法维拉韦片

核准日期：2020年2月15日

警示语
1.动物试验显示法维拉韦具有生殖毒性(胚胎致死和致畸作用)，所以孕妇或可能怀孕的妇女禁用(参见【禁忌】和【孕妇及哺乳期妇女用药】)。
2.当施用妇女可能怀孕时，应在给药开始前进行妊娠试验，只有妊娠检查结果为阴性方可给药。同时，应给予明确的风险提示，以确保患者在给药前及给药后7天内，采取有效避孕措施。如果在此期间内怀孕，应当通知患者立即停止给药，并联系相关专业的医生给予指导。
3.因为法维拉韦可以进入精液，男性患者给药时，应给予明确的风险提示。给药中或给药后7天内，性交时要采取彻底的措施进行避孕(男性必须戴避孕套)。此外，在此期间不要与妊娠妇女进行性交(参见【孕妇及哺乳期妇女用药】和【药代动力学】)。
4.治疗开始前，对给药患者或其家人充分说明本品的疗效及风险(包括对婴儿给药的风险)，同意后方可开始给药。(参见【禁忌】和【孕妇、产妇及哺乳期妇女用药】)
5.服用本品时，慎重考虑必要性。

本品主要成份为:法维拉韦。
化学名称：6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺
化学结构式：

分子式：C₅H₄FN₃O₂
分子量：157.10

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色至淡黄色。

用于治疗成人新型或再次流行的流感(仅限于其它抗流感病毒药品治疗无效或效果不佳时使用)。
当发生新型或再次流行的流感且其他抗流感药品无效或效果不佳时，应根据国家相关部门推荐使用，并随时根据最新的监测结果进行调整。本品对细菌感染无效。没有儿童使用经验。

0.2g

空腹口服给药。
发现流感症状后开始快速给药，通常成人疗程为5天。
第1天，每次1600mg，每日2次；从第2天到第5天，每次600mg，每日2次。

目前批准的用法用量尚缺乏充分给药经验。
原研同品种在日本国内和国际合作的Ⅲ期临床试验中，共有501例进行了安全性评价，观察到不良反应100例(发生率19.96%)，主要的不良反应有：血尿酸增加24例(发生率4.79%)，腹泻24例(发生率4.79%)，中性粒细胞减少9例(发生率1.80%)，AST升高9例(发生率1.80%)，ALT升高8例(发生率1.60%)等。
(1)严重不良反应
    以下严重不良反应在服用其他抗流感病毒药物中有报告，应充分观察，发现有异常应立即中止给药，并采取相应的措施：
    ①休克，过敏性反应；
    ②肺炎；
    ③重症肝炎、肝功能障碍，黄疸；
    ④中毒性表皮坏死溶解症，Steven-Johnson综合征；
    ⑤急性肾病；
    ⑥白细胞减少，中性粒细胞减少，血小板减少；
    ⑦精神神经症状(意识障碍，异常行为，谵妄，幻觉，幻想，痉挛等)；
    ⑧出血性肠炎。
(2)其他不良反应(法维拉韦Ⅲ期临床试验经验)
    这些不良反应发生时，应针对相应症状采取措施。

不良反应类型	1.0%以上	＜0.5-1%	＜0.5%
过敏		出疹	湿疹、瘙痒
肝脏	AST升高，ALT升高,γ-GTP升高		血ALP升高，血胆红素升高
消化系统	腹泻(4.79%)	恶心、呕吐、腹痛	腹部不适、十二指肠溃疡、血便、胃炎
血液系统	中性粒细胞减少，白细胞减少		白细胞增加,网织红细胞减少,单核细胞增加
代谢异常	血尿酸升高(4.79%),血甘油三酯升高	尿糖阳性	血钾降低
呼吸系统			哮喘、口咽疼痛、鼻炎、鼻咽炎
其他			血肌酸激酶(CPK)增加，血尿,扁桃体炎，色素沉着,味觉异常,挫伤，雾视,眼痛，回转性眩晕,室性期前收缩

1.怀孕和准备怀孕的妇女禁用。
动物试验显示法维拉韦具有生殖毒性(胚胎致死和致畸作用)，所以孕妇或可能怀孕的妇女禁用。
当施用妇女可能怀孕时，应在给药开始前进行妊娠试验，只有在妊娠检查结果为阴性方可给药，同时，给予明确的风险提示，以确保患者在给药前及给药7天之内，采取有效避孕措施，如果在此期间内怀孕，应当通知患者立即停止给药，并联系相关专业的医生。
2.对本品成分有过敏史的患者禁用。

·该药对用于治疗成人新型或再次流行的流感无使用经验。批准的用法和用量以及该药的有效性和安全性尚未得到临床试验确证。批准的用法及用量，根据流感病毒感染患者在安慰剂对照第Ⅰ/Ⅱ期试验结果及根据国内外药动学数据推测而来(参见【药代动力学】)。
·法维拉韦会引起血尿酸升高，停药后可以恢复。有痛风或痛风既往史患者以及高尿酸血症患者慎用，使用法维拉韦可能使症状恶化。
·虽然因果关系不明确，已经有服用含有本药品后出现异常行为或神经精神症状的报道。对于儿童和未成年人，如服用本品，应该采取主动的预防措施，防止异常行为引起的坠落等事故，抗流感病毒药物治疗开始给药后，需对患者以及病人家属进行说明注意：
1.可能产生异常行为；
2.在家疗养至少2天，需有照护者，小儿、未成年人不能够单独一人。
另外，对于流感脑病等，一旦出现同样的症状也要进行以上说明。
·本品对细菌感染无效。流感病毒合并细菌感染的患者，有混合流感病毒症状。如果怀疑有合并细菌感染的情况，应给予合并抗菌药物治疗。
·因为该药可以进入精液，男性患者给药时，应给予明确的风险提示。给药中或给药后7天内，性交时要采取彻底的措施进行避孕(男性必须戴避孕套)。此外，在此期间不要与妊娠妇女进行性交。
·肝功能损伤患者血浆中法维拉韦的浓度可能上升。
·肾功能损伤患者血浆中法维拉韦和其代谢物的浓度可能上升。关于在肾功能障碍患者的安全性尚未获得充分的信息。
·因为法维拉韦对其主要代谢酶醛氧化酶(AO)呈不可逆抑制，因此不推荐与主要经AO代谢消除、且安全范围窄的药剂合用。
·对高龄者、有基础疾病(包括糖尿病在内的代谢性疾病、慢性呼吸系统疾病、慢性心脏病)患者或免疫功能低下患者的使用经验不足。

孕妇
本品有致畸性，且动物试验提示可通过胎盘进入胎儿，提示在妊娠妇女服用时，也有进入胎儿的可能性，因此孕妇禁用。
哺乳期妇女
本品主要代谢物氢氧化物会进入母乳。哺乳期妇女给药应停止哺乳。

本品在18岁以下儿童中的安全性和有效性尚未建立。
动物试验中，8周龄的狗给药1个月，7-8月的狗给药20天，给药量低于致死量(60mg/kg/天)，给药期间发现有死亡。幼龄动物(6日龄大鼠和8周龄狗)发现步态异常、骨骼肌纤维萎缩和空泡化、心肌乳头肌变性/坏死以及矿物质沉积等。

本品用于老年人的临床资料有限，老年用药应仔细评估获益风险，或遵医嘱。

法维拉韦不能被细胞色素P-450(CYP)代谢，主要是由醛氧化酶(AO)，一部分是由黄嘌呤氧化酶(XO)代谢。在体外实验中，法维拉韦时间及浓度依赖性地对AO活性呈不可逆抑制，另外对CYP2C8呈浓度依赖性抑制。
另外，该药对XO无抑制作用，对CYP1A2、2C9、2C19、2D6、2E1及3A4等亚型的抑制作用弱。该药对CYP的诱导作用不确定。
药物联合使用注意事项:

药物名称	相互作用情况	机制
吡嗪酰胺	血中尿酸值上升 吡嗪酰胺1.5mg 1日1次,该药1200/400mg 1日2次给药时,吡嗪酰胺单独给药时或与该药连用时尿酸值分别为11.6和13.9mg/dl	促进肾小管中尿酸的再吸收
瑞格列奈	瑞格列奈血中浓度上升,并可发现瑞格列奈的副作用	由于CYP2C8被抑制,使血中瑞格列奈浓度增高
茶碱	该药的血药浓度上升,可能会出现副作用	与茶碱合用时该药血药浓度增加，可能会出现药物不良反应
泛昔洛韦和舒林酸	可能会降低药效	由于该药抑制了AO,从而使得这些药物或形体在血中浓度降低所致
对乙酰氨基酚	对乙酰氨基酚的血浆中浓度(AUC)最大有可能上升到1.79倍	发生肝损伤的风险极低
磷酸奥司他韦	未见联合用药对两药的血浆中浓度的影响

本品过量服用会引起较大的毒副作用。尚无特殊解毒药。
如果误服大剂量本品，须及时就医。

药理作用
作用机制
    法维拉韦在机体细胞内经酶代谢为活性形式法维拉韦核苷三磷酸。法维拉韦核苷三磷酸可竞争性抑制流感病毒RNA依赖的RNA聚合酶。法维拉韦核苷三磷酸在1mM浓度下对人RNA聚合酶α无抑制作用，对人RNA聚合酶β和γ的抑制作用分别为9.1～13.5%和11.7～41.2%。法维拉韦核苷三磷酸对RNA聚合酶Ⅱ的IC₅₀值为905μM。
抗病毒活性
    采用MDCK细胞空斑减数试验测定了法维拉韦对流感病毒实验室株和临床分离株的抗病毒活性。法维拉韦对甲型流感病毒实验室株的EC₅₀为0.014～0.55μg/mL，对甲型H1N1(n=15)、H3N2(n=9)临床分离株的EC₅₀分别为0.03～0.79μg/mL和0.07～0.94μg/mL，对乙型流感病毒临床分离株(n=8)的EC₅₀为0.09～0.83μg/mL，对2009年的新型流感病毒代表株A(H1N1)、A(H2N2)、及A(H7N2)的EC₅₀为0.06～3.53μg/mL。Ⅲ期国际多中心临床试验中，法维拉韦对332株流感病毒临床分离株的EC₅₀为0.045～3.8μg/mL。细胞毒性试验显示，法维拉韦对MDCK细胞的50%细胞毒性浓度(CC₅₀)大于2000μg/mL。
耐药性
    在法维拉韦存在下，传代30代的甲型流感病毒对法维拉韦的敏感性未见变化。Ⅲ期国际临床试验中未见流感病毒对该药耐药性的相关报道。
毒理研究
遗传毒性
    法维拉韦Ames试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验和小鼠体内微核试验结果均为阴性，哺乳动物细胞体外染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤细胞试验和大鼠体内微核试验结果均为阳性。
生殖毒性
    在大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雌、雄大鼠给予法维拉韦≥30mg/kg/天，雄性动物可见精子活力及运动精子数量减少，雌性动物可见胚胎着床丢失率增加，雌、雄动物生育力未见毒性反应剂量(NOAEL)为10mg/kg/天。妊娠大鼠在妊娠早期(妊娠第0～7天)给予法维拉韦，可见胚胎发育延迟和致死。
    在小鼠、大鼠、兔及猴胚胎-胎仔发育毒性试验中，法维拉韦均可见致畸性。在小鼠中，在母体毒性剂量300mg/kg/天及以上剂量下，外观异常和骨化数减少的胎仔数增加。在大鼠中，在母体毒性剂量60mg/kg/天及以上剂量下，骨骼变异胎仔数增加。在兔中，在母体毒性剂量600mg/kg/天下，胎仔可见骨骼畸形及骨骼变异数增加。在猴中，最高剂量200mg/kg/天下，胎仔可见外观或内脏畸形。
    大鼠围产期毒性试验中，母体生殖功能NOAEL为100mg/kg/天，在该剂量下子代可见出生时胎仔数减少、死亡胎仔数增加、出生后4天胎仔生存率降低和体重增加减少。
其它毒性
    8周龄幼犬连续1个月经口给予法维拉韦，60mg/kg/天以上剂量可见动物死亡，死亡前可见食欲降低、自主运动减少、体位异常、呼吸异常、对光反射异常、口腔粘膜、耳壳或结膜苍白、呕吐、低体温；组织病理学检查可见肝细胞出血性坏死、肺栓塞、血栓(肺或肝)、全身性水肿或血管扩张、局限性纤维素出血性肺炎、心乳头肌变性/坏死或矿物质沉着、骨骼肌纤维变性、淋巴组织萎缩或退缩。该试验NOAEL为30mg/kg/天。
    6日龄幼龄大鼠连续1个月经口给予法维拉韦，300mg/kg/天剂量可见动物死亡，组织病理学检查可见肝细胞变性及凝固坏死和骨骼肌纤维萎缩及空泡化。100mg/kg/天剂量下可见异常步态、血清肌酸激酶增加及骨骼肌纤维萎缩，睾丸可见多核巨细胞形成和支持细胞空泡化。

一般药代动力学特性
在健康受试者、特殊人群和患者中进行了单剂量、多剂量的药代动力学研究，以研究法维拉韦的药代动力学性质。一般情况下法维拉韦经口吸收良好，生物利用度高。在日本健康男性受试者(n=100)中，法维拉韦口服2400毫克单剂量给药，C_max和AUC值的平均值分别为92.17μg/mL和1297.56μg·h/mL，中位T_max和平均半衰期分别为3和4.5小时。法维拉韦400毫克(bid)多次给药，第8天的C_max和AUC值的平均值分别为43.83μg/mL和244.31μg·h/mL，中位T_max和平均半衰期值分别为0.6和5.2小时。
吸收与分布：
    法维拉韦经口吸收良好，生物利用度高，人单次口服400mg生物利用度大于90%。人血清蛋白结合率为53.4～54.4%，并迅速分布于包括呼吸系统在内的全身组织。在动物多次给药毒性试验中发现法维拉韦的主要靶器官是造血组织、肝脏及睾丸。在人未见法维拉韦的血浆药物动态有明显性别差异。
代谢
    法维拉韦在人肝微粒体内不被代谢，在人肝胞浆中被醛氧化酶代谢为M。法维拉韦浓度及时间依赖性地抑制AO活性，显示其对AO不可逆性抑制的机制。法维拉韦也可以葡醛酸化为M2。M1和M2是其主要失活的代谢产物。法维拉韦通过核苷单磷酸化转为M4，M4可以在激酶作用下与T705的核糖结合物M3互相转换，M3可以脱核糖转化为本药。M4可以进一步磷酸化为法维拉韦的核苷双磷酸化物M5和法维拉韦的核苷三磷酸化物M6。M6是法维拉韦的活性代谢产物。

排泄
法维拉韦主要以M1的形式从肾脏中排泄，给大鼠及猴经口给予法维拉韦时，放射性的尿中排泄率分别是83.06%和91.14%，人单次口服400mg法维拉韦，90.5%以M1的形式从肾脏排泄，胆汁排泄的参与度小。
虽然法维拉韦向人乳汁中的排泄不明，但在大鼠已证明乳汁中排泄(见2.6.4.6.3)，不能否定通过乳汁向新生儿移行的可能性。
本品可以进入精液。
特殊人群
肝功能低下患者
对于从体内的法维拉韦的消失，肾的参与度很低，可以认为T705从人体排泄是由于在肝的向M1的代谢及其后M1的肾排泄。肝功能低下时肝脏内的AO活性也降低，法维拉韦的血浆中浓度有可能上升。
肾功能低下患者
另一方面，肾功能低下时法维拉韦的血浆中浓度虽然难于受到影响，但M1从肾的排泄延迟，M1的血浆中浓度有可能上升。

不超过30℃密闭保存。

铝塑泡罩包装，10片/板，2板/袋、4板/袋。

24个月。

YBH00192020

国药准字H20203029

【上市许可持有人】
浙江海正药业股份有限公司
注册地址：浙江省台州市椒江区外沙路46号
【生产企业】
企业名称：浙江海正药业股份有限公司
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电话号码：4001180618
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