伊班膦酸钠注射液

核准日期：2019年12月06日

主要成份：伊班膦酸钠
化学名称：1-羟基-3-(N-甲基-戊胺基)-亚丙基二膦酸一钠盐一水合物。
化学结构式：

分子式：C₉H₂₂NO₇P₂Na·H₂O
分子量：359.24
辅料：氯化钠、冰醋酸、醋酸钠、注射用水。

本品为无色的澄明液体。

治疗绝经后骨质疏松症；
预防乳腺癌骨转移患者骨相关事件的发生(包括病理性骨折、需放疗或手术的骨并发症)；
治疗伴有或不伴有骨转移的恶性肿瘤引起的高钙血症。

以伊班膦酸计(1)2ml:2mg(2)4ml:4mg(3)6ml:6mg

本品仅供静脉使用，应在医院内由有经验的专业医护人员实施治疗。
1.用于治疗绝经后骨质疏松症：本品的推荐剂量为一次2mg，每3个月一次。取本品2mg稀释于不含钙离子的0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液250ml中缓慢静脉滴注，时间不少于2小时。患者必须补充钙和维生素D(参见【注意事项】部分)。如果错过了一次滴注，在方便时应该尽快补上。此后，从最后一次静脉滴注之日起，应该安排好每3个月静脉滴注一次。
    伊班膦酸治疗骨质疏松的最佳疗程尚未确定，接受治疗的患者应定期评估继续治疗的必要性。低风险骨折患者在接受治疗3～5年后应考虑停药，停止治疗的患者应定期再次评估骨折风险。
2.用于预防乳腺癌骨转移患者骨相关事件：本品的推荐剂量为6mg，每3-4周一次。稀释于不含钙离子的0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液500ml中缓慢静脉滴注，时间不少于2小时。
3.用于治疗伴有或不伴有骨转移的恶性肿瘤引起的高钙血症：在用本品治疗前应给予0.9%氯化钠溶液进行充分的水化治疗。本品用量应根据高钙血症的严重程度和肿瘤类型决定。推荐中度高钙血症患者(经白蛋白纠正后血清钙浓度＜3mmol/l或＜12mg/dl)给予单次2mg剂量，重度高钙血症患者(经白蛋白纠正后血清钙浓度≥3mmol/l或≥12mg/dl)给予单次4mg剂量。
    取本品4mg稀释于不含钙离子的0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液500ml中缓慢静脉滴注，时间不少于2小时。一般情况下，本品只做一次使用。多数患者升高的血清钙浓度可在7天之内降至正常范围。对复发或疗效不理想的患者可考虑再次给药治疗。临床研究中最高剂量为6mg，但本剂量并未使疗效进一步增加。在给药2-4mg的患者，病情复发(经白蛋白纠正后血清钙浓度再次升高＞3mmol/l)的中位时间为18-19天。给药达6mg的患者，中位复发时间为26天。
    *经白蛋白纠正的血清钙(mmol/l)=血清钙(mmol)-[0.02×白蛋白(g/l)]+0.8或经白蛋白纠正的血清钙(mg/dl)=血清钙(mg/dl)+0.8×[4-白蛋白(g/dl)]
肾脏功能不全者用药：
    国内尚缺乏肾功能不全患者的研究数据，以下为国外临床用药剂量推荐(参见【药代动力学】部分)。
    骨质疏松症患者：本品国外说明书推荐的用法用量为一次3mg，在15-30秒内静脉注射，每3个月一次。对于轻度或中度肾脏功能不全者(肌酐清除率≥30ml/min)无需调整剂量，重度肾脏功能不全者(肌酐清除率＜30ml/min)，因临床研究资料比较有限，不建议应用伊班膦酸钠注射液。
    高钙血症和恶性肿瘤骨转移患者：

肌酐清除率(CLcr)	剂量/输注时间1	输注体积2
50≤CLcr＜80ml/min	6mg/15min	100ml
30≤CLcr＜50ml/min	4mg/1h	500ml
＜30ml/min	2mg/1h	500ml

    1、每3-4周一次。2、0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液。
    肝脏功能损害者用药：无需调整剂量(参见【药代动力学】部分)。

据国外文献报道：
临床试验中的不良反应
    本节主要描述了国外临床试验中观察到的与接受伊班膦酸钠治疗相关的不良反应。
    不良反应频率分级按从高到低的顺序，标准如下：十分常见(≥10%)，常见(≥1%和＜10%)，偶见(≥0.1%和＜1%)，罕见(≥0.01和＜0.1%)和十分罕见(≤0.01%)。
肿瘤引起的高钙血症的治疗：
    在该适应症中主要进行了五项临床试验，包括上市前和上市后临床试验(MF4104，MF4223，MF4302，MF4442，MF4490研究)，按推荐剂量静脉注射伊班膦酸钠，治疗后最常见的不良反应为体温升高。个别患者报告了流感样综合症包括发热、寒战、骨痛和/或肌肉痛。大多数情况下，这些症状在数小时或数天内消失，无需特殊治疗。表1列举了在五项临床试验中接受2mg和4mg剂量伊班膦酸钠的352例患者记录的不良反应(事件记录时无论因果关系判定结果如何)。
表1 伊班膦酸钠治疗肿瘤引起高钙血症的对照临床试验中报告不良反应的患者数(百分比)

系统器官分类/不良反应	频率数(%) (n=352)
代谢和营养障碍 常见：低钙血症	10(2.8)
肌肉骨骼和结缔组织疾病 常见：骨痛 偶见：肌肉痛	6(1.7) 1(0.3)
全身疾病和给药部位反应： 十分常见：发热 偶见：流感样疾病 寒战	39(11.1) 2(0.6) 1(0.3)

    注：MF 4104：开放，多中心Ⅰ期临床研究，评估单次静脉注射不同剂量伊班膦酸治疗高钙血症患者的有效性及耐受性。
MF4223：开放，随机，多中心Ⅱ期剂量探索性临床研究，评估单次静脉注射伊班膦酸(0.6mg,1.1mg,2.0mg)治疗高钙血症患者的有效性和安全性。
MF4302：双盲，随机，多中心剂量探索性临床研究，评估单次静脉注射伊班膦酸(2.0mg,4.0mg,6.0mg)治疗高钙血症患者的有效性和安全性(Ⅱ期)。
MF 4442：开放，多中心临床研究，描述单剂伊班膦酸(2mg和4mg)治疗高钙血症患者中的安全性(Ⅳ期)。
MF4490：多中心，单剂，开放，随机对照临床研究，评估伊班膦酸(2mg和4mg)与帕米膦酸二钠(15,30,60及90mg)在4周内治疗高钙血症患者的有效性和安全性(Ⅳ期)。
    本表格汇总了上述研究中伊班膦酸钠2mg和4mg剂量的数据。事件记录时无论因果关系判定结果如何。
    肾脏排泄钙减少通常伴随血清磷水平的下降，无需采取任何治疗措施。血清钙可能下降到低钙血症水平。
已报告的频率较低的其它反应如下：
    免疫系统疾病：
    十分罕见：超敏反应
    皮肤和皮下组织疾病：
    十分罕见：血管神经性水肿
    呼吸系统，胸腔和纵隔疾病：
    十分罕见：支气管痉挛
    对乙酰水杨酸过敏的哮喘患者在接受其它双膦酸盐治疗时，可能诱发支气管痉挛。
    乳腺癌骨转移骨相关事件的预防
    伊班膦酸钠在乳腺癌骨转移患者中按照推荐剂量(6mg)进行了与安慰剂的对照临床试验(MF 4265)，表2中列出了接受伊班膦酸钠治疗组发生率高于安慰剂治疗组的可能与药物有关的常见不良反应。
    表2 6mg伊班膦酸钠预防乳腺癌骨转移骨相关事件临床试验中发生率高于安慰剂的常见不良反应

不良反应	安慰剂 (n=157) No(%)	伊班膦酸钠6mg (n=152) No(%)	不良反应	安慰剂 (n=157) No(%)	伊班膦酸钠6mg (n=152) No(%)
感染和侵染 感染	1(0.6)	2(1.3)	皮肤和皮下组织异常 皮肤病 凝斑	0(0.0) 0(0.0)	2(1.3) 2(1.3)
内分泌异常 甲状旁腺功能障碍	1(0.6)	2(1.3)	骨骼肌肉和结缔组织异常 肌痛 关节痛 关节功能障碍 骨关节炎	6(3.8) 1(0.6) 0(0.0) 0(0.0)	8(5.3) 2(1.3) 2(1.3) 2(1.3)
神经系统异常 头痛 头晕 味觉障碍(味觉反常)	4(2.5) 2(1.3) 0(0.0)	9(5.9) 4(2.6) 2(1.3)	全身性反应 衰弱 流感样症状 外周水肿 口渴	8(5.1) 2(1.3) 2(1.3) 0(0.0)	10(6.6) 8(5.3) 3(2.0) 2(1.3)
眼部异常 白内障	1(0.6)	2(1.3)	检查 γ-转肽酶升高 肌酐升高	1(0.6) 1(0.6)	4(2.6) 3(2.0)
心脏疾病 束支传导阻滞	1(0.6)	2(1.3)
呼吸系统、胸腔和纵隔疾病 咽炎	0(0.0)	3(2.0)
胃肠系统疾病 腹泻 消化不良 呕吐 胃肠道疼痛 齿科疾病	1(0.6) 5(3.2) 2(1.3) 2(1.3) 0(0.0)	8(5.3) 6(3.9) 5(3.3) 4(2.6) 3(2.0)

注：MF 4265：双盲，随机，安慰剂对照，多中心研究，评估在乳腺癌骨转移患者中静脉注射伊班膦酸钠2mg或6mg，每4周一次，至少60周长期治疗的有效性和安全性(Ⅲ期)。
其它较低频率(＜1%)的不良反应如下：
    感染和侵染：膀胱炎、阴道炎、口腔念珠菌感染。
    良性肿瘤和恶性肿瘤(包括囊肿和息肉)：良性的皮肤赘生物。
    血液和淋巴系统：贫血、恶液质。
    新陈代谢和营养异常：低磷血症。
    精神紊乱：睡眠障碍、焦虑、情绪不稳定。
    神经系统异常：脑血管疾病、神经根损害、健忘症、偏头痛、神经痛、过度紧张、感觉过敏、口周感觉异常、嗅觉异常。
    耳和内耳异常：耳聋。
    心脏疾病：心肌缺血、心血管疾病、心悸。
    血管疾病：高血压、淋巴水肿、静脉曲张。
    呼吸系统，胸腔和纵膈疾病：肺水肿、喘鸣。
    胃肠系统疾病：肠胃炎、吞咽困难、胃炎、口腔溃疡、唇炎。
    肝胆疾病：胆石症。
    皮肤和皮下组织异常：皮疹、脱发。
    肾和泌尿系统异常：尿潴留、肾囊肿。
    生殖系统和乳腺疾病：盆腔疼痛。
    全身和给药部位异常：低体温。
    检查：血液碱性磷酸酶升高、体重降低。
    损伤，中毒及医疗处置并发症：损伤、注射部位疼痛。
绝经后的妇女骨质疏松症的治疗
    每日一次口服片剂
    每日一次口服2.5mg的伊班膦酸钠片的临床研究持续了3年，在3577例41～82岁的绝经后的骨质疏松症的妇女中进行，安慰剂组1134例，2.5mg每日口服伊班膦酸组1140例。这些临床试验纳入了原有胃肠道疾病及合并使用非甾体抗炎药、质子泵抑制剂和H2拮抗剂的患者。所有患者接受每日500mg钙和400国际单位维生素D的治疗。每日口服2.5mg的伊班膦酸钠的安全性资料与安慰剂类似，多数的不良事件是轻到中度，不会导致停药。安慰剂组的全因死亡率为1%，2.5mg每日口服伊班膦酸钠组为1.2%。严重不良事件的发生率在安慰剂组为20%，2.5mg每日口服伊班膦酸钠组为23%，患者因不良事件而退出治疗的发生率，在2.5mg每日口服伊班膦酸钠组和安慰剂组中均约为17%。总之，按照人体器官系统，每日口服伊班膦酸钠和安慰剂不存在差异，消化系统不良事件是停止治疗的主要原因。
表3 每日口服2.5mg的伊班膦酸钠片剂治疗和预防骨质疏松症研究中出现频率超过2%的不良事件。

人体系统	安慰剂% (n=1134)	每日2.5mg伊班膦酸钠% (n=1140)	人体系统	安慰剂% (n=1134)	每日2.5mg伊班膦酸钠% (n=1140)
全身性反应 背痛 肢体疼痛 感染 衰弱 过敏反应	12.2 6.4 3.4 2.3 1.9	13.5 7.8 4.3 3.5 2.5	骨骼肌肉系统 肌痛 关节功能障碍 关节炎	5.1 3.3 2.7	5.7 3.6 3.2
消化系统 消化不良 腹泻 牙齿异常 呕吐 胃炎	9.8 6.0 2.3 2.1 1.9	11.9 6.8 3.5 2.7 2.2	神经系统 头痛 头晕 眩晕 神经根损伤	5.8 2.6 2.5 1.9	6.5 3.7 3.0 2.2
代谢和营养异常 高胆固醇血症	4.2	4.8	呼吸系统 上呼吸道感染 支气管炎 肺炎 咽炎	33.2 6.8 4.3 1.5	33.7 10.0 5.9 2.5
			泌尿生殖系统 泌尿道感染	4.2	5.5

每3个月一次的静脉注射的DIVA研究
    在为期1年的，双盲，多中心的研究中(BM 16550)，对绝经后妇女使用伊班膦酸钠注射液，每3个月一次的静脉给药3mg和每日口服2.5mg片剂进行比较，两种给药方式的安全性和耐受性资料类似，严重不良事件的发生率在每日口服伊班膦酸钠2.5mg组为8.0%，3个月一次静脉注射伊班膦酸钠组为7.5%。患者因为不良事件停止治疗的，每日口服2.5mg伊班膦酸钠组为6.7%，每3个月3mg的静脉注射组为8.5%。具体见表4(不良事件与用药物的因果关系不确定)。
表4 每3个月一次静脉注射伊班膦酸钠3mg或每日口服2.5mg的伊班膦酸钠发生率至少2%的不良事件

人体系统/不良事件	伊班膦酸钠2.5mg每日口服%(n=465)	伊班膦酸钠每3个月静脉注射%(n=469)	人体系统/不良事件	伊班膦酸钠2.5mg每日口服%(n=465)	伊班膦酸钠每3个月静脉注射%(n=469)
感染和侵染			神经系统异常
流感	8.0	4.7	头晕	2.8	1.9
鼻咽炎	6.0	3.4	头痛	2.6	3.6
膀胱炎	3.4	1.9	循环系统障碍
胃肠炎	3.4	1.5	高血压	7.1	5.3
泌尿道感染	3.2	2.6	精神紊乱
支气管炎	2.8	2.1	失眠	2.6	1.1
上呼吸道感染	2.8	1.1	抑郁	2.2	1.3
胃肠道系统			全身和给药部位异常
腹痛	5.6	5.1	流感样症状*	1.1	4.9
消化不良	4.3	3.6	疲劳	1.1	2.8
恶心	4.3	2.1	皮肤和皮下组织异常
便秘	4.1	3.4	红疹#	2.6	2.3
腹泻	2.4	2.8
胃炎	2.2	1.9
骨骼肌肉和结缔组织系统异常			代谢和营养系统异常
关节痛	8.6	9.6	高胆固醇血症	4.3	1.5
背痛	7.5	7
局限性关节炎	2.4	1.5
肢体疼痛	2.2	2.8
肌痛	0.9	2.8

注：BM16550：双盲，随机，平行，多中心研究，评估两种静脉注射伊班膦酸钠剂量方案
(2mg/2月一次或3mg/3月一次)与2.5mg每日一次口服伊班膦酸钠片剂治疗绝经后骨质疏
松症患者的有效性和安全性(Ⅲ期)。
包括腹痛和上腹部疼痛。
*包括流感样症状和急性期反应。
#包括红疹、疹痒、疹斑、皮炎、过敏性皮炎、皮疹、红斑、丘疹、全身性出疹、药物皮炎、疹状红斑。
其它较低频率(＜1%)的不良反应如下：
    免疫系统：哮喘加重、超敏反应。
    血管病变：静脉炎/血栓性静脉炎。
    皮肤和皮下组织异常：血管性水肿、面部肿胀/水肿、荨麻疹。
    骨骼肌肉和结缔组织系统异常：骨痛。
    全身和给药部位异常：注射部位反应、虚弱。
    上述试验进行两年后，每3个月一次的静脉给药3mg和每日口服2.5mg片剂进行比较，总体安全性显示相似。患者每3个月一次的静脉给药3mg在一年后和二年后的总体不良反应发生率分别为26.0%和28.6%，每日口服2.5mg片剂为20.4%和22.6%。大多数药物不良反应强度为轻度至中度。大多数药物不良反应病例都没有导致停止治疗。
类急性期反应事件
    静脉使用双膦酸盐类急性期反应症状(APR)已经报道，患者类急性期反应症状的发生率在静脉治疗组较高，4%发生在每日口服2.5mg伊班膦酸钠组，10%发生在每3个月3mg的静脉注射伊班膦酸钠组，这些类急性期反应症状发生在静脉给药3天内，持续7天或更短时间，是按照33种可能的类急性期反应症状种任一症状的报告来统计的，大多数情况下，无需特殊处理，症状会在24-48小时消退。
注射部位的反应
    注射部位的局部反应，如经常可以观察到发红或肿胀，但患者接受每3个月一次的伊班膦酸钠的发生率(＜2%;8/469)较患者接受安慰剂注射高(＜1%;1/465)在大多数情况下，反应是轻到中度。
眼部不良事件
    双膦酸盐可能与眼部的炎症，如葡萄膜炎和巩膜炎有关，在某些情况下，这些不良事件不能解决，只能停止双膦酸盐的治疗。
实验室检查
    口服的伊班膦酸钠未出现相对于基础值或更换任何一家实验室有临床意义的改变。与使用双膦酸盐治疗所预期的那样，与安慰剂比较，每日口服2.5mg的伊班膦酸钠可降低碱性磷酸酶的水平。
    肝或肾功能不全、低钙血症和低磷血症等异常情况，伊班膦酸钠与安慰剂比较无差异。与口服的2.5mg片剂相比较，没有证据表明伊班膦酸钠每3个月一次静脉注射可出现有临床意义的肝或肾脏功能不全的实验室异常改变。
上市后经验
    目前为止，根据上市后的经验，本品静脉给药，没有新的安全性信息的报道。
    肌肉骨骼和结缔组织疾病：
    颌骨及其他口颌面部骨坏死，包括外耳道骨坏死，在接受伊班膦酸治疗的患者中罕有报道(见注意事项)。
    眼科疾病：
    双膦酸盐类，包括伊班膦酸已被报道眼部炎症事件，如葡萄膜炎、表层巩膜炎和巩膜炎。在某些病例中，不良事件在停用双膦酸盐类后才缓解。
    低钙血症：低钙血症(见注意事项-警告)。
    肾毒性：急性肾衰(见注意事项)。
    肌肉骨骼痛：骨、关节或肌肉痛(肌肉骨骼痛)，描述为重度或致残(见注意事项)。
    血管病变：静脉炎、血栓性静脉炎。
    免疫系统疾病：
    在接受伊班膦酸治疗的患者中，已有速发过敏性反应/休克病例报告，包括致死性事件报告(见注意事项-警告)。
    已有变态反应，包括血管性水肿、哮喘急性发作、支气管痉挛、面部肿胀/水肿、皮疹。
    已有严重皮肤不良反应被报告，包括史蒂文斯－约翰逊综合症、多形性红斑、大疱性皮炎。
损伤，中毒及手术并发症：
    使用双膦酸盐类药物治疗，包括伊班膦酸钠，已有非典型性股骨转子下骨折及股骨干骨折的报道，但是，其因果关系尚未建立。

对本品及辅料或其它双膦酸盐过敏者禁用。
未纠正的低血钙者禁用。
儿童、孕妇及哺乳期妇女禁用。
严重肾功能不全者禁用。

警告
    低血钙
    伊班膦酸钠注射液与其它双膦酸盐一样，静脉应用时可能引起一过性血钙降低。伊班膦酸钠注射液仅供静脉使用，注意不得动脉内使用或注射于静脉间，否则可能引起组织损伤。除静脉外，伊班膦酸钠注射液不能经其他途径使用。伊班膦酸钠注射液肺静脉用药的安全性和疗效尚不清楚。
    过敏反应/休克
    在接受伊班膦酸治疗的患者中，已有速发过敏性反应/休克病例报告，包括致死性事件报告。
    当以静脉滴注方式给药时，应配备随时可用的适宜的医疗支持和监测措施。如果出现速发过敏反应或其他超敏反应/过敏反应，应立即停止滴注并且给予相应的治疗。
    消化道粘膜刺激症状
    口服双膦酸盐可引起上消化道粘膜局部刺激症状。由于本品有此类潜在刺激作用并有可能会使潜在疾病恶化，因此，上消化道活动性病变(如：确诊为Barrett氏食管症，吞咽困难，其它食管疾病，胃炎，十二指肠炎或溃疡)患者慎用。
    口服双膦酸盐患者中有用药不良经验的报道，例如食管炎、食管溃疡和食管糜烂，部分为重度反应且需住院治疗，但很少引起出血或食管狭窄或穿孔。未遵守用药指导的患者和/或发生食管刺激可能症状后继续口服双膦酸盐的患者中，重度食管不良反应发生风险似乎更高。患者需特别注意并应能遵守指导用药。
    治疗过程中医生需注意患者出现的任何食管不良反应前驱症状和体征，如果治疗过程中患者出现食管刺激可能症状，如出现吞咽困难、吞咽痛、胸骨后痛或新的或加重的烧灼感等症状，应告知患者中止使用本品并及时就医。
    临床对照研究中未报道会增加胃和十二指肠溃疡发生的风险，但上市后已有口服双膦酸盐致胃和十二指肠溃疡的病例报告，部分为出现了并发症的严重病例。
    由于非甾体类抗炎药会引起胃肠道刺激症状，在和本品同时口服时应特别注意。
一般注意事项
    全身性
    在使用伊班膦酸钠前，必须先纠正低血钙、维生素D缺乏症和其它骨和矿物质代谢失衡的情况。足量摄入维生素D和钙制剂是非常重要的。对无法从饮食中足量摄取的患者，应考虑钙和/或维生素D治疗。可能出现低钙血症的患者，血清钙水平应相应校正。
    肾损伤
    静脉应用双膦酸盐的药物可以引起肾毒性，表现为肾功能减退(例如：血清肌酐升高)，极罕见的有肾功能衰竭。
    临床研究没有证据显示长期使用伊班膦酸钠可导致肾功能衰竭的证据。严重的肾毒性仅见于其它静脉用双膦酸盐药物。
    然而，患者使用伊班膦酸钠注射液前，应先检测血清肌酐水平，患者伴有肾脏疾病或其它疾病需要使用对肾脏有潜在毒性的药物时应慎重考虑。治疗期间密切监测其肾功能，血清钙，磷和镁离子浓度。发现肾功能衰竭时，请停止使用伊班膦酸钠注射液。
    伊班膦酸钠注射液不宜给严重肾功能不全的患者使用(例如：患者血清肌酐＞200μmol/l或肌酐清除率＜30ml/min)。
    下颌骨坏死
    下颌骨坏死在接受双膦酸盐治疗的患者中已有报道。多数病例来自于接受牙科治疗的癌症患者，但部分来自于绝经后骨质疏松症及其他疾病的患者。已知下颌骨坏死的危险因素癌症，伴随治疗(如化疗、放疗，皮质类固醇激素)及伴随疾病(如贫血，感染，已有齿科疾病)。多数报道病例来自于静脉注射双膦酸盐的患者，少数来自于接受口服双膦酸盐治疗的患者。
    在治疗期间，这些患者应尽可能避免进行有创牙科手术。对于在双膦酸盐治疗期间发生下颌骨坏死的患者，牙科手术可能导致病情恶化。对需要进行牙科手术的患者，目前尚无资料表明中断双膦酸盐治疗是否能降低下颌骨坏死的危险。主治医师应根据患者个体的受益/风险评价进行临床判断，指导每个患者治疗。
    外耳道骨坏死
    已经报道了双膦酸盐治疗期间的外耳道骨坏死，主要与长期治疗有关。外耳道骨坏死的可能的危险因素包括使用类固醇和化疗和/或局部危险因素，如感染或创伤。出现耳部症状，包括慢性耳感染的接受双膦酸盐治疗的患者中，应考虑外耳道骨坏死的可能性。
    肌肉骨骼痛
    在已批准用于预防和治疗骨质疏松症的双膦酸盐药物上市后获得的经验中，双膦酸盐药物可引起严重的骨关节和/或肌肉疼痛，但这种情况并不常见。此类药物也包括伊班膦酸钠注射液。多数见于绝经后妇女，症状出现的时间从用药后一天至数月。停药后，多数患者症状会消失。再次使用同一种或另外双膦酸盐药物，可使症状复发。如果出现严重症状，请停用伊班膦酸。
    非典型性股骨转子下骨折及股骨干骨折
    有报道称双膦酸盐治疗患者的股骨干发生非典型、低能或低外伤骨折。这些骨折可发生在股骨干的任何地方，从小转子的下方到髁上，方向为横向或短斜向，而无粉碎的证据。尚未确定因果关系，因为未使用双膦酸盐治疗的骨质疏松患者也发生过这些骨折。
    受累部位未发生外伤或轻微外伤，经常发生非典型骨折。他们可能为双侧，很多患者都报告受累部位前驱性疼痛，通常表现为大腿钝性酸痛，在完全骨折之前存在数周到数月。一些报道注意到患者在骨折时还了接受糖皮质激素(如泼尼松)治疗。
    任何有双膦酸盐暴露史的患者，若表现出大腿或腹股沟疼痛，则应怀疑非典型骨折，应进行检查排除不完全股骨骨折。表现为非典型骨折的患者，还应评估对侧肢体有无骨折症状体征。应根据个体原则，进行风险/获益评估，中断双膦酸盐治疗。
    对驾驶和机械操作能力的影响
    未研究输注本品对司机及操作机器者的反应能力及警觉性或认知功能的影响。
    患者须知
    伊班膦酸钠注射液，需每3个月使用一次，如果错过注射的时间，尽快重新安排注射，注射完成后，以此时间起，每3个月使用一次，不要比每3个月更多频次地注射伊班膦酸钠，同时患者需补充钙剂和维生素D。
    其它
    虽然缺乏临床资料，但有严重肝脏疾病(肝功能不全)时不应按上述推荐剂量给药。
    有心衰危险性的患者应避免过多的液体补充。
    本品不得与其它种类双膦酸类药物合并使用。

生育研究中，静脉注射伊班膦酸1.2mg/kg/day削弱了雌性大鼠的受孕能力，口服伊班膦酸1.0至16.0mg/kg/day和静脉注射1.2mg/kg/day时降低着床点的数量。口服伊班膦酸5.0至20mg/kg/day和静脉注射0.05至0.5mg/kg/day影响自然分娩(难产)。没有证据显示伊班膦酸对大鼠有任何胚胎毒性或致畸的影响。大鼠口服伊班膦酸10至100mg/kg/day或静脉注射1mg/kg/day时，内脏变异(肾盂输尿管综合症)增加。伊班膦酸应用于兔时，当剂量达到口服20mg/kg/day或静脉注射0.07mg/kg/day时，没有证据显示任何胚胎毒性或致畸的影响。
动物实验研究提示：大鼠给与伊班膦酸钠显示有生殖毒性，静脉给药后乳汁中存在低浓度的伊班膦酸钠。
尚无孕妇和哺乳期妇女使用伊班膦酸钠注射液的充分临床资料，对人类的潜在危险尚不明确，孕期和哺乳期妇女禁用。

在儿科患者中的安全性和有效性尚未建立，故不推荐18岁以下的患者使用。

国外临床研究(DIVA)研究显示：在接受每3个月3mg伊班膦酸钠静脉注射为期1年的患者中，51%的患者年龄在65岁以上，没有观察到这些患者在疗效和安全性上与年龄较低患者之间存在差异，但不排除一些老龄个体会更加敏感。

1.在药物分布方面，未观察到有临床意义的药物相互作用。伊班膦酸钠不经任何生物转化过程，仅经由肾脏分泌作用消除，其分泌途径似乎不包括已知的其它活性物质分泌所涉及的酸或碱性转运系统。此外，伊班膦酸钠不抑制人类肝脏主要的P450同工酶系统，也不会诱导大鼠肝脏P450同工酶系统。治疗浓度的伊班膦酸钠血浆蛋白结合律低，因此不可能取代其它活性物质。
2.本品不应与含钙溶液混合使用。
3.双膦酸盐给药治疗的同时给与氨基糖苷类药物需谨慎，因两者皆可使血清钙较长时间降低。治疗期间也应对可能同时存在的低镁血症予以重视。
4.对多发性骨髓瘤患者，同时应用美法仑或强的松龙未发现药物的相互作用。
5.健康绝经后妇女的药代动力学研究表明，与他莫替芬或激素替代疗法(雌激素)不存在相互作用。
6.与常用抗痛药物、利尿剂、抗生素和镇痛药物合用，没有发现有临床意义的相互作用。
7.仅对成人进行过药物相互作用的研究。

伊班膦酸钠注射液上市前研究没有药物过量的病例报告。临床前研究显示，高剂量伊班膦酸钠的毒性作用主要表现为肝和肾毒性，因此药物过量时应监测肝肾功能。静脉过量使用可能导致低钙血症、低磷血症和低镁血症，可分别静脉给予葡萄糖酸钙、磷酸钠或磷酸钾、硫酸镁进行纠正。过量给药后透析治疗应在2小时以内进行，否则将起不到有利作用。

药理作用
伊班膦酸对骨的作用基于其与骨骼矿物基质中羟基磷灰石的结合。伊班膦酸可抑制破骨细胞介导的骨重吸收。伊班膦酸抑制破骨细胞的活性，减少骨重吸收和更新。对于绝经妇女，伊班膦酸可减低已升高的骨更新率，使得平均骨净重增加。
在绝经妇女中的研究显示，伊班膦酸注射液(0.5mg-3mg)可引起骨重吸收抑制的生化改变，包括骨胶原蛋白降解生化标志物(Ⅰ型胶原蛋白C端交联[CTX])减少。由于骨重吸收和骨形成的偶联性质，骨形成指标(骨钙蛋白)的改变晚于骨重吸收指标。
动物研究显示，伊班膦酸是破骨细胞介导的骨重吸收的抑制剂。生长大鼠胫骨干骺端组织学检测结果显示，伊班膦酸抑制骨重吸收，增加骨容量。伊班膦酸皮下注射给药5mg/kg/天，未见受损矿化证据。该剂量为该模型最低抗重吸收剂量0.005mg/kg/天的1000倍，是卵巢切除老年大鼠最佳抗重吸收剂量0.001mg/kg/天的5000倍。上述试验结果提示，治疗剂量的伊班膦酸注射液不太可能引起骨软化。
卵巢切除大鼠、猴长期每天给予或间隔给予伊班膦酸，可见骨更新抑制，骨量增加。通过分别比较体表面积标准化的累积剂量(mg/m²)和曲线下面积(AUC)，当伊班膦酸剂量为人体静脉注射剂量(每3个月3mg)的4-8倍时，大鼠、猴的脊椎骨密度、骨小梁密度、生物力学强度可见剂量依赖性增加。伊班膦酸可使尺骨和股骨颈的骨量与强度保持正相关。在伊班膦酸存在时，新生骨组织结构正常，未见矿化障碍。
毒性研究：
遗传毒性：
伊班膦酸Ames试验、中国仓鼠V79细胞突变试验、人外周淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内微核结果均为阴性。
生殖毒性：
生育力试验：雌性大鼠从交配前14天开始并持续妊娠期静脉注射给予伊班膦酸1.2mg/kg/天(人体暴露量的117倍)，可见黄体数、着床数、生育力下降，胚胎着床前丢失增加。雄性大鼠交配前28天静脉注射给予伊班膦酸0.3mg/kg/天(人体暴露量的40倍)或以上剂量，可见精子生成减少，精子形态学改变。人体与大鼠暴露量比较的倍数是通过根据人体静脉给药推荐剂量每3个月3mg的累积暴露量比较计算获得。
在大鼠生殖毒性试验中，当伊班膦酸为人体静脉给药推荐剂量3mg的2倍或以上暴露量时，可见生育障碍，包括母体围产期死亡、胎仔丢失和胎仔重量降低。当伊班膦酸为18倍及以上人体暴露量时，可见幼仔牙发生异常。大鼠妊娠期给药，当伊班膦酸为47倍及以上人体暴露量时，可见子代肾脏发育毒性。当等于或大于人体5倍暴露量时，胎鼠重量下降，幼仔生长减缓。在兔生殖毒性试验中，当19倍人体推荐剂量时，伊班膦酸可致母体死亡、母体体重增加减缓、因吸收胎增加而使每窝胎仔数量减少、胎仔重量降低。
妊娠大鼠从交配后17天到分娩后20天静脉给予产生2倍或以上人体暴露量的伊班膦酸，所有剂量组均可见难产、母体死亡、幼仔产后早期死亡。人体4倍及以上暴露量时，可见幼仔出生时体重减少。人体18倍及以上暴露量时，幼仔可见牙发生异常，以致进食量减少，体重增加减缓。其它双膦酸盐亦可见围产期死亡，可能与骨骼钙动员而导致的低血钙症和难产相关。
妊娠大鼠在器官形成期静脉注射给予47倍及以上人体暴露量的伊班膦酸，可见幼仔肾盂输尿管综合症发生率上升。在该项自然分娩试验中，围产期补钙可减少难产。妊娠期大鼠静脉注射给予伊班膦酸5倍及以上人体暴露量时，胎鼠重量下降，幼鼠生长减缓。
妊娠兔在器官形成期静脉注射给予伊班膦酸19倍及以上人体推荐静脉注射剂量，可见母体死亡、母体体重增加减缓、因吸收胎增加而使每窝胎仔数量减少、胎仔重量降低。
大鼠试验的暴露倍数是根据人体静脉给药推荐剂量每3个月3mg的累积暴露量与大鼠暴露量(AUC)比较的倍数。兔试验的暴露倍数是根据人体静脉给药推荐剂量每3个月3mg累积剂量与体与兔暴露量(体表面积)比较的倍数。妊娠大鼠的给药剂量为0.05、0.1、0.15、0.3、0.5、1mg/kg/天，妊娠兔的给药剂量为0.03、0.07、0.2mg/kg/天。
哺乳大鼠静脉注射给予伊班膦酸0.08mg/kg，药后2-24小时，乳汁中伊班膦酸浓度为0.4-8.1ng/mL。乳汁中伊班膦酸平均浓度为血浆浓度的1.5倍。
致癌性
在大鼠104周致癌性试验中，Wistar大鼠经口给予伊班膦酸3、7或15mg/kg/天(雄鼠、雌鼠全身暴露量分别达人体暴露量的3倍和1倍)。雄鼠和雌鼠均未见明显的药物相关的肿瘤发现。
在小鼠78周致癌性试验中，NMRI小鼠经口给予伊班膦酸5、20或40mg/kg/天(雄鼠、雌鼠全身暴露量分别达人体暴露量的96倍和14倍)，雄鼠和雌鼠均未见明显的药物相关的肿瘤发现。
在小鼠90周致癌性试验中，NMRI小鼠经饮水给予伊班膦酸5、20或80mg/kg/天。雌性小鼠肾上腺包膜下腺瘤/癌发生率可见剂量相关性增加，80mg/kg/天(32-51倍人体暴露量)剂量组可见统计学差异。这些发现与人体相关性尚不明确。
暴露量的倍数是根据人体静脉给药推荐剂量每3个月3mg的累积暴露量与啮齿类动物暴露量AUC比较的倍数。

    据国外文献报道：
    分布
    静脉注射2～6mg，伊班膦酸钠药时曲线下面积与剂量相关，随剂量增大、面积增加。静脉用药后，伊班膦酸钠迅速与骨结合或经尿排出。人体中伊班膦酸钠的表观分布容积至少是90L，从血液到达骨组织的药量占血液循环的40～50%。体外研究显示，伊班膦酸浓度范围介于20到2000ng/mL，伊班膦酸钠与人血清蛋白结合率约为86%，因此由于相互取代而发生药物-药物相互作用的可能性很低。
    代谢
    没有证据表明伊班膦酸钠在人体内被代谢。
    伊班膦酸盐在体外不会抑制人体P450 1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4。
    伊班膦酸盐不经肝脏代谢，不会抑制肝细胞色素P450系统。伊班膦酸盐经肾排泄消除。根据大鼠研究，伊班膦酸盐分泌路径似乎不包括参与其他药物排泄的酸或碱转运系统。
    消除
    未被骨吸收的伊班膦酸钠以原形形式从肾脏排泄(占静脉给药的50～60%)。其血浆消除呈多相形式，药物与骨结合和经肾脏排泄后，浓度迅速下降，在静脉注射3h内或口服8h内降至峰值的10%，由骨骼再次入血消除速度变慢。观察到的半衰期与使用剂量和研究方法的敏感性有关，静脉输注2和4mg伊班膦酸盐后2小时的观察表观终末半衰期分别为4.6到15.3小时和5到25.5小时。
    静脉给药后，伊班膦酸钠的总清除率较低，平均值84～160ml/min。肾脏清除率(健康的绝经后女性中为60ml/min)约占总清除率的50～60%，并与肌酐清除率相关。总清除率和肾脏清除率的差值被认为是骨骼吸收的量。
特殊人群的药代动力学
    性别
    伊班膦酸钠的药代动力学在两性中相似。
    种族
    在对伊班膦酸钠处置方面，没有证据表明亚洲人和白种人之间存在种族差异。
    肾脏功能损害者
    有不同程度肾功能损害者，伊班膦酸钠的肾脏清除率与肌酐清除率(CLcr)呈线性相关。
    单次静脉滴注伊班膦酸钠0.5mg，肌酐清除率在40～70ml/min的患者的暴露剂量比＞90ml/min的患者增加55%，＜30ml/min的患者的暴露剂量比健康受试者增加2倍多。单次静脉滴注伊班膦酸钠6mg(15分钟)后，与健康受试者相比，轻度和中度肾脏功能损害者的平均AUC_0-24h分别增加14%和86%。平均C_max在轻度肾脏功能损害中没有升高，中度肾脏功能损害者升高了12%。虽然没有证据表明伊班膦酸钠暴露剂量的增加可降低患者的耐受性，然而，推荐患者在使用伊班膦酸钠注射液时，应适当调整使用的剂量和时间(参见【用法用量】肾脏功能不全者用药)。
    肝功能损害者
    由于伊班膦酸钠不经肝脏代谢，缺乏相应的药代动力学研究。
    老年
    在多变量分析中，年龄不是影响药代动力学参数的独立因素。当肾脏功能随年龄增长而降低时，肾脏功能是唯一需要考虑的因素(参见肾脏功能损害者的部分)。
    儿童和青少年
    没有伊班膦酸在这些年龄组应用的数据。

密闭保存。

中性硼硅玻璃安瓿包装。
2ml：2mg：1支/盒，2支/盒；
4ml：4mg：1支/盒，2支/盒；
6ml：6mg：1支/盒，2支/盒。

18个月

2ml:2mg：国药准字H20193355
4ml:4mg：国药准字H20193356
6ml:6mg：国药准字H20193357

企业名称：河北仁合益康药业有限公司
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