注射用氯膦酸二钠

药品说明书

【说明书修订日期】

核准日期:2006年10月27日
修改日期:2012年11月21日;2013年05月24日;2013年12月28日

【药品名称】

通用名称: 注射用氯膦酸二
商品名称:雅坤宇
英文名称:Disodium Clodronate for Injection
汉语拼音:Zhusheyong Lülinsuan Erna

【成份】

本品主要成份为氯膦酸二
化学名称:二氯亚甲基二膦酸二四水合物。
化学结构式:

分子式:CH2Cl2Na2O6P2·4H2O
分子量:360.92
处方中无辅料。

【性状】

本品为白色冻干块状物。

【适应症】

注射用氯膦酸二适用于治疗恶性肿瘤引起的高血症。

【规格】

0.3g(按CH2Cl2Na2O6P2计)。

【用法用量】

静脉输注仅适用于短期治疗。
氯膦酸盐主要经肾脏清除,因此,在氯膦酸盐治疗过程中一定要维持足够的水份摄入。
必须保证足够的水量摄入,并应在治疗前和治疗期间监测肾功能和血清浓度。
输注氯膦酸盐后,不同患者维持临床可接受的血清浓度的时间长短有显著差异。必要时可重复输注以控制血清水平,或者,选择口服氯膦酸盐治疗。
●肾功能正常的成年患者
氯膦酸盐静脉输注时,每日剂量为300mg,用500ml的盐水(氯化用9mg/ml)或500ml的5%葡萄糖(50mg/ml)溶液稀释。配制好的溶液的输注时间应至少2小时,连续输注几天直至达到正常血水平,通常在5天内即可实现,正常情况下,这种连续治疗不应超过7天。
●肾衰患者
建议按照下述方法减少氯膦酸盐输注剂量:
肾衰程度 肌酐清除率ml/min 剂量减少%
轻度 50~80 25
中度 12~50 25~50
重度 <12 50

【不良反应】

最常见报告的不良反应为胃肠道反应,如恶心、呕吐和腹泻。有大约10%的患者发生。但这些反应通常是轻度的,且多发生于大剂量时,在可手术治疗的原发性乳腺癌患者中进行的预防骨转移的随机、安慰剂对照的临床试验中,对1079名患者进行了安全性评价,氯膦酸盐组发生的不良事件中,与安慰剂对照组相比,仅非重度腹泻明显更常见。
●代谢及营养异常:
常见:无症状的低血症。
罕见:有症状的低血症。
血清甲状旁腺激素水平升高,常常与血清水平降低有关。
曾观察到血清碱性磷酸酶浓度改变,在有肝脏转移和骨转移的病人,血清碱性磷酸酶水平会升高。
呼吸系统、胸和纵隔异常:
非常罕见:阿司匹林过敏哮喘患者发生呼吸功能损害。过敏反应表现为呼吸系统症状。
●胃肠道异常:
常见:恶心、呕吐和腹泻,通常较轻微。
●肝胆异常:
常见:转氨酶升高,但通常在正常范围内。
罕见:转氨酶升高超过正常范围两倍,不伴有肝功能损害。
●皮肤和皮下组织异常:
罕见:与过敏性皮肤反应表现相同。
●肾脏和泌尿系统异常:
罕见:肾功能损害(血清肌酐升高和蛋白尿);重度肾脏损害,尤其是静脉快速输注高剂量氯膦酸盐后发生(剂量参见“用法用量”)。

【禁忌】

禁用于已知对二磷酸盐过敏的患者。不得与其他二磷酸盐同时使用。

【注意事项】

在氯磷酸盐治疗期间,必须保持足量的液体摄入。静脉内输注氯磷酸盐,及高血症患者或肾衰患者采用氯磷酸盐治疗时,这一点尤其重要。
肾功能衰竭患者应用氯磷酸盐时需谨慎(参见“用法用量”中的剂量调整)。氯磷酸盐静脉给药剂量明显高于推荐剂量时可能会引起重度的肾功能损害,尤其当输注速度太快时。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

虽然动物实验中,氯磷酸盐可通过胎盘屏障,尚不清楚其是否可经乳汁分泌或通过人体胎盘而进入胎儿体内。此外,尚不知道氯磷酸盐是否会引起胎儿损害或影响生殖。因此,孕妇或哺乳期妇女不应使用氯磷酸盐,除非治疗裨益明确超过全部风险。

【儿童用药】

尚未确定在儿科患者中的安全性和有效性。

【老年用药】

对老年患者没有特殊的剂量建议。临床试验已包括了65岁以上的患者,此年龄组未报告有特殊的不良反应。

【药物相互作用】

禁止与其他二磷酸盐同时使用。
氯膦酸二与非甾体类抗炎止痛剂(NSAIDS)合用,最常见的是双氯芬酸,有引起肾功能不全的报告。
由于发生低血症的风险增加,氯膦酸盐与氨基糖苷类抗生素同时使用时应特别谨慎。
曾有报告,氯膦酸盐与磷酸雌莫司汀同时使用时,磷酸雌莫司汀的血清浓度最高增加80%。氯膦酸盐与二价阳离子可形成难溶复合物。因此与含二价阳离子的食物、液体或药物,如抗酸剂或铁制剂同时服用,氯膦酸盐的生物利用度将被显著降低。

【药物过量】

症状:氯膦酸盐高剂量静脉给药时,有血清肌酐增高和肾功能不全的报告。
治疗:药物过量时应采取对症治疗。必须保证足够的水量摄入,并监测肾功能和血清浓度。

【药理毒理】

药理作用
氯膦酸盐化学上被定义为二磷酸盐,是天然焦磷酸盐的类似物。二磷酸盐对矿化组织,如骨,具有强烈的亲和性。体外研究表明它可抑制磷酸沉积,抑制其转化为羟磷灰石,延缓磷灰石晶体聚集成更大的结晶体,并减慢其分解。
但氯膦酸盐最主要的作用机制为抑制破坏骨的吸收。氯膦酸二抑制几种不同方式的骨吸收。高剂量氯膦酸盐用于成长期大鼠会导致长骨干骺端增宽。
在卵巢切除的大鼠,3mg/kg的低剂量氯膦酸盐每周一次皮下注射即可抑制骨吸收。药理剂量的氯膦酸盐对骨强度减低具有预防作用。氯膦酸盐的药理作用已经在不同的骨质疏松临床前动物实验模型中证实,其中包括雌激素缺乏所致骨质疏松。氯膦酸盐抑制骨吸收具有剂量依赖性,而对骨矿化或骨质的其他方面无破坏作用。氯膦酸盐亦可抑制实验性肾性骨质营养不良的骨吸收。
组织学、动力学和生化研究明确了氯膦酸盐在人体中有抑制骨吸收的作用。然而,抑制骨吸收的确切机制尚未完全明了。氯膦酸盐可抑制破骨细胞的活性,降低血浓度,减少尿中排泌的和羟脯氨酸。氯膦酸盐可预防绝经前和绝经后妇女与乳腺癌相关的髋和腰椎骨的丢失。单独应用抑制骨重吸收剂量的氯膦酸盐,未发现会对人体正常的骨矿化产生影响,已观察到可降低乳腺癌多发性骨髓瘤患者骨折的危险性。氯膦酸盐可减少原发性乳腺癌骨转移。在可手术治疗的原发性乳腺癌患者中进行的预防骨转移的临床试验中,发现氯膦酸盐治疗与死亡率降低有关。
毒理研究
●急性毒性
单剂量研究中,静脉给药后,小鼠和大鼠的LD50分别为160mg/kg和120mg/kg。
小鼠和大鼠的急性毒性的临床征象包括运动活动减少、惊厥、意识丧失及呼吸困难。在小种猪,240mg/kg静脉给药剂量在两次或三次输注后可产生毒性,可能是由低血症引起。
●全身耐受性
进行了大鼠和小种猪为期2周至12个月不等的多剂量毒理学研究。这些研究中有几例死亡报告。大鼠静脉给药的致死剂量为每天140及160mg/kg用药1~7天。小种猪每天静脉给予80mg/kg 7~13天后引起死亡前呕吐和衰弱。
毒性研究发现,氯膦酸盐会影响下述器官(括号内是观察到的变化):骨骼(与氯膦酸盐药理作用有关的硬化)、胃肠道(刺激)、血液(淋巴细胞减少、对止血的影响)、肾脏(肾小管扩张、蛋白尿)、及肝脏(血清转氨酶水平升高)。
●生殖毒性
动物研究中,氯膦酸盐没有损伤胎儿,但高剂量可使雄性动物的生育力降低。对新生大鼠皮下注射氯膦酸盐一个月后,发现了类似于骨硬化病的骨骼改变,该改变与氯膦酸盐的药理作用有关。
●潜在的遗传毒性和致癌性
氯膦酸盐未表现出潜在的遗传毒性。对大鼠和小鼠的研究中没有观察到致癌作用。

【药代动力学】

●分布与清除
氯膦酸盐的血浆蛋白结合率低,分布容积为20~50L。氯膦酸盐的血清消除表现为两个显著不同的时相:分布相半衰期约为2小时,而清除相却因氯膦酸盐与骨骼紧密结合而非常慢。氯膦酸盐主要经肾脏清除。在给药后几天内,吸收的氯膦酸盐约有80%出现在尿中。与骨结合的部分(约占吸收量的20%)排泄更慢,肾清除率约是血浆清除率的75%。
●患者体内的特性
因为氯膦酸盐影响骨骼,氯膦酸盐的血浆或血液浓度与治疗作用或药物不良反应之间并无明确的关系。除了能够使氯膦酸盐肾清除降低的肾功能不全外,药代动力学过程不受与年龄、药物代谢或其它病理状态有关的任何已知因素的影响。

【贮藏】

密闭保存。

【包装】

玻璃管制注射剂瓶,1瓶/盒、6瓶/盒
已稀释的输注溶液应在12小时内使用。

【有效期】

24个月。

【执行标准】

YBH13122006

【批准文号】

国药准字H20060945

【生产企业】

企业名称:海南灵康制药有限公司
生产地址:海南省海口国家高新技术产业开发区药谷工业园药谷二横路16号
邮政编码:570311
电话号码:0898-31658908;4009929777(销售)
传真号码:0571-87076995(销售)
网    址:www.hnlingkang.com
  • 说明书修订日期

  • 药品名称

  • 成份

  • 性状

  • 适应症

  • 规格

  • 用法用量

  • 不良反应

  • 禁忌

  • 注意事项

  • 孕妇及哺乳期妇女用药

  • 儿童用药

  • 老年用药

  • 药物相互作用

  • 药物过量

  • 药理毒理

  • 药代动力学

  • 贮藏

  • 包装

  • 有效期

  • 执行标准

  • 批准文号

  • 生产企业

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国内上市情况

  • 上市企业数 1
  • 国产上市企业数 1
  • 进口上市企业数 0
批准文号 药品名称 规格 剂型 生产单位 上市许可持有人 药品类型 国产或进口 批准日期
国药准字H20060945
注射用氯膦酸二钠
0.3g(按CH2CL2Na2O6P2计)
注射剂
海南灵康制药有限公司
化学药品
国产
2021-02-22

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同成分全球上市情况

药品名称 公司名称 申请号/批准号 规格 剂型/给药途径 上市国家/地区 市场状态 日期
注射用氯膦酸二钠
海南灵康制药有限公司
国药准字H20060945
300mg
注射剂
中国
在使用
2021-02-22

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药品中标情况

药品规格: 1108
中标企业: 8
中标省份: 32
最低中标价0.14
规格:400mg
时间:2017-03-06
省份:福建
企业名称:广州白云山明兴制药有限公司
最高中标价0
规格:5ml:300mg
时间:2018-12-30
省份:西藏
企业名称:南京制药厂有限公司
药品名称 剂型 规格 转化系数 最小制剂单位价格(元) 价格(元) 生产企业 投标企业 省份 公布时间 网页链接
氯膦酸二钠注射液
注射剂
5ml:300mg
1
103.5
103.5
南京制药厂有限公司
南京制药厂有限公司
青海
2012-03-19
注射用氯膦酸二钠
注射剂
300mg
1
113.3
113.3
海南灵康制药有限公司
西宁九州通医药有限公司
青海
2012-03-19
氯膦酸二钠胶囊
胶囊剂
200mg
100
4.21
421
南京制药厂有限公司
南京制药厂有限公司
宁夏
2010-12-26
氯膦酸二钠注射液
注射剂
5ml:300mg
1
101.77
101.77
南京制药厂有限公司
南京制药厂有限公司
宁夏
2010-12-26
氯膦酸二钠注射液
注射剂
5ml:300mg
1
193.81
193.809
Bayer Oy
拜耳医药保健有限公司广州分公司
云南
2010-12-22

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国家集中采购情况

中选企业

0

最高中选单价

0

最高降幅

中选批次

0

最低中选单价

0

最低降幅

药品名称 中选企业 剂型 规格包装 采购周期 中选价格(元) 国家集采批次 公布日期

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一致性评价

  • 通过厂家数 0
  • 通过批文数 0
  • 参比备案数 0
  • BE试验数 0
企业 品种 规格 剂型 过评情况 过评时间 注册分类

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同成分全球研发现状

药物名称 研发代码 首家研发企业 参与研发企业 治疗领域 适应症(中) 全球最高研发阶段 中国最高研发阶段 靶点(简化靶点)
氯膦酸二钠
KCO-692;BAY-94-8393
拜耳;日本住友
肌肉骨骼系统
骨溶解
查看 查看
氯膦酸二钠
西班牙埃斯特维;日本住友;罗氏
杂类;炎症;肿瘤;肌肉骨骼系统
骨关节炎;恶性高钙血症;慢性癌性疼痛;慢性原发性肌肉骨骼痛;乳房肿瘤;骨质疏松
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氯膦酸二钠
炎症
骨关节炎
查看 查看
氯膦酸二钠
BAY94-8393;KCO-692
武田
勃林格殷格翰;赛诺菲;阿斯利康
肌肉骨骼系统;肿瘤
恶性高钙血症;骨质疏松
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国内药品注册申报情况

  • 申办企业数 1
  • 新药申请数 1
  • 仿制药申请数 0
  • 进口申请数 0
  • 补充申请数 1
受理号 药品名称 CDE企业名称 申请类型 注册类型 承办日期 状态开始日期 办理状态 审评结论
CYHB1203685
注射用氯膦酸二钠
海南灵康制药有限公司
补充申请
2012-06-05
2013-06-08
已发件 海南省 1030946638002
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CXHS0500604
注射用氯膦酸二钠
海南灵康制药有限公司
新药
5
2005-04-01
2006-06-12
已发批件海南省
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国内药品临床试验登记

  • 申办企业数 0
  • Ⅰ期临床试验数 0
  • Ⅱ期临床试验数 0
  • Ⅲ期临床试验数 0
  • Ⅳ期临床试验数 0
登记号 试验专业题目 药物名称 适应症 试验状态 试验分期 申办单位 试验机构 首次公示日期

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