氯膦酸二钠胶囊

核准日期：2006年10月27日
修改日期：2008年09月12日，2012年02月21日，2014年2月17日，2015年12月2日

本品主要成份及其化学名称为：氯膦酸二钠四水化合物
化学结构式：

分子式：CH₂Cl₂Na₂0₆P₂·4H₂0
分子量：360.92

本品内容物为白色颗粒和粉末。

氯膦酸二钠胶囊适用于治疗恶性肿瘤引起的高钙血症及骨质溶解。

400mg

氯膦酸二钠主要经肾脏清除，因此，在氯膦酸二钠治疗过程中一定要维持足够的水份摄入。
氯膦酸二钠胶囊应整粒吞服。
每日剂量1600mg应该单次用药。若日剂量高于1600mg，超过的部分应该分次给药(作为第二剂量)，具体如下：
单次日剂量或两次用药的首剂量最好于早晨空腹以一杯水送服。在随后的1小时内，患者应禁止进食、饮水(白水除外)及口服其它任何药物。
如果一日两次用药，应按上述方法服用第一个剂量。第二个剂量应在两餐之间服用，时间应安排在进食、饮水(白水除外)或口服其它任何药物2小时之后、1小时之前。
任何情况下不能将氯膦酸盐与含有钙或其它二价阳离子的牛奶、食物或药物同服，因为它们会减少氯膦酸盐的吸收。
·肾功能正常的成年患者
恶性肿瘤所致的高钙血症的治疗
起始剂量应采用高剂量，即每日2400mg或3200mg，依据个体的治疗情况，逐渐减至每日1600mg以维持正常的血清钙水平。
恶性肿瘤所致的骨质溶解的治疗
口服治疗不伴有高钙血症的骨吸收增加时，剂量应个体化。推荐起始剂量为1600mg/天。如果临床需要，可增加剂量，但建议每天不要超过3200mg。
·肾衰患者
氯膦酸盐主要经肾清除。因此，用于肾衰患者时应谨慎；不应连续使用1600mg以上的日剂量。
建议对氯膦酸盐剂量进行如下减低：

肾衰程度	肌酐清除率ml/min	剂量
轻度	50-80ml/min	每日剂量1600mg(不建议剂量减低)
中度	30-50ml/min	每日1200mg
重度	＜30ml/min	每日800mg

氯膦酸盐最常见报告的药物反应是腹泻，该反应通常是轻度的，并且在高剂量时更常见。
在可手术治疗的原发性乳腺癌患者中进行的预防骨转移的随机、安慰剂对照的临床试验中，对1079名患者进行了安全性评价，与安慰剂对照组相比，氯膦酸盐组(每日用药剂量1600mg，共2年)发生的不良事件中，仅非重度腹泻明显更常见。在一个由5592位年龄均在75岁以上的患者参加的随机、安慰剂对照研究中，患者每日用药800mg，共用药3年，用来防止由骨质疏松造成的骨折。与安慰剂对照组相比，仅腹泻，恶心和呕吐有所增加。

系统器官分类	常见 ≥1/100至＜1/10	罕见 ≥1/10000至＜1/1000
代谢与营养性异常	无症状的低钙血症	有症状的低钙血症； 与血清钙水平降低有关的血清甲状旁腺激素水平升高； 血清碱性磷酸酶水平升高*
胃肠道异常	腹泻＊＊； 恶心＊＊； 呕吐＊＊
肝胆异常	转氨酶升高，通常在正常范围内	转氨酶升高超过正常范围两倍，不伴有肝功能损害
皮肤及皮下组织异常		表现为皮肤反应的过敏性反应

*在有转移的患者中，可能也与肝脏和骨疾病有关。
**通常为轻度
上市后经验
• 眼部疾病
上市后，有报道表明使用氯膦酸盐能导致葡萄膜炎。下列反应在使用其他双膦酸盐药物时有所报道：结膜炎、表层巩膜炎及巩膜炎。据报道，在一例使用氯膦酸盐并伴随另外双膦酸盐药物治疗的患者中出现了结膜炎症状。迄今为止，尚未有使用氯膦酸盐导致表层巩膜炎及巩膜炎的报道(双膦酸盐类不良反应).
·呼吸系统、胸和纵隔异常
阿司匹林过敏哮喘患者发生呼吸功能损害。过敏反应表现为呼吸系统症状。
·肾脏和泌尿系统异常
肾功能损害(血清肌酐升高和蛋白尿)；重度肾脏损伤，尤其静脉快速输注高剂量氯膦酸后发生。
已有个别的肾衰病例，以及罕见的致死后果的报告，特别是与NSAIDS伴随使用时出现，其中最常用的为双氯芬酸。
·肌肉骨骼与结缔组织异常
已有单个的颌骨坏死病例报告，主要发生在过去曾用氨基-二膦酸盐，如唑来膦酸盐和帕米膦酸盐进行治疗的患者中(又见【注意事项】)。在使用氯膦酸二钠的患者中曾有严重的骨骼、关节和/或肌肉疼痛的报告，但这样的报告极少出现，并且在安慰剂随机对照研究中，使用安慰剂和氯膦酸二钠的患者之间无明显差异。使用氯膦酸二钠之后，数日至数月之间出现的症状均有不同。
在上市后用药经验中，下列反应在使用其他双膦酸盐药物时有所报道：非典型股骨转子下骨折及股骨干骨折。迄今为止，尚未发现在使用氯膦酸盐期间出现这些反应(双膦酸盐类不良反应)(亦可参见章节【注意事项】)。
使用了最适宜的MedDRA术语对某一个反应及其症状和相关情况进行描述。
【不良反应】中的ADR术语陈述以MedDRA 8.1 版为基础。

氯膦酸二钠胶囊禁用于对本品活性成份或任一辅料过敏的患者，也不得与其它二膦酸盐同时使用。

氯膦酸盐治疗期间必须保持足量的液体摄入。高钙血症或肾衰患者使用氯膦酸盐治疗时，这一点尤其重要。
肾功能衰竭患者使用氯膦酸盐时应谨慎(见【用法用量】中的剂量调整)。
在接受静脉或口服二膦酸盐治疗方案的癌症患者中，已有颌骨坏死报告，通常与拔牙和/或局部感染(包括骨髓炎)有关。这些患者中很多还接受化疗和皮质类固醇治疗。
在伴有危险因素(如癌症，化疗，放疗，皮质类固醇治疗，牙齿卫生状况较差)的患者中使用二膦酸盐治疗前应考虑预防性牙科学，在这些患者中进行二膦酸盐治疗时应该避免有创性牙科操作。
据报道，使用双膦酸盐类药物治疗时可发生非典型股骨转子下骨折及股骨干骨折，且其主要发生于进行骨质疏松症长期治疗的患者中。迄今为止，尚未发现这些骨折与氯膦酸盐相关联。这些横向或短偏斜形骨折可发生于股骨小转子与髁上之间沿股骨的任何部位。这些骨折在经历微小或无创伤后发生，一些患者可出现大腿或腹股沟部位疼痛，且这些骨折与应力性骨折的影像所见相关联，并且经数周乃至数月时间才发展成完全性股骨骨折。该骨折通常是双侧的；因此，在经双膦酸盐治疗且存在股骨干骨折的患者中，应对其对侧股骨进行检查。已经有这些骨折愈后不良的报道。
对怀疑存在非典型性股骨干骨折的患者进行双膦酸盐治疗停药时，需在个体获益风险评估的基础上对患者进行充分考虑评估。
在使用双膦酸盐治疗期间，患者需对其存在的任何大腿、髋部或腹股沟疼痛进行报告，且存在这些症状的患者需对其进行非完全性股骨骨折的检查评估。

妊娠
虽然动物实验中，氯膦酸盐可通过胎盘屏障，尚不清楚其是否可以进入人类的胎儿体内。此外，尚不知道氯膦酸盐是否会引起人类胎儿损害或影响生殖。因此，除非治疗益处明显超过任何风险，否则不应让孕妇使用氯膦酸盐。
哺乳
目前尚未知氯膦酸盐在人体是否经过乳汁分泌。因为很多药物可以经乳汁分泌，且因为哺乳时存在由于含有氯膦酸盐而造成临床显著不良反应的可能性，建议氯膦酸盐治疗期间不要进行哺乳。

尚未确定在儿科患者中的安全性和有效性。

对老年人没有特殊的剂量建议。临床试验已包括了65岁以的患者，此年龄组未报告有特别的不良反应。

禁止与其他二膦酸盐同时使用。
氯膦酸盐与非甾体类抗炎止痛剂(NSAIDs)合用，最常见双氯芬酸，有引起肾功能不全的报告。
由于发生低钙血症的风险增加，氯膦酸盐与氨基糖苷类同时使用时必须特别谨慎。
曾有报告，氯膦酸盐与雌莫司汀磷酸盐同时使用，将使雌莫司汀磷酸盐的血清浓度增加，最高可增加80%。
氯膦酸盐与二价阳离子可形成难溶复合物。因此，本品不应与含有二价阳离子的食物或药物(如抗酸剂或铁制剂)同时服用。

药物过量时应采取对症治疗。必须保证足够的水量摄入，并监测肾功能和血清钙浓度。

药效学特性
氯膦酸盐化学上被定义为二膦酸盐，是天然焦磷酸盐的类似物。二膦酸盐对矿化组织，如骨，具有强烈的亲和性。体外研究表明它可抑制磷酸钙沉积，抑制其转化为羟磷灰石，延缓磷灰石晶体聚集成更大的结晶体，并减慢其分解。
但氯膦酸盐最主要的作用机制为抑制破坏骨的吸收。氯膦酸盐抑制几种不同方式的骨吸收。高剂量氯膦酸盐用于成长期大鼠会导致长骨干骺端增宽。
在卵巢切除的大鼠，3mg/kg的低剂量氯膦酸盐每周一次皮下注射即可抑制骨的吸收。药理剂量的氯膦酸盐对骨强度减低具有预防作用。氯膦酸盐的药理作用已经不同的骨质疏松临床前动物实验模型证实，其中包括雌激素缺乏所致骨质疏松。氯膦酸盐抑制骨吸收具有剂量依赖性，而对骨矿化或骨质的其他方面无破坏作用。氯膦酸盐亦可抑制实验性肾性骨质营养不良的骨吸收。
组织学、动力学和生化研究明确了氯膦酸盐在人体中有抑制骨吸收的作用。然而抑制骨吸收的确切机制尚未完全明了。氯膦酸盐可抑制破骨细胞的活性，降低血钙浓度，减少尿中排泌的钙和羟脯氨酸。氯膦酸盐可预防绝经前和绝经后妇女与乳腺癌相关的髋和腰椎骨的丢失。单独应用抑制骨吸收剂量的氯膦酸盐，未发现会对人体正常的骨矿化产生影响。已观察到可降低乳腺癌和多发性骨髓瘤患者骨折的危险性。氯膦酸盐可减少原发性乳腺癌的骨转移。在可手术治疗的原发原发性乳腺癌患者中进行的预防骨转移的临床试验中，发现氯膦酸盐治疗与死亡率降低有关。
临床前安全性
·急性毒性
单剂量研究中，口服给药后，小鼠和大鼠的LD₅₀分别为＞3600mg/kg和2200mg/kg。
在小鼠和大鼠，急性毒性的临床征象包括运动活动减少、惊厥、意识丧失及呼吸困难。在小型猪，240mg/kg静脉给药剂量在两次或三次输注后可产生毒性。
·全身耐受性
进行了大鼠和小型猪为期2周至12个月不等的多剂量的毒理学研究。大鼠口服100-480mg/kg，小型猪口服800mg/kg，未发现与药物有关的死亡。
毒性研究发现，氯膦酸盐会影响下述器官(括号内是观察到的变化)：骨骼(与氯膦酸盐药理作用有关的硬化)、胃肠道(刺激)、血液(淋巴细胞减少、对止血的影响)、肾脏(肾小管扩张、蛋白尿)及肝脏(血清转氨酶水平升高)。
·生殖毒性
动物研究中，氯膦酸盐没有损伤胎儿,但高剂量可使雄性动物的生育力降低。对新生大鼠皮下注射氯膦酸盐一个月后，发现了类似于骨硬化病的骨骼改变；该改变与氯膦酸盐的药理作用有关。
·潜在的遗传毒性和致癌性
氯膦酸盐未表现出潜在的遗传毒性。对大鼠和小鼠的研究中没有观察到致癌作用。

·吸收
与其它二膦酸盐相同，氯膦酸盐的胃肠道吸收低，约为2%。氯膦酸盐吸收迅速，单次给药后，于30分钟内即可达到血清峰浓度。由于氯膦酸盐对钙和其它二价阳离子有强烈的亲和性，所以当氯膦酸盐与含有二价阳离子的饮食或药物同时服用时，其吸收可忽略不计。在一项研究中，以在早餐前2小时服用氯膦酸盐作为参比治疗，结果表明1小时或0.5小时给药-早餐间隔使氯膦酸盐的生物利用度降低，但其差异没有统计学意义(相对生物利用度分别为91%和69%)。此外，氯膦酸盐的胃肠道吸收在个体间和个体内都存在较大变异。尽管氯膦酸盐吸收的个体内变异很大，长期治疗时氯膦酸盐的暴露程度仍保持不变。
·分布与清除
氯膦酸盐的血浆蛋白结合率低，分布容积为20-50 L。氯膦酸盐的血清消除表现为两个显著不同的时相：分布相半衰期约为2小时，而清除相却因氯膦酸盐与骨骼紧密结合而非常慢。氯膦酸盐主要经肾清除。在给药后几天内，吸收的氯膦酸盐约有80%出现在尿中。与骨结合的部分(约占吸收量的20%)排泄更慢，肾清除率约为血浆清除率的75%。
·患者体内的特性
因为氯膦酸盐作用于骨骼，氯膦酸盐的血浆或血液浓度与治疗作用或药物不良反应之间并无明确的关系。除了能够使氯膦酸盐肾清除降低的肾功能不全外，药代动力学过程不受与年龄、药物代谢或其它病理状态有关的任何已知因素的影响。

不要贮藏于25℃以上。勿使儿童接触

PVC/铝箔水泡眼包装，10粒/盒；30粒/盒；60粒/盒；l00粒/盒

60个月

进口药品注册标准JX20130213

进口药品注册证号：H20150632
药品批准文号：国药准字J20160032

企业名称：Bayer Oy
生产地址：Pansiontie 47 20210 Turku,Finland
电    话：+358 20 785 2958
传    真：+358 20 785 2033
分包装企业
企业名称：拜耳医药保健有限公司广州分公司
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