钆塞酸二钠注射液

核准日期：2010年09月25日
修改日期：2012年03月21日，2012年07月19日，2015年03月26日，2015年10月21日，2018年03月15日，2019年07月15日

警告
肾源性系统性纤维化
含钆对比剂(GBCA)会增加药物清除功能受损患者发生肾源性系统性纤维化(NSF)的风险。除非该诊断信息是必需的，且不能通过非对比增强MRI获得，应避免使用。NSF是以损害皮肤、肌肉或内脏器官为特征的，影响生命功能甚至致命的纤维化疾病。
在以下患者中，肾源性系统纤维化的风险最高：
-急性或慢性重度肾功能不全(肾小球滤过率＜30mL/min/1.73m²)，或
-因肝肾综合征所致的或在肝移植手术期间出现的任何程度的急性肾功能不全。虽然普美显的诊断剂量低，所含钆在全身的暴露量也很低，同时本品具有双重清除途径(包括肾脏和肝胆系统)，但在使用本品时，这些患者仍有发生NSF的可能性，因此在使用前，建议通过询问病史和/或实验室检查，对所有此类患者进行筛查，确定有无肾功能不全。
钆沉积
线性和大环类含钆对比剂(GBCAs)均会在大脑及其他组织中发生痕量钆沉积。动物实验研究显示在重复使用GBCAs之后，线性GBCAs的沉积量比大环类高。本品为线性GBCA。

本品主要成份为：钆塞酸二钠
化学名称为：
(4S)-4-(4-乙氧苄基)-3，6，9-三(羧甲基)-3，6，9-三氮杂十一烷二酸，钆螯合物，二钠盐
化学结构式为：

分子式：C₂₃H₂₈N₃O₁₁Gd·2Na
分子量：725.72
辅料：卡洛酸三钠、氨丁三醇、盐酸、氢氧化钠、注射用水
钆塞酸二钠注射液的理化性质如下：

37℃时重量摩尔渗透压浓度(mOsm/kg H2O)	688
37℃时粘度(mPa·s)	1.19
pH值	6.8-8.0

本品为无色至微黄色的澄明液体。

用于诊断，仅供静脉内给药。
钆塞酸二钠注射液用于检测肝脏局灶性病变，在T1加权磁共振成像中提供病灶特征信息。

10ml预装玻璃注射器，每1ml中含钆塞酸二钠181.43mg。

给药方式
  钆塞酸二钠注射液是一种即用型水溶液，无需稀释，通过大孔的注射针头或留置管(推荐用18-20G)静脉推注给药，注射速率约为1-2ml/秒。对比剂注射完毕后应使用生理盐水冲洗静脉内插管。
剂量
  尽可能使用最低批准剂量。
钆塞酸二钠注射液的推荐剂量为：
  ·成人：
  0.1ml/kg体重钆塞酸二钠注射液(相当于25μmol/kg体重)。
  ·儿童人群：
  因为缺乏安全性和有效性数据，因此本品不推荐用于18岁以下患者。
  ·老年人群(年龄大于或等于65岁的患者)：
  无需调整剂量。
  ·肾损害的患者：
  虽然在临床试验中，未观察到肾损害患者和肾功能正常患者之间存在安全性和有效性的总体差异，但在肾损害的患者中钆塞酸二钠的清除时间延长。为保证得到诊断可用的影像，无需调整剂量，但是对于严重肾损害的患者需要谨慎使用(参见“注意事项”下相应内容)。
  ·肝损害的患者：
  无需调整剂量。
  ·重复使用：
  目前尚无有关重复使用本品的临床资料。

根据临床试验数据得出的不良反应发生率：
本品的总体安全性是基于临床试验中超过1900名患者的数据以及上市后监测获得的数据。
最常观察到的药物不良反应(≥0.5%)是恶心，头痛，热感，血压升高和头晕。
最严重的药物不良反应是过敏性休克。
在罕见病例中曾观察到数小时至数日后发生的迟发性过敏反应。
绝大多数不良反应为轻到中度。
下表列出了根据MedDRA系统器官分类(MedDRA版本12.1)报告的不良反应，使用最恰当的MedDRA术语来描述某种反应及其同义词和相关情况。
根据发生频率对临床研究中出现的药物不良反应进行分类。根据下述惯例，定义频率分组：常见：≥1/100至＜1/10；少见：≥1/1000至＜1/100；罕见：≥1/10000至＜1/1000。仅在上市后监测中发现的，频率无法估测的药物不良反应列于“未知”项下。
在每一个频率组中，不良反应按照严重程度从高至低排列。
表1：临床研究或上市后监测中报告的患者的药物不良反应

系统器官分类 (MedDRA)	常见	少见	罕见	未知
免疫系统异常				超敏/过敏样反应(如休克*，低血压，咽喉水肿，荨麻疹，面部水肿，鼻炎，结膜炎，腹痛，感觉迟钝，喷嚏，咳嗽，脸色苍白)
神经系统异常	头痛	眩晕 头晕 味觉异常 感觉异常 嗅觉异常	震颤 静坐不能	不安
心脏异常			束支传导阻滞 心悸	心动过速
血管异常		血压升高 面部潮红
呼吸系统、胸部及纵隔异常		呼吸系统异常(呼吸困难*、呼吸窘迫)
胃肠道异常	恶心	呕吐 口干	口腔不适 唾液过度分泌
皮肤及皮下组织异常		皮疹 瘙痒**	斑丘疹 多汗
肌肉骨骼及结缔组织异常		背痛
全身及注射部位异常		胸痛 注射部位反应*** 热感 寒战 疲劳 感觉异常	不适 全身乏力

*曾报告过有生命危险和/或致命的病例。这些报告来自于上市后经验。
**瘙痒(全身瘙痒，眼部瘙痒)
***注射部位反应(各种类型)包括以下几种：注射部位渗液、注射部位烧灼感、注射部位冷感、注射部位刺激、注射部位疼痛。
特定不良反应的描述
对于一些含钆对比剂曾报告过肾源性系统纤维化(NSF)的病例(见【注意事项】)。
使用本品后，在少于1%的患者中观察到血清铁和胆红素水平轻度升高，但数值不超过基础值的2-3倍，且均在1-4天内恢复到原水平，且无任何临床症状。

对本品活性成分或相关任何辅料过敏的患者禁用。

对驾驶和机械操作能力的影响
  未知。
不相容性
  在未作相容性研究的情况下，本品不得与其它药品混合。
使用/操作说明
  ·检查
  本品在使用前应进行目测。
  在本品严重变色、出现微粒物质或容器破损时均不应使用。
预装注射器
  预装注射器在使用前方可从包装中取出，并应立即准备注射。
顶帽打开后应立即使用。
  一次检查后未用完的溶液必须丢弃。
  ·开封后有效期
  本品理化性质稳定，但从微生物学角度，本品开封后应立即使用。
特别警告和注意事项
  必须遵守磁共振检查的常规安全规范，如禁用于带有心脏起搏器和铁磁性植入体的患者。
  使用对比剂的诊断流程应在接受恰当培训并充分了解正确操作方法的医师指导下进行。
  所有患者在使用本品前都应收集病史和/或进行实验室检查，以了解肾功能不全的情况。
  恶心和呕吐是已知的对比剂使用可能出现的不良反应，因此患者在检查前2小时内应禁食，以降低呕吐和误吸的风险。
  注射对比剂时，患者应尽可能平卧。患者注射完毕后应观察至少30分钟，因为经验表明大部分不良反应都发生在这段时间内。
  ·过敏
  对本品活性成分或相关任何辅料过敏的患者禁用。
  与其它静脉内注射对比剂一样，使用本品可能导致类过敏反应/超敏反应或其它特异质反应，以心血管、呼吸以及皮肤表现为特征，严重时可导致休克。
  在下列情况下发生过敏反应的风险较高：
  -有对比剂过敏史
  -有支气管哮喘病史
  -有过敏性疾病史
  对于过敏体质的患者，必须经过非常仔细的风险－收益评估方可使用本品。
  这些反应大多发生在对比剂注射后半小时内。因此，建议操作结束后对患者进行观察。预先准备针对过敏反应的治疗药物和急救措施是必要的。
  在罕见病例中可能在数小时至数日后发生迟发反应(见【不良反应】)。
  正在使用β受体阻滞剂的患者对应用β受体激动剂治疗过敏反应会有影响。
  ·肾功能损害
  在健康受试者中，钆塞酸二钠通过肾脏和肝脏途径同等清除。
  曾有报道，在以下患者中使用某些含钆对比剂与肾源性系统纤维化(NSF)的发生有关：
  -严重的急性或慢性肾功能损伤(肾小球滤过率(GFR)＜30ml/min/1.73m²)或
  -由于肝肾综合征引起的或在肝移植手术期间出现的任何程度的急性肾功能不全，肝移植患者因急性肾衰竭发生率较高，存在特殊风险。
  肾源性系统纤维化是一种以损害皮肤、肌肉和内脏器官为特征的，影响生命功能，有时也致命的进行性疾病，主要导致皮肤和内脏器官中结缔组织增生，使得皮肤变厚、粗糙和僵硬，有时导致致残性挛缩。虽然在本品的诊断剂量下，钆在全身的暴露量很低，同时本品具有双重清除途径(包括肾脏和肝胆系统)，但在使用本品时仍有发生NSF的可能性，因此本品应避免用于急、慢性严重肾功能损伤(GFR＜30ml/min/1.73m²)和由于肝肾综合征导致的各种程度的急性肾功能不全的患者，以及肝移植围手术期的患者，除非该诊断信息是必需的，且不能通过非对比增强MRI获得。
  中度肾功能损伤(GFR 30-59ml/min/1.73m²)发生肾源性系统纤维化的风险还不确定。因此本品用于这类患者时要加以警惕。当给予任一含钆对比剂时，不应超过推荐剂量，并且在再次给药前留出足够时间使药物从体内清除。
  本品可通过血液透析从体内清除。在给予对比剂1小时后开始进行持续3小时的单次透析能够清除大约30%的注射剂量。在终末期肾功能衰竭患者中，几乎全部剂量的钆塞酸二钠可在6天的观察期内通过透析和胆管排泄进行清除，大部分可在3天内清除。
  对于应用本品时已经接受血液透析的患者，可考虑在注射本品后短时间内进行血液透析，以加强对比剂的清除。但是对于那些未正在进行血液透析的患者，没有证据支持采用血液透析可以预防或治疗NSF。
  ·老年患者
  由于钆塞酸二钠在老年患者中的肾清除率可能有所降低，因此应重视对年龄大于等于65岁的患者进行肾功能筛查。
  ·心血管疾病患者
  由于目前获得的数据有限，因此在有严重心血管疾病的患者中使用本品时应谨慎。
  本品不应用于未经治疗的低钾血症患者。
  本品用于下列患者时应谨慎：
  -先天性QT综合征或有其家族史的患者；
  -使用可延长心脏复极化的药物时出现过心律失常的患者；
  -目前正在接受延长复极药物治疗，如Ⅲ类抗心律失常药物(如胺碘酮、索他洛尔)治疗的患者。
  在意识清醒犬的遥测实验中，给予最高剂量0.5mmol/kg(人体所用剂量的20倍)进行试验时，曾观察到较小的一过性的QT间期延长(见“药理毒理”)。表明若显著过量给药，在个别病例中可能出现暂时性QT间期延长。
  ·局部耐受性
  肌内注射本品可能导致局部不耐受反应，包括局灶性坏死，故必须严格避免肌内注射。(见“药理毒理”)
应谨慎使用GBCAs。当平扫磁共振不能获得相应至关重要的诊断信息时，可使用GBCAs，尽可能使用最低批准剂量。
钆沉积
  当前证据表明，多次使用GBCAs后，痕量钆可残留于脑部及其他身体组织中。研究报道显示，多次使用GBCAs后可引起脑部信号强度增加，特别是在齿状核和苍白球，目前线性GBCAs相关报道较多，大环类GBCAs报道较少。动物实验研究显示在重复使用线性GBCAs之后钆沉积量高于重复使用大环类。
  脑部钆沉积的临床意义尚不清楚。
  为了最大限度地降低钆在脑部沉积相关的潜在风险，必须严格按照适应症和批准剂量使用，推荐使用满足诊断的最低批准剂量并在重复给药前进行仔细的获益风险评估和患者知情沟通。

·妊娠
目前尚无本品应用于妊娠患者的经验。动物实验未显示使用钆塞酸二钠存在致畸风险，或对胎仔出生前后的发育有影响，但在妊娠家兔试验中，重复给药剂量相当于临床常规剂量的26倍(按体表面积计算)时出现胚胎毒性(参见“毒理研究”)。
对于人体的潜在风险未知。因此，对于妊娠期妇女，只可在临床状况需要使用，并进行了仔细的收益-风险权衡后方可使用。
·哺乳
目前尚不了解本品是否经人类乳汁分泌。
临床前动物实验数据显示极少量的钆塞酸二钠(低于给药剂量的0.5%)可经母体血液进入乳汁中，且通过胃肠道系统的吸收很差(口服给药后约0.4%的剂量从尿液中排除)。
在临床剂量下，对于婴儿没有预期影响，因此在进行了仔细的收益-风险权衡后方可在哺乳期妇女使用本品。

对18岁以下患者尚无临床使用经验(见【用法用量】中的相关内容)。

对老年患者的使用没有特殊限制(见【用法用量】中的相关内容)。

·有机阴离子转运肽抑制剂(OATP抑制剂)的干扰
动物实验表明阴离子类药物，如利福平会影响肝脏对本品的摄取，从而降低本品在肝脏的对比增强效果。在这种情况下，本品的诊断效果可能会受到限制。目前动物研究尚无数据表明本品与其它药物的相互作用。
在健康受试者中开展的一项相互作用研究表明同时给予OATP抑制剂红霉素不影响本品的有效性和药代动力学。未进行过本品与其他药品的临床相互作用研究。
·患者胆红素或铁蛋白水平升高造成的干扰
胆红素(＞3mg/dl)或者铁蛋白水平升高会降低本品在肝脏的对比增强效果。如果对这些患者使用本品，在给予本品后应在60分钟内完成磁共振成像。
·对诊断检查的干扰
在使用本品检查后24小时内，采用络合滴定法(例如二价铁络合法)进行血清铁测定可能导致结果或高或低不准确，这是因为在对比剂溶液中存在游离的螯合剂卡洛酸三钠。

在临床使用中未观察到或报告过药物过量的病例。因此，没有对于药物过量的迹象和症状的描述。
单次给予高达0.4ml/kg体重(100μmol/kg)的剂量可以很好耐受。在临床试验中，对数量有限的患者使用2.0ml/kg体重(500μmol/kg)的剂量，这些患者中不良反应的发生率增加，但并无新的不良反应出现。
考虑到本品体积小、胃肠道吸收率极低，以及本品的急性毒性数据，基本不可能发生由于误食对比剂引起的中毒。
·肝功能损伤和/或肾功能损伤的患者
本品可通过血液透析清除，具有严重肾和/或肝功能损害的患者由于疏忽导致药物过量时，可通过血液透析清除本品(见【注意事项】)。但尚无证据表明血液透析适用于预防肾源性系统性纤维化(NSF)。

  钆塞酸二钠注射液共进行了6项关键性/确证性Ⅲ期临床研究，其中欧洲2项、美国2项、日本和中国各1项。在这6项关键性/确证性Ⅲ期临床研究中，共招募了1228名患者。
欧洲和美国进行的关键性研究：
  在欧洲(2项)和美国(2项)进行的4项关键性Ⅲ期临床研究中，共入组了797名已知或疑似患有肝脏局灶性病变的患者，其中621名患者接受了钆塞酸二钠注射液，剂量为0.025mmol/kg，对这些患者进行了有效性评价。在这621名患者中，334名(54%)为男性，287名(46%)为女性；平均年龄为57岁(范围为19至84岁)。种族分布为：556名(90%)高加索人，22名(4%)黑人，21名(3%)西班牙人，15名(2%)亚洲人，7名(1%)为其他种族。
  研究目的：
  ·钆塞酸二钠注射液增强MRI与增强前MRI相比，对肝脏病变检出的敏感性(2项对照研究)。参照标准(SOR)是结合手术切除肝脏组织的病理学检查与术中超声对全肝病变检查的综合诊断。研究还建立了一套病灶跟踪程序，对研究中磁共振成像中检测到的病变与参照标准(SOR)中的病变进行比对。
  ·钆塞酸二钠注射液增强MRI与增强前MRI相比，正确定性肝脏病变的比例(2项对照研究)。参照标准(SOR)包括预先设定的检查程序，如：对恶性病变的组织病理学检查，对某些良性病变的特定影像学检查。
  患者入选后，进行预先设定的SOR检查以及肝脏MRI检查，包括了增强前(平扫)MRI以及0.025mmol/kg钆塞酸二钠注射液增强后的MRI检查，包括动态期和肝细胞期(注射后20分钟)扫描。在每一项研究中，均由研究者以及由3名未参与过研究的放射学专家独立对平扫MRI图像和钆塞酸二钠注射液增强MR图像进行盲法读片。对于病变检出性研究，还有另外一名独立的放射学专家完成病变跟踪过程。只有当SOR和研究中的MRI检测到的病变位于同一肝段内的相同的部位中时，该病变才被判定为正确检出的病变，并进行敏感性分析。
  在这4项研究中，与平扫MRI相比，钆塞酸二钠注射液增强(包括联合增强前/后图像集或者增强后图像集)显著提高了诊断效能。另外，该4项研究中均将钆塞酸二钠注射液增强MRI与螺旋CT进行了比较，结果表明钆塞酸二钠注射液增强MRI的总体表现优于螺旋CT(参见表2和表3)。
表2：肝脏病变检出的敏感性(病变检出研究)

		研究96129		研究97160
检查方法	读片者	患者数a	敏感性(%)	患者数a	敏感性(%)
增强前MRI	研究者 读片者1 读片者2 读片者3	129 129 129 129	80.79 71.19 65.23 63.25	126 126 126 126	68.99 63.29 61.71 59.18
增强后MRI	研究者 读片者1 读片者2 读片者3	129 129 129 129	87.42 79.47 68.54 70.20	126 126 126 126	78.16 74.05 67.41 66.14
联合增强前/后MRI	研究者 读片者1 读片者2 读片者3	- 129 129 129	- 76.16 69.54 67.88	- 126 126 126	- 71.52 68.04 68.04
双期增强螺旋CT	研究者 读片者1 读片者2 读片者3	126 126 126 126	77.10 76.09 70.71 64.98	122 122 122 122	73.24 70.23 67.22 62.88

a：至少有一处SOR病变的患者总数。
表3：正确定性的病变的比例(病变定性研究)

		研究012387		研究014763
检查方法	读片者	患者数a	正确的比例(%)b	患者数a	正确的比例(%)b
增强前MRI	研究者 读片者1 读片者2 读片者3	182 182 182 182	80.00 51.35 59.07 52.51	177 177 177 177	84.01 59.48 64.31 47.96
增强后MRI	研究者 读片者1 读片者2 读片者3	- 182 182 182	- 68.34 72.59 59.07	- 177 177 177	- 62.45 78.07 65.06
联合增强前/后MRI	研究者 读片者1 读片者2 读片者3	182 182 182 182	88.46 67.18 76.06 57.53	177 177 177 177	95.54 60.59 75.84 66.91
双期增强螺旋CT	研究者 读片者1 读片者2 读片者3	176 175 175 175	79.76 57.77 64.14 54.98	167 169 165 168	84.98 57.48 75.20 64.00

a：至少有一处SOR病变的患者总数。
b：由SOR证实的正确定性的病变比例
  在两项病变检出研究中，如果综合考虑病变的检出和定性，所有读片者的评估结果均显示钆塞酸二钠注射液增强MRI(包括联合增强前/后图像集或者增强后图像集)与平扫MRI相比，正确检出和定性的病变比例均增加。另外，钆塞酸二钠注射液增强MR检查也优于CT检查。
  在两项病变定性的研究中，多数读片者的评估结果均显示，钆塞酸二钠注射液增强MRI(包括联合增强前/后MRI或者增强后MRI)与平扫MRI相比，对于肝转移瘤、血管瘤、局灶性结节增生(FNH)以及肝囊肿的定性敏感性增加；对于肝细胞癌(HCC)，6名盲法读片者中有3名评估为对病变的定性敏感性增加。该研究结果同样显示钆塞酸二钠注射液增强MRI优于CT。
日本进行的确证性研究：
  该研究是在日本患者中进行的一项多中心、开放、单剂量用药研究。研究目的是在已知/疑有恶性肝脏病变的成年患者中，评价钆塞酸二钠注射液的诊断有效性和安全性。研究共招募了178名患者。
  对于病变检出，联合增强前/后MRI比螺旋CT可正确检出更多的病变，由研究者评估正确检出的病变增加了6%，而盲法读片评估则增加了2%-9%。对于多数盲法读片者(3名盲法读片者中的2名)以及平均读片结果，这种优势具有统计学意义(参见表3)。另外，根据研究者、3名盲法读片者以及平均读片评估，联合增强前/后MRI在病变的检出方面均优于增强前MRI，而且均具有统计学意义。
表4：肝脏病变检测中的敏感性

诊断性检查	读片者	患者人数	敏感性(%)
增强前MRI	研究者 读片者1 读片者2 读片者3	151 151 151 152	60.1 51.3 53.0 44.5
增强后MRI	研究者 读片者1 读片者2 读片者3	--- 151 151 151	--- 67.1 66.2 68.1
联合增强前/后MRI	研究者 读片者1 读片者2 读片者3	151 151 151 152	79.2 66.5 67.8 67.9
双期增强螺旋CT	研究者 读片者1 读片者2 读片者3	154 152 150 151	72.6 61.0 63.4 58.0

  对于病变定性，所有盲法读片者的评估均显示联合增强前/后MRI正确定性的病变的比率高于螺旋CT。所有盲法读片者和平均读片的评估均显示联合增强前/后MRI非劣效于螺旋CT，且均具有统计学意义。另外，所有盲法读片者和研究者的评估均显示，联合增强前/后MRI与增强前MRI相比，正确定性的病变比例增加，其优势均具有统计学意义。
中国进行的临床研究：
  这是一项在中国进行的多中心、开放、单剂量给药(25μmol/kg体重)的研究，采用盲法读片(3名盲法读片者)进行影像学评估，在已知/疑有肝脏局灶性病变的成年患者中评价钆塞酸二钠注射液对于肝脏局灶性病变的诊断有效性。这项临床研究还评价了钆塞酸二钠注射液的安全性。
  该研究的主要有效性变量是增强后MRI与增强前(平扫)MRI相比对肝脏病变检出的敏感性，所有的肝脏病变均与参照标准(即，手术病理结合术中超声、数字减影血管造影结合多层螺旋CT以及超声检查结合多层螺旋CT)进行比对予以证实。
  该研究招募了247名患者，其中234名患者接受了钆塞酸二钠注射液。在符合方案人群(PPS)中，所有盲法读片者和平均读片的评估结果均显示，钆塞酸二钠注射液增强MRI对病变检出的敏感性(主要有效性变量)高于平扫MRI，两者敏感性的差异分别为9.46pp(百分点)(平均读片)、8.65pp(读片者1)、12.23pp(读片者2)和7.50pp(读片者3)，差异均有统计学显著性(参见表5)。在全分析人群(FAS)中，所有盲法读片者和平均读片的评估结果也证实了钆塞酸二钠注射液增强MRI对病变检出的敏感性高于平扫MRI，差异均有统计学显著性。研究者评估的结果与盲法读片的评估结果一致，同样也有统计学意义。
表5：病变检出的敏感性-盲法读片结果

盲法读片者	图像组或图像组间的差值	调整后病灶数	病灶数 (SOR)	敏感性估 值[%]	95%LCL [%]	95%UCL [%]	敏感性差异估值 [pp]	95%LCL [pp]	95%UCL [pp]
平均读片	增强前MRI	523.00	613	85.32	80.74	89.90
	增强后MRI	581.00	613	94.78	92.79	96.77
	差值： 增强后-增强前						9.46*	6.00	12.93
读片者1	增强前MRI	520.00	613	84.83	80.02	89.64
	增强后MRI	573.00	613	93.47	90.21	96.74
	差值： 增强后-增强前						8.65*	4.82	12.47
读片者2	增强前MRI	516.00	613	84.18	79.03	89.32
	增强后MRI	591.00	613	96.41	94.45	98.37
	增强后-增强前						12.23*	7.60	16.87
读片 者3	增强前MRI	533.00	613	86.95	82.02	91.88
	增强后MRI	579.00	613	94.45	92.05	96.86
	增强后-增强前						7.50*	2.84	12.17
*差异有统计学意义。
LCL：可信区间下限
UCL：可信区间上限

  所有盲法读片者和平均读片的评估均显示，联合增强前/后MRI评估对病变定性的准确度(次要有效性变量)高于平扫MRI。在PPS人群中，两者病变定性准确度差异为11.36pp(平均读片者)、13.64pp(读片者1)、9.55pp(读片者2)和10.91pp(读片者3)，差异有统计学意义。在FAS人群中得到的结果也有统计学意义。研究者评估的结果与盲法读片者相似。
  多数盲法读片者(3名读片者中的2名)和平均读片的评估显示，联合增强前/后MRI对病变良/恶性分类的准确度(次要有效性变量)高于增强前MRI。在PPS人群中，两者对良性病变诊断准确度差值分别为13.69pp(平均读片者)、15.18pp(读片者1)和17.86pp(读片者3)，差异有统计学意义。在PPS人群中，两者对恶性病变诊断准确度的差异分别为8.95pp(平均读片者)、12.04pp(读片者1)和11.11pp(读片者2)，差异有统计学意义。在FAS人群中得到的结果类似，也有统计学意义。研究者评估显示联合增强前/后MRI对良/恶性病变分类准确度高于增强前MRI，差异也有统计学意义。
  该研究中没有报告死亡事件、严重不良事件(SAE)或导致患者退出的不良事件(AE)。在安全分析人群中，有8.5%的患者(20/234名)报告过至少1例不良事件，不良事件的总数为24例。234名患者中，共有2.1%患者(5名)报告了5例与研究药物有关的不良事件。除了2例恶心和1例注射部位疼痛外，所有的不良事件均为实验室检查异常或血压升高或降低。研究者评价所有不良事件的严重程度为轻度(17例)或者中度(7例)。研究药物相关的不良事件包括恶心(2例)、血清胆红素升高(2例)和白细胞减少(1例)。
其它支持性研究：
  除上述6项关键性/确证性研究外，在欧洲还进行了一项随机、平行、对照的Ⅲ期临床研究，目的是在已知或疑有肝脏局灶性病变的患者中比较钆塞酸二钠注射液与钆贝葡胺对肝实质的增强效果。这项研究中，钆塞酸二钠注射液组包括了146名患者，对照组(钆贝葡胺)包括了149名患者。主要分析结果显示钆塞酸二钠和钆贝葡胺注射后对肝实质的增强(T1加权像)分别为54.2%和32.7%，钆塞酸二钠注射液优于钆贝葡胺，且有统计学意义。

药理作用
  药物治疗分类：顺磁性对比剂，ATC代码：V08 C A10
  作用机制：
  本品是用于磁共振成像的顺磁性对比剂。其对比增强作用是由钆塞酸，一种由钆(Ⅲ)和乙氧基苯甲基二乙烯三胺五乙酸(EOB-DTPA)组成的离子型复合物介导的。在质子磁共振成像中使用T1加权扫描序列时，钆离子诱导处于激发态的原子核，使其自旋－晶格弛豫时间缩短，导致信号强度增加，进而导致某些组织的图像对比增强。
  药效学作用：
  钆塞酸二钠在低浓度也可导致弛豫时间明显缩短。在0.47T、pH值为7、温度为40℃的条件下的顺磁效应即弛豫率r1(取决于对血浆中质子的自旋-晶格弛豫时间(T1)的影响)大约为8.18L/mmol/秒，弛豫率r2(取决于对血浆中质子的自旋-自旋弛豫时间(T2)的影响)大约为8.56L/mmol/秒。在1.5T、温度为37℃的条件下在血浆中相应的弛豫率为r1＝6.9L/mmol/秒，r2＝8.7L/mmol/秒。弛豫率与磁场强度呈现轻度的反向依赖。
  乙氧基苄基二乙烯三胺五乙酸(EOB-DTPA)和顺磁性的钆离子形成一种稳定化合物，具有极高的体内和体外稳定性(热力学稳定性常数：logKGdl=23.46)。钆塞酸二钠是一种高度水溶性的亲水化合物，在pH7.6时在正丁醇和缓冲液中的分配系数约为0.011。
  因为本品含有亲脂性的乙氧基苄基，因此表现出双相作用模式：首先，在静脉推注后分布在细胞间隙，然后被肝细胞选择性的摄取，在肝组织中的弛豫率r1为16.6L/mmol/秒(在0.47T)，导致肝组织的信号强度增加。然后本品从胆汁中排泄。
  在临床剂量，钆塞酸二钠不显示出对酶类有任何明显的抑制作用。
  成像
  对成像的视觉评估显示在所有剂量的所有时间点，肝的造影增强都是同质的。对于GRE序列，在注射后的前2分钟信号强度急剧增加(以标准品为参照其变化的平均值为0.3～0.86)，然后是一个缓慢的增加(以标准品为参照其变化的平均值为0.2～0.4)，直到注射后20分钟，接着在10μmol/kg体重剂量组有持续90分钟的平台期，在25和50μmol/kg体重的剂量组有持续2小时平台期。在10到50μmol/kg体重剂量范围内，信号呈剂量依赖性增加。从50到100μmol/kg体重剂量没有观察到信号的增加。
  本品静脉推注后，在包括动脉期、门静脉期及平衡期的动态期成像中，不同肝脏病变在各时间点表现为不同的增强特征，据此进行病变的分类(良性或恶性)和定性。本品可以进一步改善多血管的肝脏病灶的显影。
  延迟期(肝细胞期)可在注射后大约10分钟(在确证性研究中，大多数数据在注射后20分钟获得)进行扫描，成像的时间窗可持续至少120分钟。在需要血液透析以及胆红素值升高(＞3mg/dl)的患者，成像时间窗缩短到60分钟(也见【药物相互作用】)。
  肝细胞期内，肝实质的增强有助于确定肝脏病变的数量、叶段分布、病灶显示及边界显影，从而提高了病灶的检出。肝脏病灶的不同增强或洗脱模式有助于动态期成像信息的判断。
  钆塞酸二钠注射液的肝脏排泄导致胆管结构的增强。
毒理研究
  动物急性毒性、亚急性毒性研究、遗传毒性研究和接触－致敏研究结果未显示本品用于诊断对人体有特殊危害。
  全身毒性
  对于遥测的意识清醒的犬，给予最高剂量0.5mmol/kg(人体所用剂量的20倍)进行试验时，曾观察到较小的一过性的QT间期延长。在离体豚鼠乳头肌中，高浓度的Gd－EOB-DTPA能阻滞HERG通道，延长动作电位时间。这意味着过量使用本品时可能会导致QT间期的延长。在给予小鼠本品剂量约1.1mmol/kg时，3只小鼠中有1只出现步态异常，异常发生于给药结束30分钟后，在给药结束4小时后消失。目前在其它系统器官的安全性药理学研究中尚无异常发现。
  遗传毒性、致癌性
  在体外细菌回复突变试验中，或人外周血淋巴细胞的染色体畸变试验中，钆塞酸二钠未显示诱导突变作用。在静脉注射4mmol/kg本品后，小鼠体内微核试验结果为阴性。
  由于本品遗传毒性试验阴性、对快速生长的组织无毒性作用，而且本品用于诊断目的，通常患者仅接受一次注射，因此认为不需要进行动物致癌性研究。
  生殖和发育毒性
  在大鼠和家兔中进行了生殖和发育毒性研究。在相当于人体推荐单次给药剂量的12.9倍(家兔)或32.4倍(大鼠)(按体表面积计算)时，钆塞酸二钠重复给药对器官形成期间的妊娠家兔和大鼠未见胚胎毒性。在相当于人体推荐单次给药剂量的25.9-32.4倍(按体表面积计算)时，钆塞酸二钠对器官形成期间的妊娠家兔和大鼠时未见致畸作用，但在相当于人体剂量3.2倍(大鼠)(按体表面积计算)时出现着床前丢失。当重复静脉给予妊娠家兔相当于人体临床推荐剂量的25.9倍(按体表面积计算)时观察到胚胎毒性(着床后丢失、吸收率增加和窝仔数量降低)。
  局部耐受性：人体必须严格避免肌内注射。
  抗原和接触-致敏研究未显示本品有致敏性。

·吸收和分布
静脉注射后，本品的血浆浓度时间特征呈现双指数递减。钆塞酸二钠在稳态时的总分布体积约为0.21L/kg(细胞间隙)。血浆蛋白结合少于10%。
本品不能通过完整的血-脑屏障，大鼠实验表明，仅有少量可扩散通过胎盘屏障。
在哺乳大鼠中，静脉注射剂量(0.1mmol/kg)的放射性标记的本品后，少于0.5%的钆塞酸排泄到乳汁中。在大鼠中，口服后的吸收非常少，为0.4%。
·代谢
本品不被代谢。
·清除
钆塞酸二钠以相同的量通过肾脏和肝胆途径完全清除。
对大鼠和猴静脉注射钆塞酸二钠7天后，在其体内仅测得低于1%的注射剂量，其中肾脏和肝脏中的浓度最高。
在健康受试者中给予钆塞酸二钠(剂量0.01至0.1mmol/kg)观察到的平均终末半衰期约为1小时。
总血浆清除率(CL)为250ml/min。肾清除率(CLR)大约相当于120ml/min，该数值与健康受试者的肾小球滤过率相似。
线性/非线性
在高达100μmol/kg体重(0.4ml/kg)的范围内，钆塞酸二钠呈线性药代动力学，即其药代动力学参数变化与剂量成比例(如Cmax、AUC)，或呈剂量非依赖性(如V_SS，t_1/2)。
特殊患者人群的特点
在一项采用25μmol/kg体重的本品的Ⅲ期试验中，将不同程度肝功能损害、肾功能损害、合并有肝、肾功能损害的受试者与不同年龄组的健康受试者(包括老年人)进行了比较。
•性别
女性受试者(185ml/min)的总清除率大约比男性(236ml/min)低20%。
•老年人群(年龄65岁及以上)
因肾功能随年龄的生理变化，钆塞酸二钠的血浆清除率从非老年受试者的210ml/min下降到≥65岁老年受试者的163ml/min。老年受试者中的终末半衰期和全身暴露量(分别为2.3h和197μmol·h/L)大于对照组(分别为1.8h和160μmol·h/L)。在所有受试者中，24小时后肾脏排泄完全，老年与非老年健康受试者之间没有差异。
•肾功能损害和/或肝功能损害
在中度肾功能损害患者中，观察到AUC升高至237μmol·h/L，终末半衰期延长到2.2h。终末期肾功能衰竭的患者其药物的AUC升高至6倍，为903μmol*h/l，终末半衰期延长至约20小时。血液透析可增加钆塞酸二钠的清除(见“注意事项”)。如果在注射后1小时开始血液透析，则在平均约为3小时的透析期间，会有30%的钆塞酸二钠被清除。除了经由血液透析清除，此类患者的相当一部分给药剂量会经由胆汁排泄，其在4天内通过粪便的平均回收率约为50%(范围24.6-74.0%，患者数为6)。
与肝功能正常的受试者相比，观察到轻或中度肝功能损害患者中的血浆AUC、半衰期和尿排泄有轻至中度升高，而肝胆排泄下降，未观察到肝脏磁共振信号增强的临床显著差异。
在重度肝功能损害患者中，尤其是在有异常的高血清胆红素水平的患者(＞3mg/dl)中，AUC升高到259μmol·h/L，而对照组为160μmol·h/L。清除半衰期延长到2.6h，对照组为1.8h。在这些患者中，肝胆排泄显著下降至给药剂量的5.7%且肝脏磁共振信号增强降低。

密闭保存。

10ml预装注射器：
针筒：无色、Ⅰ型玻璃，用硅油乳剂硅化
活塞：氯丁基橡胶，用硅油乳剂硅化
顶帽：氯丁基橡胶
路厄锁定接头：聚砜
安全帽：聚砜
包装规格：
1支/盒。5支/盒。10支/盒。

60个月。

进口药品注册标准JX20150291

1支/盒，5支/盒：进口药品注册证号H20150175
10支/盒：进口药品注册证号H20150178

企业名称：Bayer AG
生产地址：Müllerstrasse 178,13353 Berlin,Germany
电话：0049 30 4681 1111
传真：0049 30 4681 5305
【国内联系单位】
企业名称：拜耳医药保健有限公司
地    址：北京市北京经济技术开发区荣京东街7号
邮政编码：100176
电话号码：010 59218282
传真号码：010 59218181
【热线】
400-810-0360

为进一步保障公众用药安全，国家食品药品监督管理总局决定对含钆对比剂（钆喷酸葡胺注射液、钆双胺注射液、钆贝葡胺注射液、钆塞酸二钠注射液、钆特酸葡胺注射液、钆特醇注射液、钆布醇注射液）说明书增加警示语，并对【用法用量】、【注意事项】等项进行修订。现将有关事项公告如下：
一、所有含钆对比剂生产企业均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照含钆对比剂说明书修订要求（见附件），提出修订说明书的补充申请，于2018年3月15日前报省级食品药品监管部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后6个月内对所有已出厂的药品说明书及标签予以更换。
含钆对比剂生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好使用和安全性问题的宣传培训，指导医师合理用药。
二、临床医师应当仔细阅读含钆对比剂说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的效益/风险分析。
三、患者应严格遵医嘱用药，用药前应当仔细阅读说明书。
特此公告。
附件：含钆对比剂说明书修订要求 附件
含钆对比剂说明书修订要求
含钆对比剂包括钆喷酸葡胺注射液、钆双胺注射液、钆贝葡胺注射液、钆塞酸二钠注射液、钆特酸葡胺注射液、钆特醇注射液、钆布醇注射液。以上药品说明书须按下列要求修订：
一、增加警示语
警示语内容如下：
钆沉积
线性和大环类含钆对比剂（GBCAs）均会在大脑及其他组织中发生痕量钆沉积。动物实验研究显示在重复使用GBCAs之后，线性GBCAs的沉积量比大环类高。本品为线性（或大环类）GBCA（此处由生产企业注明为线性或大环类）。
二、【用法用量】项
对于有通常推荐剂量和最高剂量的品种，增加内容如下：
尽可能使用最低批准剂量。
三、【注意事项】项
增加注意事项内容如下：
1.应谨慎使用GBCAs。当平扫磁共振不能获得相应至关重要的诊断信息时，可使用GBCAs，尽可能使用最低批准剂量。
2.钆沉积
当前证据表明，多次使用GBCAs后，痕量钆可残留于脑部及其他身体组织中。研究报道显示，多次使用GBCAs后可引起脑部信号强度增加，特别是在齿状核和苍白球，目前线性GBCAs相关报道较多，大环类GBCAs报道较少。动物实验研究显示在重复使用线性GBCAs之后钆沉积量高于重复使用大环类。
脑部钆沉积的临床意义尚不清楚。
为了最大限度地降低钆在脑部沉积相关的潜在风险，必须严格按照适应症和批准剂量使用，推荐使用满足诊断的最低批准剂量并在重复给药前进行仔细的获益风险评估和患者知情沟通。
（注：说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。）