烟酸缓释片

核准时间：2015年5月6日

本品主要成分为烟酸。
化学名称：吡啶-3-羧酸
化学结构式：

分子式：C₆H₅NO₂
分子量：123.11

本品为白色片。

烟酸是限制饱和脂肪和胆固醇的摄入及采用其它非药物措施效果不佳时的辅助治疗。开始治疗前，要排除引起高胆固醇血症的继发因素(如难治性糖尿病、甲状腺功能减退、肾病综合征、蛋白异常血症、梗阻性肝病、其它药物治疗和酒精中毒)，并应测定高密度脂蛋白(HDL-C)、总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)以了解血脂水平。
1、作为患原发性高胆固醇血症和混合性血脂紊乱(Ⅱa和Ⅱb型)的成人仅控制饮食不足以降低TC、TG、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和载体蛋白B-100(Apo B)水平，升高高密度脂蛋白(HDL-C)水平时的辅助用药。
2、对于有心肌梗死和高胆固醇血症病史的患者，能减少非致命性心肌梗死复发的危险性。
3、对于有冠心病(CAD)和高胆固醇血症病史的患者，和胆汁酸螯合物联合应用能延缓动脉粥样硬化病变进展或促进病变消退。
4、和胆汁酸螯合物联合应用作为患原发性高胆固醇血症(Ⅱa型)的成人患者仅控制饮食或控制饮食加单一疗法不足以降低TC、LDL-C水平时的辅助用药。
5、作为有胰腺炎危险的成人患者仅靠合理饮食不足以降低血清高甘油三酯水平(Ⅳ和Ⅴ型高脂血症)时的辅助用药。这样的患者典型地有高于2000mg/dL的血清TG水平及较高空腹乳糜微粒和VLDL-C水平(Ⅴ型高脂血症)。TG在1000mg/dL至2000mg/dL之间，且有胰腺炎病史或有典型腹痛症状的胰腺炎反复发作的患者可考虑用烟酸治疗。药物治疗不适用于有着较高乳糜微粒和血浆TG但VLDL-C水平正常的Ⅰ型高脂蛋白血症患者。将血浆冷藏14小时有助于区分Ⅰ型、Ⅳ型和Ⅴ型高脂蛋白血症。高脂蛋白血症的分类见表1。
表1  高脂蛋白血症的分类

类型	升高的脂蛋白	升高的脂类
		主要的	次要的
Ⅰ(罕见)	乳糜微粒	TG	↑→TC
Ⅱa	LDL	TC	------
Ⅱb	LDL、VLDL	TC	TG
Ⅲ(罕见)	中密度脂蛋白(IDL)	TC/TG	-------
Ⅳ	VLDL	TG	↑→TC
Ⅴ(罕见)	乳糜微粒，VLDL	TG	↑→TC

↑→=增加或无变化

0.5g。

睡前低脂饮食后整片口服，剂量遵循患者个体情况而定，治疗必须从500mg/日开始，推荐剂量见表2。
表2  推荐剂量

	时间(周)	日剂量	烟酸缓释片剂量
起始剂量时刻表	1～4	500mg	500mg烟酸缓释片睡前1片
	5～8	1000mg	500mg烟酸缓释片睡前2片
	*	1500mg	750mg烟酸缓释片睡前2片或500mg烟酸缓释片睡前3片
	*	2000mg	500mg烟酸缓释片睡前4片

*8周后，监测患者的反应和耐受性，给予1000mg/日无效可增至1500mg/日，随后可增至2000mg/日，4周内增加剂量不能超过500mg/日，推荐剂量为每日1000mg(500mg，2片)到2000mg(500mg，4片)，不推荐服用2000mg/日以上剂量，女性服用剂量应低于男性。
以前服用过其它烟酸制剂的患者应按推荐的烟酸缓释片起始剂量开始治疗，并根据患者个体情况不断调整。若中断烟酸缓释片治疗，再治疗时应从起始剂量开始。

用药后通常耐受性良好，不良反应轻度而短暂。皮肤潮红(潮红、温热、瘙痒、麻刺感)是最常见的不良反应，可伴有眩晕、心动过速、心悸、呼吸短促、出汗、寒战、浮肿，极少数出现肝脏损害。通常女性不良反应的发生率比男性高。以下是烟酸不良反应的报道：
全身：浮肿，无力，寒战
心血管：心房纤维性颤动或其它心率失常，心动过速，心悸，昏厥，低血压
眼：中毒性弱视，内囊肿
胃肠道：活动性胃溃疡，黄疸
代谢：葡萄糖耐受性降低，痛风
肌肉骨骼：肌痛
神经：眩晕，失眠
皮肤：色素沉着过度，斑丘疹，黑棘皮症，风疹，皮肤干燥，出汗
其它：偏头痛
临床实验室异常
血生化：血清转氨酶、低密度脂蛋白、空腹血糖、尿酸、总胆红素、淀粉酶升高、血磷降低；
血液：血小板计数减少、凝血酶原时间延长。

1、饮酒者和有肝病史者慎用。
2、患肝病者或不明原因转氨酶升高者禁用。
3、肾病患者慎用。
4、对烟酸或烟酸缓释片中任何成分过敏者禁用。
5、有活动性消化性溃疡者禁用。
6、动脉出血患者禁用。
7、患有不稳定心绞痛或急性心梗塞者，特别是接受血管药如硝酸盐、钙通道阻滞剂及肾上腺素阻滞剂治疗者慎用。
8、痛风患者慎用。

1、本品不能用同等剂量的速效烟酸制剂替代。对于从服用速释烟酸转为本品治疗的患者，应从低剂量开始，然后再逐渐增大剂量至产生较好疗效。在用同等剂量的速释烟酸制剂替代烟酸缓释制剂的患者，已有发生严重肝脏毒性包括暴发性肝坏死者。
大量饮酒和/或有肝病史的病人应慎用本品，活动性肝病或原因不明的转氨酶升高患者禁用本品。
在本品治疗期间注意进行肝功能检查，应在治疗前、第一年每6～12周和1年后定期(大约6个月)检查血清转氨酶。需特别注意转氨酶升高的病人，应立即复查并增加检查频率。如有继续升高的表现，特别是升至正常值高限的3倍并持续存在，或伴有呕吐、发热和/或身体不适，应停用本品。
2、国外临床研究报告，降脂剂量的烟酸与洛伐他汀或辛伐他汀联合用药，发生肌病与横纹肌溶解症的风险升高，尤其在老年人、糖尿病患者、肾功能衰竭患者以及未经控制的甲减。少数病例的横纹肌溶解症与联合应用烟酸(≥1g/日)和HMG-COA还原酶抑制剂有关。中国患者使用超过20mg/day剂量辛伐他汀与≥1g/day剂量的烟酸联合用药要谨慎。医生在将本品与HMG-COA还原酶抑制剂联合应用时应慎重权衡利弊，并严密监测病人有无肌肉疼痛、触痛、无力的征兆或症状，尤其在用药的最初几个月和增加任一药物剂量期间。在此期间，医生应考虑定期监测血清肌酸磷酸激酶和钾离子，但仍无法保证能防止严重肌病的发生。
尚未证实烟酸与辛伐他汀或洛伐他汀联用与单药治疗相比能够降低心血管终点事件。
3、患有黄疸肝炎、肝胆疾病或消化道溃疡的患者，在服用烟酸缓释片期间应该严格监控肝功能，以免出现严重不良反应。
若患者有不稳定型心绞痛或者处于心肌梗死的急性阶段，特别是这类患者同时还服用心血管病用药(如硝酸盐、钙通道阻滞剂、肾上腺素阻滞剂)的时候，要慎用烟酸缓释片。
4、已有用烟酸治疗发生尿酸升高者，有痛风倾向的患者慎用。
5、用烟酸缓释片治疗出现与剂量相关性的血小板计数减少(剂量为2g时血小板计数平均下降11%)，以及凝血酶原时间延长(约4%)，有统计意义。因此，应对准备手术的病人进行仔细评价。烟酸缓释片与抗凝药联用时应注意观察，密切监测凝血酶原时间和血小板计数。
6、安慰剂对照研究显示，烟酸缓释片与剂量相关性血磷降低有关，虽然是暂时性降低，有发生低磷血症危险的患者应定期监测血磷水平。
7、由于烟酸主要在肝脏代谢，并主要通过肾脏排泄，所以有肝脏或肾脏疾病的患者应在医师指导下用药。
8、在低脂餐后，于睡前服用本品，一般不在空腹状态下服用本品。
9、应严格按照用法与用量要求服用本品，以免出现严重不良反应。
10、在停服烟酸缓释片一段时间后，应在医师指导下重新确定治疗方案。
11、如果患者正在服用含有烟酸或烟酰胺的营养添加剂，应告知医师，以便确定用药剂量。
12、烟酸缓释片应整片吞服，不能压碎或掰开。
13、烟酸可能升高血糖水平。糖尿病患者或潜在的糖尿病患者应严格监测，调整饮食和/或降血糖药物治疗是必要的。
14、服用烟酸缓释片时避免饮酒或喝热饮以减轻皮肤潮红。

尚不清楚烟酸常规治疗孕妇脂类疾病是否会导致胎儿损害或影响生育能力，未进行该项实验且无可靠参考文献。如果在接受烟酸缓释片治疗原发性高脂血症(Ⅱa或Ⅱb型)时怀孕，应停止用药。如果妇女接受烟酸缓释片治疗高甘油三酯血症(Ⅳ或Ⅴ型)时怀孕，其继续治疗的利与弊应具体分析。
烟酸能通过母乳排泄。由于降脂剂量的烟酸有可能对婴儿产生严重不良反应，故放弃哺乳或停药取决于药物使用对母体的重要性。

尚未评价烟酸对16岁以下儿童用药的安全性和有效性，也未研究21岁以下患者使用烟酸缓释片的情况。

未进行该项实验且无可靠参考文献。

1、HMG-CoA还原酶抑制剂：
国外临床研究报告，降脂剂量的烟酸与洛伐他汀或辛伐他汀联合用药，发生肌病与横纹肌溶解症的风险升高。烟酸(剂量≥1g/日)与HMG-CoA还原酶抑制剂联用可能导致少数患者的横纹肌溶解，医生准备采用烟酸缓释片与HMG-CoA还原酶抑制剂联用时要考虑潜在的利与弊，注意监测患者的一切症状，包括肌痛症、压痛和虚弱，特别是在服药初期和增加任一药物剂量时更要注意，应注意监测血浆中肌酸磷酸激酶和钾，但是即使这样也不能完全防止肌痛发生。
2、抗高血压治疗：
烟酸可能影响神经节阻断剂和作用于血管的药物的作用，导致体位性低血压。
3、阿司匹林：
与阿司匹林同时服用，可能减少烟酸的代谢清除。
4、胆酸螯合物：
一项关于降胆宁(colestipol)和消胆胺(cholestyramine)与烟酸结合量的体外研究表明，约98%的烟酸和降胆宁结合，10-30%的烟酸和消胆胺结合。结果提示，在服用烟酸缓释片与胆酸螯合物药时，应尽可能间隔4-6小时。
5、其它：
服药时饮酒或喝热饮可能增加皮肤潮红和瘙痒的不良反应。维生素或其它含大量烟酸或相关化合物的营养品如烟酰胺可增强烟酸缓释片的不良反应。
烟酸可使一些血浆或尿中儿茶酚胺类的荧光检测产生错误结果。烟酸还引起用硫酸铜溶液检测尿糖时产生假阳性反应。

大剂量使用烟酸，易出现两个常见副反应，即皮肤潮红与肝毒性。在药物过量时进行必要的基础治疗。

1、药理作用：
烟酸是一种广谱调血脂药物，主要作用为降低甘油三酯(TG)及极低密度脂蛋白(VLDL)。通过抑制脂肪酶，使脂肪组织中的TG不易分解出游离脂肪酸(FFA)，肝脏合成TG的原料不足，难以进一步合成和释放VLDL，而低密度脂蛋白(LDL)继发性减少。
动物实验研究表明：按0.7、0.18、0.09、0.015g/kg剂量口服给药三天，能降低受试兔血清胆固醇。兔皮下注射烟酸也显示同样效果，注射后4小时降低幅度最大。烟酸还可降低血浆中FFA、总胆固醇(TC)、TG浓度。
人体的药效学试验表明：12例高脂血症患者在医院接受代谢监护，用药剂量3g/日，治疗一个月后，TG平均降低52%，VLDL降低36%，VLDL-TG合成减少21%，TG减少是因VLDL中TG浓度降低所引起。烟酸治疗期间血浆中TC下降22%，未见粪中胆固醇排泄和胆汁酸的变化。然而，烟酸促进肝脏分泌少量但有显著性的胆汁性胆固醇，尽管不引起胆固醇平衡的明显变化，但可导致胆固醇从体内的净损失。
2、毒理研究：
(1)急性毒性：
小鼠灌胃的LD₅₀为4-7g/kg，大鼠灌胃和皮下注射分别为7.0g/kg和5.0g/kg。
(2)致癌性：小鼠终身饮用1%浓度的烟酸水溶液无致癌作用。
(3)生殖毒性：尚未见研究报道。
(4)遗传毒性：尚未见研究报道。

1、吸收
烟酸口服后吸收迅速而完全(至少可达60-76%)，为达到最大生物利用度及减少胃肠道不适，建议口服烟酸时采用低脂饮食或控制饮食。
单剂量生物利用度的研究表明：不同剂量的烟酸缓释片不能互换使用。
2、分布
烟酸及其代谢产物主要分布于肝、肾和脂肪组织。
3、代谢
由于吸收迅速和完全的首过效应，烟酸的代谢过程很复杂，其中一个代谢途径是通过与甘氨酸结合形成烟尿酸(NUA)，然后排泄到尿液，其中少部分可逆转化为烟酸。另一个代谢途径形成烟酰胺腺嘌呤双核甙酸(NAD)，尚不清楚烟酰胺是否是NAD的前体或NAD合成后的产物。烟酰胺代谢为N-甲基烟酰胺(MNA)和烟酰胺-N-氧化物(NNO)，MNA进一步代谢为其它两种组分N-甲基-2-嘧啶-5-咪唑羧酰胺(2PY)和N-甲基-4-嘧啶-5-咪唑羧酰胺(4PY)，但体内2PY的量比4PY要多，治疗剂量的烟酸缓释片在治疗高脂血症时，剂量和血药浓度呈非线性关系(见表3)。
表3  人体口服稳态后血浆烟酸的药动学参数

烟酸缓释片		烟酸
日剂量	给药	最高血药浓度(μg/mL)	达峰时间(hrs)
1000mg	2×500mg	0.6	5
1500mg	2×750mg	4.9	4
2000mg	2×1000mg	15.5	5

烟酰胺没有降低血脂的活性，其它代谢产物的活性还不明确。
4、排泄
烟酸及代谢产物迅速经肾排泄，单剂量和多剂量服用烟酸缓释片后约60～76%在尿液中以烟酸及其代谢物的形式排泄，在多剂量时有12%以上以烟酸原形排泄，原形药物代谢率取决于服药剂量。

密封保存。

口服固体药用高密度聚乙烯瓶包装，包装规格：24片/瓶。

24个月。

国药准字H20153104

企业名称：三金集团湖南三金制药有限责任公司
生产地址：常德市德山高新技术工业园
邮政编码：415001
电话和传真号码：0736-7320288、0736-7320388

根据药品不良反应评估结果，为进一步保障公众用药安全，国家食品药品监督管理总局决定对烟酸类调脂药品〔包括：烟酸缓释制剂（包括缓释片、缓释胶囊）、阿昔莫司制剂（包括胶囊、分散片）、维生素E烟酸酯制剂（包括胶囊、胶丸、软胶囊）、肌醇烟酸酯制剂（包括片、软膏）、甘露醇烟酸酯片〕说明书【注意事项】、【药物相互作用】等项进行修订。现将有关事项公告如下：
一、所有烟酸类调脂药品生产企业均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照烟酸缓释制剂说明书修订要求（见附件1）、阿昔莫司制剂说明书修订要求（见附件2）或维生素E烟酸酯制剂、肌醇烟酸酯制剂和甘露醇烟酸酯制剂说明书修订要求（见附件3），提出修订说明书的补充申请，于2017年5月15日前报省级食品药品监管部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后6个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。
各烟酸类调脂药品生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好使用和安全性问题的宣传培训，指导医师合理用药。
二、临床医师应当仔细阅读烟酸类调脂药品说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的效益／风险分析。
三、患者应严格遵医嘱用药，用药前应当仔细阅读说明书。
特此公告。
附件：
1.烟酸缓释制剂说明书修订要求
2.阿昔莫司制剂说明书修订要求
3.维生素E烟酸酯制剂、肌醇烟酸酯制剂和甘露醇烟酸酯制剂说明书修订要求 附件1
烟酸缓释制剂说明书修订要求
本说明书修订要求适用于我国已上市的所有烟酸缓释制剂，包括烟酸缓释片、烟酸缓释胶囊。
一、【注意事项】增加：“服用烟酸与他汀类药物（即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A[HMG-CoA]还原酶抑制剂），肌肉毒性的风险将增加。一项研究报道，服用烟酸加laropiprant的中国患者联合使用辛伐他汀后，其肌病和横纹肌溶解症的发生率相比白种人较高”。
二、【药物相互作用】增加：“当烟酸与他汀或贝特类药物联合应用时应谨慎，因为有烟酸与这类降脂药联合应用时骨骼肌肉事件增加的报道”。