雌二醇屈螺酮片

核准日期：2009年09月29日

本品为复方制剂，其组分为1.0mg雌二醇(以雌二醇半水合物形式存在)和2.0mg屈螺酮。

本品为中红色圆形薄膜衣片，其中一面上印有一个正六边形，中间刻有字母DL，除去包衣后显白色。

用于绝经超过一年的女性所出现的雌激素缺乏症状的激素替代治疗。

每片含雌二醇1.0mg和屈螺酮2.0mg

·如何开始使用雌二醇屈螺酮片
尚未使用雌激素或替换其他连续联合激素治疗制剂的妇女可在任何时候开始使用雌二醇屈螺酮片。使用连续序贯或周期性HRT的妇女应在完成当前治疗周期后开始使用雌二醇屈螺酮片。
·剂量
每日1片。
·用法
每个包装含28天的治疗。治疗应连续进行，即一盒药服完后立即开始服用下一盘，中间不要间隔。
使用少量液体整片吞服，且用药时间不受饮食影响。最好在每日同一时间服药。
·漏服
如果发生一片药漏服的情况，应尽快服用。如果漏服时间超过24小时.不需额外补服。如果漏服数片药物，可能发生出血。

与激素替代治疗相关的严重不良反应也在【注意事项】中有所描述。
在下表按照MedDRA系统器官分类(MedDRAS0Cs)列出了不良反应。其发生频率的确定是以临床试验为基础的。不良反应来自7个Ⅲ期临床研究(n=2524个妇女)。
最常见的不良反应为乳房疼痛(＞10%)以及治疗最初几个月出现的出血和点滴出血(＞10%)。不规则出血常常随着连续治疗而缓解(见【药理毒理】中“屈螺酮的作用”一项)。出血频率随着治疗过程而降低。


对特殊人群的附加说明:
以下是在高血压妇女中开展的2个临床试验中的不良反应。
代谢和营养性疾病
高血钾
心脏疾患
心力衰竭、心房扑动、QT间期延长、心脏肥大；
实验室检查
血液醛固酮增高
下面是已报道的在其他HRT药物中出现的不良反应:
结节性红斑、多形性红斑、黄褐斑和出血性皮炎等。
在有遗传性血管水肿的妇女中，外源性雌激素可能诱导或加重血管性水肿症状(见【注意事项】)。

当存在下述任一情况时，不应进行激素替代治疗。若在激素替代治疗使用过程中发生下列情况之一时，应立即停止。
·不明原因生殖道异常出血
·已知或可疑乳腺癌
·己知或可疑性激素依赖性癌前病变或恶性肿瘤
·目前或既往有肝脏肿瘤(良性或恶性)
·严重肝脏疾患
·未治疗的子宫内膜增生
·急性肝病、或曾有肝病史且目前肝功能尚未恢复正常
·卟啉病
·严重肾功能不全，或急性肾衰
·急性动脉血栓栓塞(如：心肌梗死和中风)
·活动性深静脉血栓，血栓栓塞性疾病，或有发生这些疾病的病史记录
·严重的高甘油三酯血症
·妊娠或哺乳期(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)
·已知对药品中的活性成分或赋形剂过敏

雌二醇屈螺酮片不能作为避孕药使用。
开始治疗前，在对患者治疗的个体获益/风险进行评定时，应对下列所有情况/风险因素进行考虑。
在使用HRT时，如果发现禁忌症或在下列情况下，应立即停止治疗：
-偏头痛或首次出现的频繁的异常严重的头痛，或者有其他可能是脑血管闭塞的前驱症状时
-于妊娠期或既往使用性激素时首发的胆汁淤积性黄疸或胆汁淤积性瘙痒再次发作
-发生血栓性疾病，或可疑血栓形成
当以下情况或风险因素出现或恶化时，应重新进行个体获益/风险评估，考虑是否有终止治疗必要性。
·静脉血栓栓塞
随机对照研究和流行病学调查均提示激素替代治疗发生静脉血栓栓塞性疾病(VTE)的相对危险性增加，这些疾病包括深静脉血栓和肺栓塞。因此，当具有静脉血栓栓塞性疾病危险因素的妇女拟进行激素替代治疗，应与病人协商，慎重衡量危险-获益的关系。
公认的静脉血栓栓塞性疾病的危险因素包括个人史、家族史(直系亲属中有在低龄发生静脉血栓栓塞性疾病情况者，提示有遗传易感性)¹和严重肥胖。静脉血栓栓塞性疾病的危险性随年龄增长而增加。静脉曲张在静脉血栓栓塞性疾病在发生中的可能作用尚无一致意见。
长期制动、大型择期手术或创伤手术、或严重创伤可能会使静脉血栓栓塞性疾病的危险性暂时增加。应根据事件的性质和制动时间的长短考虑暂停使用激素替代疗法。
·动脉血栓栓塞
连续联合使用结合雌激素(CEE)和安宫黄体酮(MPA)进行的两个大规模临床研究显示，在治疗的第一年冠心病的危险可能增加，继续用药亦无益处。一个单独使用结合雌激素的大型临床试验显示，在年龄范围为50-59岁的妇女中，冠心病的潜在发生率降低-总体来说在总的研究人群中没有益处。作为次级结果，在单独使用结合雌激素或联合使用安宫黄体酮的两个大型临床试验中，发现中风的风险增加了30-40%。这一结果是否可以类推到其他激素替代制剂或非口服给药途径尚不清楚。
·胆囊疾病
雌激素被认为可使胆汁结石的形成增加。在雌激素治疗期间有些妇女可能易发生胆囊疾病。
·痴呆
使用含有结合雌激素制剂的临床研究提供了有限的证据，表明在65岁或以上年龄妇女中开始使用激素治疗可能增加患痴呆风险的可能性。
在其它研究中度现，如果在绝经早期开始治疗，此风险可能降低。这些结果是否可以类推到其它激素替代制剂尚不清楚。
肿瘤
·乳腺癌
临床观察研究报告，曾经使用激素替代治疗数年的妇女乳腺癌的危险性增加。该发现可能由于早期诊断，或对已存在肿瘤的生长促进作用，也可能是两者共同作用的结果。
在超过50个流行病学研究中，太多数诊断乳腺癌的总体相对风险在1和2之间。
随着治疗时间的延长，相对风险增加，与单纯雌激素产品相比稍低或基本持平。
单独使用结合雌激素或配伍安宫黄体酮连续联合使用的两个大型随机试验显示，在使用HRT大约6年后，风险估计为0.77(95%Cl：0.59-1.01)或1.24(95%Cl：1.01-1.54)。这些增加的风险是否可以类推到其它激素替代制剂尚不清楚。
在如自然绝经期推迟、饮酒或肥胖症中，可观察到类似的风险增加。
在停止使用HRT几年后这些增加的危险消失。
多个研究报告，HRT使用者或近期使用者与那些非使用者比较，肿瘤分化程度较好，不包括乳腺癌已转移的病人。
在一些病例中，HRT可增加乳房摄影成像的密度，对乳腺癌的放射性检查可能造成不利的影响。
·子宫内膜增生和子宫内膜癌
长期使用无拮抗的雌激素可增加子宫内膜增生或子宫内膜癌发生的风险。研究表明适当加用孕激素可消除此类风险的增加。加用屈螺酮可对抗雌激素造成的子宫内膜增生。
·卵巢癌
在一些流行病学的研究当中，切除子宫的女性长期单一使用雌激素作为激素替代治疗的药物，会增加卵巢癌的发病风验。尚不能确定长期联合应用激素进行激素替代治疗，是否会与单一应用雌激素有不同的发病风险。
·肝脏肿瘤
使用激素制剂，如激素替代疗法所含的激素，罕见发生肝脏良性肿瘤，肝脏恶性肿瘤更为罕见。个别病倒肝脏肿瘤引起危及生命的腹腔内出血。如果发生上腹疼痛、肝脏肿大或腹腔内出血的征象时，作为鉴别诊断应考虑到肝脏肿瘤。
·其他情况
雌激素可以导致液体潴留，所以应该对心功能或肾功能不全的患者进行密切观察。
雌激素会增加甲状腺结合球蛋白(TBG)的水平，而后者可增加循环系统内总甲状腺激素的水平，但游离T3和游离T4的浓度却没有任何改变。其它结合蛋白在血清中的含量可能会升高。例如，肾上腺皮质激素结合球蛋白(CBG)，性激素结合球蛋白(5HBG)，从而分别导致血液循环中的皮质激素和性激素浓度升高。但游离的或有生物活性的激素浓度却没有任何改变。其它血浆蛋白的浓度可能会增加(血管紧张素原/血管紧张肽原酶的底物，α-Ⅰ型抗胰蛋白酶，血浆铜蓝蛋白)。
激素替代治疗与高血压之间尚未确认有必然联系。有报道在激素替代疗法使用者中血压有轻度增高，有临床意义的血压升高罕见。然而，如果个别病例在激素替代治疗期间持续发生有临床意义的高血压，可以考虑终止激素替代治疗。
雌二醇屈螺酮片可对血压升高的妇女有潜在降低血压的作用。对于血压正常的妇女，无血压的相关性改变。
肾功能不全的患者排钾能力受限。在一项临床试验中，轻中度肾功能不全患者服用屈螺酮未显示对血清钾浓度产生影响。仅对于那些治疗前血钾水平为正常高限，且额外服用有保钾功能药物的患者，存在理论上高钾血症风险的可能。
包括高胆红素血症在内的不严重的肝功能紊乱，如Dubin-Johnson综合征或Rotor综合征，需要密切监测，并定期检查肝功能。如果肝功能指标恶化，应停用激素替代治疗。
中度甘油三酯水平升高的妇女需要特殊监测。
在这些妇女中应用激素替代治疗可能会进一步增加甘油三酯水平，并有发生急性胰腺炎的危险。
尽管激素替代治疗可能对外周胰岛素抵抗和糖耐量造成影响，总的来说接受激素替代治疗的糖尿病患者中无需改变治疗药物的剂量。然而，糖尿病妇女在使用激素替代治疗期间应仔细监测。
某些患者在使用激素替代治疗期间可能会发生一些意外的雌激素刺激症状，如异常子宫出血。治疗期间频繁或持续的子宫异常出血是进行子宫内膜评估的指征。
子宫肌瘤在雌激素影响下可能会增大。如观察到此现象，应停止治疗。
如果子宫内膜异位症在治疗期间复发，建议停止治疗。
如果怀疑有泌乳素瘤，必须在开始治疗前除外这种疾病。
偶见发生黄褐斑，特别是那些有妊娠黄褐斑病史的妇女。有发生黄褐斑倾向的妇女应在使用激素替代治疗期间避免阳光直晒或紫外线照射。
有报道认为下列情况在激索替代治疗期间发生或加重，尽管这些情况与激素替代疗法的关系尚无定论，有这些疾病的妇女在使用激素替代治疗时应严密监测。
癫痫
乳腺良性肿癌
哮喘
偏头痛
卟琳病
耳硬化症
系统性红斑狼疮
小舞蹈症
在有遗传性血管水肿的妇女中，外源性雌激素可能诱导或加重血管性水肿症状。
·配伍禁忌
不适用
·使用/操作指导
无
·对驾驶和机械操作能力的影响
无
医学检查和咨询
开始使用或再次使用激素替代疗法之前，应在【禁忌】和【注意事项】指导下采集完整病史，并进行全面体检，且这些检查应定期进行。检查的频率和方式应取决于已经建立的临床规范，井对不同妇女制定个体化方案，但总的来说，应包括盆腔器官检查、常规宫颈细胞学检查、腹部、乳腺检查和血压测定。

雌二醇屈螺酮片绝对禁止用于妊娠期和哺乳期(见【禁忌】)。如果在使用雌二醇屈螺酮片期间妊娠，必须立即停药。尚无使用该品时妊娠的相关临床资料。动物实验显示，在妊娠期和哺乳期使用雌二醇屈螺酮片有不良作用(见【药理毒理】项下的“临床前安全性资料”)。对人类的潜在危险尚不清楚。目前的流行病学研究资料未提示妇女在妊娠期意外服用雌孕激素复合制剂对胎儿有致畸作用。
屈螺酮可经乳汁少量排出。

雌二醇屈螺酮片不能用于儿童。

对老年人，无特殊剂量建议。

·其他药物对雌二醇屈螺酮片的作用
肝酶的诱导作用可增加性激素的清除，因而可能会降低药物的作用，导致不规则出血。己知具有肝酶诱导活性的药物有乙内酰脲类、巴比妥类、去氧苯巴比妥、卡马西平和利福平，而奥卡西平、托吡酯、非尔氨酯和灰黄霉素亦疑有诱导肝酶的活性。相互作用的机理可能基于这些药物具有诱导肝酶的特性。肝酶诱导的高峰在用药2周～3周时出现，且在停药后可持续4周。
尽管已知利托那韦和那非那韦是很强的诱导药物代谢酶的抑制剂，但是在使用类固酵激素治疗的同时使用这两种药物，该酶却会被诱导。含有圣约翰草的中成药制剂可能会诱导雌激素和孕激素的代谢。
在罕见病例中，同时应用某些抗生素(如青霉素和四环素)时，会发生雌二醇水平下降。
细胞色素P₄₅₀系统不参与屈螺酮的主要代谢产物的形成。因此这一酶系统的抑制剂可能不会影响屈螺酮的代谢。然而西咪替丁、酮康唑等CYP3A4的抑制剂可能抑制雌二醇的代谢。
·与酒精的相互作用
在服用HRT期间快速饮酒可使循环系统雌二醇水平增高。
·雌二醇屈螺酮片与其他药物的相互作用
采用稳态剂量为每天3mg屈螺酮及用奥美拉唑、辛伐他汀或咪哒唑仑为标记底物进行的体外抑制研究和在女性志愿者中进行的在体内相互作用研究，表明屈螺酮对细胞色素P₄₅₀酶介导的其它药物代谢的临床相关相互作用几乎没有影响。
·与抗高血压药和非甾体类消炎药(NSAID)的药效学相互作用
联合应用雌二醇屈螺酮片和如ACE抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、氢氯噻嗪等抗高血压药物治疗的妇女可能会出现额外的血压下降现象。
联合应用雌二醇屈螺酮片和非甾体类消炎药(NSAID)或抗高血压药物不太可能使血钾升高。同时应用三种药物可能会导致血钾的轻度升高，这在糖尿病妇女患者中更加明显。
·实验室检查
使用类固醇类性激素可能会影响某些实验室检查结果，包括肝脏、甲状腺、肾上腺和肾功能的生化参数，血浆(载体)蛋白水平，如性激素结合球蛋白和血脂/脂蛋白比值，以及凝血和纤溶参数。这些参数的变化通常在正常值范围之内。雌二醇屈螺酮片对糖耐量无影响。

急性毒性研究显示，即使意外服用量数倍于治疗剂量，预期也不会有急性毒性危险。在临床研究中，含高达100mg屈螺酮和含4mg雌二醇的雌孕激素制剂的耐受性良好。药物过量在一些妇女中将导致恶心、呕吐和撤退性出血。无特异性解毒药，药物过量应对症治疗。

研究编号：AR98
欧洲一项双盲、安慰剂对照、随机、多中心的Ⅱ/Ⅲ期研究，评价含有1mg雌二醇和1，2，3mg屈螺酮联合使用对潮热等绝经期症状的有效性和安全性研究。
该研究选择在治疗前每天至少有5次中度到重度潮热的绝经期妇女，按照安慰剂对照、随机、双盲、多中心分4个治疗组(安慰剂，1mg雌二醇分别和1，2，3mg屈螺酮联用)进行4个月治疗。
共入组255个病人(61个在安慰剂组，52-57在活性药物治疗组)，其中163人进行有效病例分析(46个在安慰剂组，37-42在活性药物治疗组)。
基线期潮热平均次数每周约60次，在治疗4月后，潮热平均次数安慰剂组下降45%，1mg雌二醇和1，2，3mg屈螺酮联用组则分别下降90%，87%和86%。安慰剂组和活性药物治疗组对潮热症状的缓解具有统计学差异，5周后几乎可达到最大治疗效果。同时，活性药物治疗组改善了出汗和睡眠障碍，发生率减少60-70%，安慰剂组减少30%。沮丧，神经质，阴道干燥，夜尿的发生率经活性药物治疗比安慰剂治疗下降，尤其对阴道干燥和夜尿有效。
研究中发生药物不良反应属于激素替代治疗已知的不良反应。主要来自于雌激素成分。最多见的不良反应是乳房疼痛，雌激素引起的水潴留症状，如腹痛，外周水肿等。
研究编号：A02827
美国一项双盲、随机、对照、多中心进行的Ⅱ/Ⅲ期研究。评价了1mg雌二醇和0.5，1，2，3mg屈螺酮联合使用对子宫内膜的安全性影响。
该研究按照对照、随机、双盲原则分5个治疗组(单独用1mg雌二醇、1mg雌二醇分别和0.5mg，1，2，3mg屈螺酮联用)治疗历时1年，进行子宫内膜活检。
共入组1142个病人(单独雌二醇组：226人，任一剂量配伍的雌二醇/屈螺酮组：227-231人)，其中有效内膜分析包括967人(单独雌二醇组：197人，任一剂量配伍的雌二醇/屈螺酮组：191-195人)。
结果显示：接受单独雌二醇治疗的19个病人诊断为内膜增生(其中简单性内膜增生17例，复杂性内膜增生和非典型性内膜增生各1例)。1例接受1mg雌二醇与0.5mg屈螺酮联用治疗的病例发展为非典型性内膜增生，说明0.5mg屈螺酮不能提供足够的内膜保护。其它雌二醇/屈螺酮联用组没有发生内膜增生病例。
体重增加是绝经后妇女激素替代治疗使用的一个主要依从性因素。安慰剂治疗时，开始体重轻微增加近0.3Kg然后逐渐下降，治疗第1年末期与基线相比量大平均体重下降约0.3Kg。低剂量雌二醇/屈螺酮(0.5和1mg屈螺酮)开始引起平均体重增加0.3Kg与安慰剂作用相当。
然后，体重逐渐降低。0.5和1mg屈螺酮组最大分别达到0.8和0.3Kg。2，3mg屈螺酮联用4周后体重平均减少0.2Kg。治疗第1年末期与2mg屈螺酮和3mg屈螺酮联用体重分别减少1.4Kg和1.2Kg。总之，数据表明1mg雌二醇和2，3mg屈螺酮联用对体重影响巨大，可能由于屈螺酮的抗盐皮质激素活性。
雌激素可以提高高密度脂蛋白-胆固醇水平和降低低密度脂蛋白胆固醇水平，雌激素可增加甘油三酯水平。2mg屈螺酮与1mg雌二醇联合使用治疗1年后低密度脂蛋白胆固醇比基线水平平均降低近14%，单独用1mg雌二醇治疗1年后降低9%。与屈螺酮联用似乎可以减弱由单独使用1mg雌二雌引起的甘油三酯水平的增加。用1mg雌二醇治疗1年后，病人的甘油三酯比基线平均高近18%，而2mg屈螺酮与1mg雌二醇联合使用治疗后则只增加4.8%，1mg雌二醇/3mg屈螺酮联用增加4.3%。
另外，研究资料表明雌二醇/屈螺酮联用有轻微降压的作用，而且趋势是屈螺酮剂量越大作用越明显，尤其是2，3mg高剂量屈螺酮对绝经后高血压病人轻微降压的作用。
妇女健康问卷结果显示妇女健康综合评分与基线相对比，心理和躯体症状平均变化有改善。
研究编号：309341
双盲、随机、安慰剂、对照多中心对Angetiq(屈螺酮2mg和雌二醇1mg)用于有血管舒缩症状的中国绝经后妇女4个周期(28天/周期)的疗效和安全性研究(中国注册研究)。
这项研究入选了244名45～65岁之间、连续7天内有24次以上中度到重度潮热症状而且有子宫的绝经期妇女，以3:1的比例进行随机分配到Angeliq或者安慰剂组，每天一片，连续112天(7天/周，共16周)，无停药间隔。
Angeliq组有168名、安慰剂组有52名患者完成了研究。治疗16周后，Angeliq组患者每周平均潮热次数从用药前的58.1士38.1降低到11.3±15.4，降低了80.2%，而安慰剂组患者从用药前的51.6±33.2降低到22.5±17.7，只降低了52.6%。Angeliq组患者治疗16周后平均每次潮热的严重程度从用药前的2.02±0.32降低到1.44±0.54，绝对值降低丁0.58±0.52，而安慰剂组从用药前的2.10±0.36降低到1.66±0.43，绝对值降低了0.43±0.45。此外，对于那些用药前有中度到重度出汗症状、阴道干涩症状的患者，服用Angeliq之后有更多的患者症状消失或者减轻。
在安全性方面，大部分不良反应都是轻度到中度的，没有发生死亡事件。最多见的不良反应是激素替代治疗常见的乳房疼痛(8.7%)和阴道出血。Angeliq治疗组在治疗期间阴道出血的发生率是50%。出血高峰期出现在治疗的第4～8周，随着治疗延长出血逐渐减少，在治疗16周时，大部分都没有出血，累积闭经率达60%～70%。实验室检查方面，总胆固醇和LDL高于正常值的患者比例在Angeliq组治疗后有所减少，未见其它变化趋势。血压和心率在治疗以后都没有看到明显变化趋势。在治疗后经阴道超声检查或活检检查的子宫内膜，结果均正常，没有息肉或者增生。

药理作用
药物治疗组:孕激素和雌激素联合用药；ATC代码；G03FA
雌二醇
雌二醇屈螺酮片吉有合成的17β-雌二醇，其化学性质和生物学功能与内源性人体雌二醇一致。它可以补充绝经后妇女体内雌激素分泌不足，缓解绝经后症状。雌激素可阻止绝经后或卵巢切除术引起的骨质流失。
屈螺酮
屈螺酮是一种合成的孕激素。
由于雌激素可以促进子宫内膜的生长，所以无对抗性雌激素会增加子宫内膜增生和子宫内膜癌的发病风险。对于具备完整子宫的妇女，孕激素可以降低但不能消除雌激素诱导的子宫内膜增生的发病风险。
屈螺酮具有抗醛固酮的活性，会增加水钠排泄，降低排钾。
在动物实验研究中，屈螺酮没有雌激素，糖皮质激素或抗糖皮质激素的活性。
·雌二醇的作用
卵巢功能减退后，将出现雌激素和孕激素缺乏，进而导致绝经症状的产生，其特征为血管运动舒缩症状和其他器官的症状。消除这些症状是激素替代治疗的适应症。
在所有的生理性雌激素中，雌二醇活性最强，与雌激素受体的亲和力最高。雌激素的靶器官主要包括子宫、下丘脑、垂体、阴道、乳腺和骨骼(破骨细胞)。
雌激素的其他效应包括降低血胰岛素和血糖水平，受体介导的局部血管舒张或收缩作用，以及不依赖受体的血管平滑肌作用。已经在心脏和冠状动脉上发现了雌激素受体。
口服天然雌激素对某些高胆固醇血症有益，可以最大限度地发挥有益的肝脏脂质代谢作用。
使用雌二醇屈螺酮片治疗2年，骨密度平均上升3%～5%，而在应用安慰剂治疗后可观察到骨密度平均下降0.5%。无论是骨量减低还是非骨量减低患者，髋部骨密度在治疗组和安慰剂组之间均有显著的统计学差异。治疗组中还可观察到腰椎和全身骨密度的增加。
有证据表明，对于非骨质疏松的绝经后妇女，长期的激素替代治疗可降低外周骨折的危险性。
激素替代治疗还对皮肤胶原和皮肤厚度有良好作用，并可延缓皮肤皱纹生长的进程。
单用雌激素治疗可剂量依赖性地刺激子宫内膜细胞的有丝分裂和增殖，导致内膜增生的发生频率增加，进而发生子宫内膜癌的风险增加。
为了避免子宫内膜增生，有必要与孕激素联合使用。
·屈螺酮(ORSP)的作用
屈螺酮的药效学作用与天然孕激素非常相似。
孕激素活性
屈螺酮是一种强孕激素制剂，具有对下丘脑-垂体-性腺轴的中枢抑制作用。在育龄期妇女中，屈螺酮可起到避孕的作用，单用屈螺酮可抑制排卵。屈螺酮抑制排卵的阈剂量为每日2mg。在使用每日4mg～6mg剂量共10日(每周期40mg～60mg)后，将发生雌激素诱导的子宫内膜完全转化。
雌二醇屈螺酮片是一种连续联合激素替代制剂，可以避免周期疗法和序贯疗法造成的规律性撤退出血。在治疗的第一个月出血和点滴出血很常见，会随着治疗时间的延长逐渐减少。应用雌二醇屈螺酮片(含屈螺酮2mg)后，不出血率迅速上升，在第六个周期为81%，在第12周期为86%，第24周期为91%。
本品中的屈螺酮能有效抵抗由雌激素诱导的子宫内膜增生。使用本品治疗12个月后，妇女子宫内膜萎缩/无增生可达到71%-77%。
抗盐皮质激素作用
屈螺酮有较强的抗醛固酮作用，在高血压妇女中，使用高剂量的屈螺酮后，其血压降低作用更显著。高血压的患者使用本品治疗8周后，收缩/舒张压数值有明显的降低(臂带式测量，与基线相比。降低值分别为12/19mmHg；与安慰剂相比，降低值为3/4mmHg。24小时动态血压测量与基线相比降低5/3mmHg；与安慰剂相比降低3/2mmHg)。从治疗开始起，两周内作用明显出现，六周内作用选到最大.

ABPM=24h动态血压测量法
血压正常的妇女没有相关的血压变化。
有心绞痛的妇女在用雌二醇屈螺酮片(含2mg屈螺酮)治疗6周后受压力调节的冠状动脉血流储备得到改善(与安慰剂的-15%相比，相对改变值为+14%)。
抗雄激素作用
和天然孕激素一样，屈螺酮具有抗雄激素特性。
对碳水化合物代谢的作用
屈螺酮无糖皮质激素样或抗糖皮质激素样活性，对糖耐量和胰岛素抵抗也无影响。雌二醇屈螺酮片的使用不会造成糖耐量的变化。
毒理研究
雌二醇和屈螺酮的动物研究已显示其有雌激素活性和促孕效应。
致癌性:长期重复给药的毒理实验未显示屈螺酮有致癌潜能。然而，类固醇类性激素可以诱导某些特定类型的激素依赖性组织和肿瘤的生长，对此应保持警惕。
胚胎毒性和致畸性:在治疗剂量下，胚胎毒性和致畸性的研究，以及单用屈螺酮或屈螺酮炔雌醇联合用药，对亲代动物的生育力、胎儿发育、哺乳及其后代的生殖行为产生影响的评估均未提示对人体有发生不良作用的风险。特别地，在怀孕大鼠的胚胎性分化敏感期给药后出现的雄性胚胎雌性化情况，仅存在于屈螺酮的用量远高于雌二醇屈螺酮片时，因此在人体用药安全性评估中不会引起担忧。
遗传毒性:尽管在大鼠体外和体内研究中发现屈螺酮和肝细胞DNA间存在相互作用，表明有潜在的遗传毒性，但在人类肝细胞的体外研究中未发现此类现象。此外，致突变性实验未显示此化合物具有导致突变的可能性。因此，就目前所知，根据上述实验的结果，未发现此药物具有潜在的遗传毒性。

·屈螺酮
吸收
口服屈螺酮迅速，且几乎完全吸收。如下表所示，雌二醇屈螺酮片单次或重复给药之后，血清药物浓度达峰时间约为1小时。屈螺酮在1mg至4mg范围内，药代动力学特性为剂量依赖性的。生物利用度为76%～85%。与空腹服药相比，进食对屈螺酮的生物利用度无影响。

*雌二醇屈螺酮片0.5mg的数据是根据1mg屈螺酮+1mg雌二醇外推的结果。
**雌二醇屈螺酮片2mg和雌二醇屈螺酮片3mg是在剂量为1mg屈螺酮+1mg雌二醇和4mg屈螺酮+1mg雌二醇之间内插法计算得到
C_max:最大药物浓度
s.d.:单剂量
ss:稳态
分布
口服后血清屈螺酮水平呈双相下降，平均终末半衰期约为35～39小时。屈螺酮与血浆白蛋白结合，不与性激素结合球蛋白(SHBG)或肾上腺皮质类固醇结合蛋白(CBG)结合。血清总浓度中，仅3～5%是游离的。屈螺酮的平均表观分布容积为3.7～4.2L/kg。
代谢
屈螺酮口服后广泛代谢。血浆中屈螺酮的主要代谢产物为内酯环打开形成的酸化屈螺酮，以及4，5-双氢-屈螺酮-3-硫酸酯，这两种代谢产物的形成均无P₄₅₀系统的参与。在体外研究中，可有少量屈螺酮通过细胞色素P4503A4途径代谢。
清楚
屈螺酮总血清清除率为1.2～1.5ml/min/kg。屈螺酮只有微量以原形排出。屈螺酮的代谢产物以1.2至1.4的比例经粪便和尿液排出。代谢产物经粪便和尿液排出的半衰期约为40小时。
稳态
连续每日口服本品达到最大稳态血浓度峰值如上表所述。在连续每日口服雌二醇屈螺酮片10天后可达到稳态。依据终末半衰期和服药间隔时间的比值，血清屈螺酮血清水平累积因子为2到3。
·雌二醇
吸收
口服后，雌二醇被迅速完全吸收。在吸收和肝脏首过效应过程中，雌二醇被大量代谢，因此雌二醇的绝对生物利用度仅为口服剂量的5%。单次口服雌二醇屈螺酮片，最大血药浓度为22pg/ml，达峰时间为6～8小时。与空腹服药相比，进食对雌二醇的生物利用度无影响。
分布
间隔24小时雌二醇屈螺酮片口服给药，可观察到血清雌二醇水平发生逐渐改变，一方面由于循环中大量的雌激素硫酸盐和葡萄糖苷酸的存在，另一方面由于肝肠循环，雌二醇的终末半衰期是一个取决于这些过程的复合参数，其范围为口服后13～20小时。
雌二醇与血清白蛋白非特异性结合，与SHBG特异性结合。循环雌二醇中仅1%～2%作为游离类固醇形式存在，有40%～45%与SHBG结合。口服雌二醇后诱导SHBG合成增加，从而影响雌二醇在血浆蛋白中的分布，导致与SHBG结合的比例增加，而与白蛋白结合及持离的比例减少，这表明口服雌二醇的药物代谢动力学特性为非线性的。单次静脉雌二醇给药的表观分布容积为1L/kg。
代谢
雌二醇很快被代谢，除雌酮和硫酸雌酮外还会产生许多其他代谢产物和结合物，已知雌酮和雌三醇是雌二醇具有药理活性的代谢产物，只有雌酮以一定的浓度出现在血浆。雌酮的血清浓度比雌二醇高6倍。血清结合雌酮的浓度是游离雌酮的26倍。
清除
雌二醇的代谢清除率约为30ml/min/kg。雌二醇的代谢产物经尿和胆汁排泄，半衰期约为1天。
稳态
连续口服雌二醇屈螺酮片5天，雌二醇浓度可达到稳态。血清雌二醇水平累积可达2倍。每隔24小时一次口服雌二醇屈螺酮片后，平均稳态血清浓度波动在20pg～43pg/ml。
特殊人群
·肝损伤
10名中度肝损伤(Child Pugh评分B)和10名在年龄、体重和吸烟史方面相匹配的正常妇女给予单次口服3mg屈螺酮加1mg雌二醇(E2)，对其药物代谢动力学的差异进行了研究。两组妇女吸收相和分布相平均血清屈螺酮的药时曲线具有可比性，峰浓度和达峰时间近似，提示吸收速度不受肝损伤的影响。中度肝损伤志愿者与正常人相比，平均终末半衰期高18倍，表观清除率(Cl/f)下降50%。
·肾损伤
在肾功能正常和轻中度肾损伤的妇女中研究了肾功能不全对屈螺酮(每日3mg，共14天)药物代谢动力学的影响。在屈螺酮治疗达稳态后，轻度肾损伤组(肌酐清除率CLcr＞80ml/分)与正常肾功能组(CLcr＞80ml/分)血清屈螺酮水平无明显差异。中度肾损伤(CLcr 30～50ml/分)血清屈螺酮水平比肾功能正常组高37%。屈螺酮的药时曲线下面积AUC(0-24小时)与肌酐清除率相关的线性回归分析显示AUC上升3.5%，肌酐清除率下降10ml/分。这种轻度增加无临床意义。
·人种
健康高加索和日本妇女单次和重复每日服药，对人种对屈螺酮(1-6mg)和炔雌醇(0.02mg)的药代动力学影响进行了研究。结果显示高加索和日本妇女人种之间的差异对于屈螺酮和炔雌醇的药代动力学无临床相关影响。
健康，年轻中国女性志愿者进行的屈螺酮3mg和炔雌醇30μg连续21天的开放、非随机性的药代动力学研究中，测定了屈螺酮(DRSP)和炔雌醇(EE)药代动力学参数。
关于屈螺酮的详细药代动力学参数见下表。

1:C_max，t_1/2，AUC(0-24h)，AUC(0-t_last)，AUC和蓄积比(RA):用几何平均值表示，括号内是几何变异系数(CV)。t_max:表示的是用中位数和范围。

30℃以下存放。
妥善保存，避免儿童接触药物。

·包装材料
透明蒙乙烯(250μm)膜/铝箔(20μm)28片的水泡眼条。
·包装
含28片的日历包装。

60个月

进口药品注册标准JX20050043

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