(趾)甲。
通常不需要覆盖指(趾)甲周围的皮肤。然而在某些例外的病例中，出现刺激现象，可选用较合适的产品如含锌糊，在覆盖医用橡皮膏之前覆盖指(趾)甲周围皮肤。
疗程  必须每日坚持治疗，直到不再有软化的感染的指(趾)甲物质被刮下及甲床平滑为止。根据感染的范围和指(趾)甲厚度不同，持续时间一般为7-14天。
本品只对感染的指(趾)甲有作用，对健康部位无影响。当指(趾)甲已经剥离完毕，在开始继续抗真菌治疗之前，医生应检查指(趾)甲剥离是否完全，如果需要，应对甲床进行最后的清理。
一旦感染的指(趾)甲刮除后，应用不含尿素的联苯苄唑乳膏对甲床进行继续的抗真菌治疗，每日一次，持续4周。

下表中的发生频率是用来评判不良反应等级的：
很常见：每10位患者中超过1例。
常见：每10位患者中少于1例，但每100位患者中超过1例。
少见：每100位患者中少于1例，但每1000位患者中超过1例。
罕见：每1000位患者中少于1例，但每10000位患者中超过1例。
非常罕见：每10000位患者中少于1例，包括独立的个例。
以下不良反应是从本品治疗指(趾)甲区域(包括指(趾)甲、指(趾)甲边缘、甲床)观察得到的：
皮肤和皮下组织疾病：
接触性皮炎、皮肤浸软、脱皮、指甲病变、指甲褪色、红斑、皮肤刺激、使用部位疼痛、肢端疼痛、瘙痒、皮疹。
常见：皮肤发红。
少见：刺激、皮肤松软、剥落、瘙痒等反应。
非常罕见：对橡皮膏或软膏组成中的羊毛脂有高敏反应(过敏反应)；这些接触性过敏反应表现为接触区域及周边的皮肤瘙痒、发红和水疱。
在停止给药后，通常这些不良反应可逆转。
如遇到任何上述不良反应，请告知医师或药师。
遇有说明书中未载明的新的不良反应，请及时告知医师或药师。

已知对联苯苄唑、尿素或本品中其他任何成分过敏者禁用。

本药持久的功效很大程度上取决于仔细去除患病的指(趾)甲后用不含尿素的联苯苄唑乳膏或其他联苯苄唑制剂继续治疗甲床。
尽管十分罕见，仍有可能会对橡皮膏发生过敏反应，这时，患者应向医生询问是否更换另一种橡皮膏或使用橡胶指套。
对其他咪唑类抗真菌药物如益康唑、克霉唑、咪康唑等有过敏史者慎用。
每日更换接触过被感染指(趾)甲的毛巾、衣物等，防止真菌感染身体其它部位或传染他人。
使用本品时，勿使本品接触眼睛。
严禁婴儿食用本品。应放于儿童接触不到的地方。
本品中某些辅料如羊毛脂可引起局部的皮肤过敏反应，如接触性皮炎。
请勿吞服。
此药物对驾驶或使用机械的能力无影响或影响可忽视。

孕妇
目前尚无临床相关研究资料。临床前的安全性资料和人体药代动力学资料没有发现妊娠时应用联苯苄唑会对母亲和婴儿造成伤害。动物研究显示，联苯苄唑在大鼠体内可通过胎盘屏障。作为预防措施，最好在妊娠早期避免使用联苯苄唑。
孕妇使用尿素的数据不足。动物研究未提示尿素具有生殖毒性方面的直接或间接有害作用(见[药理毒理])。谨慎起见，最好在妊娠早期避免使用尿素(或本品)。
哺乳期妇女
联苯苄唑能否从人体母乳中分泌，尿素是否会排泄到人乳汁中。目前尚不明确。
动物研究显示，联苯苄唑可分泌入动物的乳汁中。哺乳期妇女应在医生指导下充分权衡利弊后慎用，如使用，则在联苯苄唑治疗期间应停止母乳喂养。
在使用尿素或本品治疗期间，应停止母乳喂养。
生育能力
未进行人体相关研究。
药物临床前研究无数据显示联苯苄唑会对雄性或雌性动物生育能力造成损害。
临床前研究未提供尿素会增加精子损害作用担心的证据。尚未获得本品对女性生育能力可能有影响的信息。

儿童用药的安全有效性尚未明确建立。

无针对老年人群的临床研究，老年用药的安全有效性尚未明确建立。

有限的数据表明外用联苯苄唑和华法林可能发生相互作用，导致凝血时间延长，如果联苯苄唑用于正在接受华法林治疗的患者，应该对其进行凝血功能的监测。

未观察到急性中毒的风险，因为单次过量用药(如大面积使用且皮肤的状况有利于药物时)或意外口服不太可能发生急性中毒。

药理作用
联苯苄唑是一种咪唑衍生物，具有广泛的抗真菌谱，对皮肤癣菌、酵母菌、霉菌和其它真菌例如糠秕马拉色氏霉菌都有杀菌作用。对棒状杆菌感染也有治疗效果。
对于上述各种真菌，联苯苄唑的最小抑制浓度(MIC)在0.062-4(-16)微克/毫升。联苯苄唑对皮肤癣菌，尤其是毛癣菌有显著的杀真菌活性。在浓度约为5微克/毫升时，暴露6小时即可获得完全的杀真菌效果。对酵母菌，例如假丝酵母，联苯苄唑在1-4微克/毫升浓度时开始有抑制真菌作用，在20微克/毫升时有杀真菌作用。
对于革兰阳性球菌(不包括肠球菌)，联苯苄唑的最小抑制浓度在4～16微克/毫升之间。对棒状杆菌，最小抑制浓度值是0.5～2微克/毫升。
真菌不易对联苯苄唑产生耐药性。敏感真菌原始耐药变种十分罕见。迄今为止，研究结果也未证明原始敏感菌株会产生续发耐药性。
联苯苄唑在两个不同水平抑制麦角固醇的生物合成，这与其它吡咯衍生物和其它抗真菌药物只在单一水平起抑制作用不同。麦角固醇生物合成的抑制，能导致真菌细胞膜结构和功能损害。
联苯苄唑尿素软膏是联苯苄唑的特殊剂型，其中含有的尿素起角质软化剂的作用。
尿素是一种自然存在于人体中的物质。就联苯苄唑尿素软膏而言，其中含有的尿素能够软化被真菌感染的指(趾)甲的角蛋白，允许进行非侵袭性、无痛性指(趾)甲剥离。而且体外研究显示，尿素能够增强联苯苄唑在感染的人指(趾)甲中的穿透力。因此，联苯苄唑和尿素的联合能增强抗真菌作用。
毒理研究
重复给药毒性
大鼠经口给予联苯苄唑的亚急性和亚慢性毒性试验中，给药剂量高达50mg/kg(给药时间持续13周)，提示联苯苄唑的酶诱导作用；组织病理学检查未见肝脏或其它实质性器官的损害。犬经口给予联苯苄唑13周，最高剂量达1mg/kg时耐受性良好，未见显著的中毒症状；剂量为3mg/kg以上时，可见明显与给药相关的器官损害。犬经口给予联苯苄唑3、10、30mg/kg连续6个月，器质性损害更加明显；表现为剂量依赖性的肝脏脂肪变性和与用药有关的全身性成熟障碍。
联苯苄唑兔皮肤耐受性试验中，局部给予乳膏和溶液300mg/kg(相当于联苯苄唑3mg/kg)，连续3周，可见轻度皮肤刺激作用，可能与辅料2-辛基十二烷醇(乳膏)和十四酸异丙酯有关。皮肤、粘膜和眼的耐受性较好。
兔皮肤涂擦软膏300mg/kg(分别相当于联苯苄唑3mg/kg和尿素120mg/kg)，未发现与药物相关的皮肤和内部器官损害。
遗传毒性
联苯苄唑Ames试验、微核试验和显性致死试验结果均为阴性。
生殖毒性
联苯苄唑大鼠生育力毒性试验中，经口给药剂量高达40mg/kg，对大鼠受精能力和一般生育力未见影响。
联苯苄唑兔和大鼠致畸作用和胚胎毒性试验中，经口给药剂量分别高达30和100mg/kg。大鼠母体毒性剂量为100mg/kg，未见胚胎毒性，但胚胎骨骼成熟延迟；低于30mg/kg时大鼠能够耐受，未见胚胎毒性和胎仔发育毒性。兔在剂量为10mg/kg时，未见对胚胎发育的影响、胚胎毒性和致畸作用；剂量为30mg/kg时可见严重的胚胎毒性。
联苯苄唑大鼠围产期毒性试验中，母体毒性剂量为40mg/kg，可见胎仔死亡；剂量为20mg/kg时，对幼仔出生前后的发育未见不良影响。
尿素的毒性
尿素的常规单次给药毒性、重复给药毒性、致癌性和生殖发育毒性研究提供的非临床数据显示，尿素对人体无特殊危害。
尿素的遗传毒性研究得出的结果不一致。某些研究中报道的遗传毒性可能与非生理的高浓度尿素下DNA结构伸展有关，这种暴露量被认为远超出了人体最大暴露量，因此提示与临床使用的相关性很小。

吸收
联苯苄唑能很好地渗进感染的皮肤各层。给药后6小时，表皮层(角质层)药物浓度达1000微克/立方厘米，乳头层药物浓度为5微克/立方厘米。检测到的全部浓度都在有效的抗真菌活性范围之内。
人完整皮肤局部用药后的药代动力学显示，仅有极少量的联苯苄唑被吸收(用药量的0.6－0.8%)，血清中药物浓度始终在检测限以下(即＜1纳克/毫克)。炎症的皮肤局部用药后，吸收量轻微增加(用药量的2－4%)。考虑到极低的血浆药物浓度(通常在5纳克/毫克以下)，可以认为局部用药后几乎没有全身作用。
用联苯苄唑尿素软膏治疗后的血浆药物浓度始终在联苯苄唑的检出限以下(即＜1纳克/毫升)。

30℃以下储存，将药物远离儿童。

铝管包装，每管10克。1管/盒。

36个月，有效期后禁止使用联苯苄唑尿素软膏。

进口药品注册标准JX20090346

H20150155。

企业名称：Kern Pharma S.L.
生产地址：Poligon Industrial ColonⅡ, Venus 72, 08228 Terrassa(Barcelona), Spain
[公司名称]
公司名称：Bayer Vital GmbH
公司地址：51368 Leverkusen, Germany
[国内联系单位]
企业名称：拜耳医药保健有限公司
地址：中国上海浦东新区花园石桥路33号花旗集团大厦18楼
邮政编码：200120
热线：4008100360
传真号码：021 61468585

[使用说明]
1、将手或脚浸泡在温水中大约10分钟，然后使其干燥。见图一。
图一
2、在患甲上涂敷适量软膏；此软膏较为粘稠，可以附着在特定的患处，且不易融化。不需要对其进行按摩。见图二。
图二
3、根据患者指/趾甲大小，剪裁合适尺寸的医用橡皮膏。如图三所示，撕去覆盖薄膜，将医用橡皮膏中间的创口垫片贴于患甲处；此图表示的是趾甲腹侧面。
图三
4、将医用橡皮膏两侧的胶面向指/趾腹方向翻转并固定。见图四。此图表示的是趾甲腹侧面。
图四
5、现在将医用橡皮膏剩下的一半向下对折并覆盖在指/趾腹上；然后将两侧的胶面向指/趾甲方向翻转，包裹指/趾甲，并用力按压。见图五。此图表示的是足趾的腹侧面。
图五
6、现在，医用橡皮膏就像是保护套一样覆盖在患甲上。要保证指/趾甲被医用橡皮膏覆盖24小时。见图六。此图表示的是足趾的背面。
图六
7、24小时后取下医用橡皮膏。将手或脚重新放在温水中浸泡并使其干燥。见图七。
图七
8、使用配套的刮刀尽可能地清除掉已经软化的指甲或趾甲。同时保留健康的指甲或趾甲。见图八。
图八