瑞巴派特胶囊

核准日期：2011年9月23日
修改日期：2012年12月27日
          2014年05月05日
          2015年04月02日

芮博

本品主要成份为瑞巴派特。
化学名称：(±)-2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-[2(1H)-喹啉酮-4]-丙酸。
化学结构式：

分子式：C₁₉H₁₅ClN₂O₄
分子量：370.79

本品为胶囊剂，内容物为白色颗粒或粉末。

·急性胃炎、慢性胃炎的急性加重期胃粘膜病变(糜烂、出血、充血、水肿)的改善。
·胃溃疡

0.1g

·急性胃炎、慢性胃炎的急性加重期胃粘膜病变(糜烂、出血、充血、水肿)的改善:
  通常成人一次0.1g(1粒)，一天3次，口服。
·胃溃疡:
  通常成人一次0.1g(1粒)，一天3次，早、晚及睡前口服。

据日本研究，在10047例中有54例(0.54%)，发生了包括临床检验值异常在内的不良反应。其中65岁以上的老年患者3035例中有18例(0.59%)出现了不良反应。在不良反应的种类，发生率方面未显示老年人与非老年人间的差异。
(1)严重不良反应
1)休克、过敏症状(发生率不明^*)：服用本品可能会出现过敏性休克反应，这时应仔细观察，如有异常情况，应停止给药，采取适当措施。
2)白细胞减少(0.1%以下)、血小板减少(发生率不明^*)：服用本品有时出现白细胞减少、血小板减少，应仔细进行观察，发现异常时，应中止给药，做适当处理。
3)肝功能障碍(0.1%以下)、黄疸(发生率不明^*)：有时出现伴随丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、γ-三磷酸鸟苷(γ-GTP)升高等肝功能障碍、黄疸，应仔细进行观察，发现异常时，应中止给药，做适当处理。
(2)一般不良反应

种类/频度	＜0.1%	发生率不明*
过敏反应注1)	皮疹、瘙痒感、药疹样湿疹等过敏症状	荨麻疹
精神、神经系统		麻木、眩晕、嗜睡
消化系统	便秘、腹胀、腹泻、恶心、呕吐、烧心、腹痛、味觉异常等	口渴
肝脏注2)	ALT、AST、γ-GTP、ALP升高等
血液系统	白细胞减少，粒细胞减少等	血小板减少
其他	月经异常、尿素氮升高、浮肿、咽喉部异物感	乳腺肿胀、乳房痛、男性乳房女性化、心悸、发热、颜面潮红、舌麻木、咳嗽、呼吸困难

注1)出现这样的症状时，停止给药。
注2)转氨酶显著上升，或同时出现发烧、出疹等症状时，停止服药，并采取适当的措施。
*因是自发性的报告，其不良反应的发生频度不明。

对本品成份有过敏既往史的患者禁止服用。

尚不明确。

(1)由于妊娠给药的安全性尚未确认，对于孕妇或可能妊娠妇女，只有评估治疗获益大于风险时才可使用本品。
(2)根据动物实验(大白鼠)研究，本品可经母乳分泌，故哺乳期妇女使用本品时应避免哺乳。

本品对于小儿的安全性尚未确认(使用经验少)。

由于一般老龄患者生理机能低下，应注意消化系统的不良反应。

目前尚未进行此项研究且无可靠参考文献。

目前尚未见报道。

日本研究结果：
1.对胃溃疡的治疗效果
在双盲试验中经胃内窥镜检查确认了瑞巴派特的疗效，本品对于胃溃疡的治愈率与显效率分别约为60%(200/335例)和67%(224/335例)。另外一个服用瑞巴派特每日300mg剂量6个月的随访结果，复发率约为6%。
2.对急性胃炎、慢性胃炎急性加重期的治疗效果
在急性胃炎、慢性胃炎急性加重期使用瑞巴派特治疗的双盲试验中，结果分别为，一般性好转的改善率80%(370/461例)，经内窥镜最终确定的中度以上改善率76%(351/461例)。

一、药理作用
    据国外文献报道：本品为胃黏膜保护药，具有保护胃黏膜及促进溃疡愈合的作用。
(1)对实验性胃溃疡的抑制作用及促进治愈的作用
    本品可抑制大白鼠的水浸刺激溃疡、阿司匹林溃疡、吲哚美辛溃疡、组胺溃疡、血清基溃疡、幽门结扎溃疡及与活性氧有关的缺血-再灌注、血小板活化因子(PAF)、二乙基二硫代氨基甲酸盐(DDC)、应激反应·吲哚美辛等引起的胃粘膜损伤，还可以促进大白鼠醋酸溃疡的治愈，并抑制溃疡形成后第120～140天的复发。
(2)对实验性胃炎的抑制作用及促进治愈的作用
    本品不仅抑制牛磺胆酸诱发的大白鼠实验性胃炎的发生，而且具有促进治愈的效果。
(3)增加胃粘膜前列腺素的作用
    本品使大白鼠胃粘膜内前列腺素E₂含量增加，并使胃液中前列腺素E₂、前列腺素I₂增加，同时也使前列腺素E₂的代谢产物15-酮基-13，14-二氢(化)前列腺素E₂增加。
    本品使健康成年男子的胃粘膜中前列腺素E₂含量增加，并显示它对乙醇负荷引起的胃粘膜损伤有抑制作用。
(4)保护胃粘膜的作用
    本品可抑制乙醇、强酸及强碱导致的大白鼠的胃粘膜损伤，还可以抑制阿司匹林及牛磺胆酸对家兔胎仔的胃粘膜上皮细胞的损伤，抑制阿司匹林、乙醇、盐酸-乙醇负荷对健康成年男子的胃粘膜损伤。
(5)增加胃粘膜液量的作用
    本品可提高大白鼠粘液高分子糖蛋白的生物合成酶活性，使胃粘膜表层粘液量及可溶性粘液量增加。可溶性粘液增加作用与内源性前列腺素相关。
(6)增加胃粘膜血流量的作用
    本品使大白鼠粘膜血流量增加，可改善失血造成的血液循环障碍。
(7)对胃粘膜屏障的作用
    本品对大白鼠的胃粘膜电位差几乎不显示作用，但它可以抑制乙醇引起的胃粘膜电位差低下。
(8)对胃碱性物质分泌亢进作用
    本品使大白鼠的胃碱性物质分泌亢进。
(9)促进胃粘膜细胞再生的作用
    本品使大白鼠的胃粘膜细胞再生能力加强，增加表层上皮细胞数。
(10)修复损伤胃粘膜的作用
    本品可以使家兔的培养胃粘膜上皮细胞创伤修复模型，因胆汁酸及过氧化氢而被拖延的修复过程正常化。
(11)对胃酸分泌的作用
    本品对大白鼠的基础胃液分泌几乎不起作用，而且对刺激胃酸分泌未显示出抑制作用。
(12)对活性氧的作用
    本品具有消除羟基自由基的作用，并抑制多形核白细胞的过氧化物的产生。在体外抑制幽门螺旋杆菌引起的中性白细胞的活性氧产生造成的胃粘膜损伤。
    本品在抑制应激反应·吲哚美辛负荷大白鼠的胃粘膜损伤的同时，使胃粘膜中过氧化脂质含量降低。
(13)对胃粘膜炎性细胞浸润的作用
    通过大鼠的牛磺胆酸诱发胃炎模型、NSAIDs胃粘膜损伤模型、缺血-再灌注模型研究后发现，本品可抑制炎性细胞浸润。
(14)对胃粘膜炎性细胞因子(白介素-8)的作用
    本品可以抑制幽门螺旋杆菌引起的人胃粘膜上皮细胞白介素-8(IL-8)产生的增加，而且可以抑制上皮细胞内NF-KB的活化及IL-8mmRNA的出现(体外)。
二、毒理研究
    据国外文献报道：
    (1)单次给药毒性[LD₅₀(mg/kg)]：

试验动物		给药途径
种类	性别	口服给药	肌肉注射	皮下注射	静脉注射
小鼠 (ICR系)	雄	＞5000	1353	2337	500～700
	雌	＞5000	1574	2000～4000	572
大鼠 (SD系)	雄	＞5000	＞2000	2000～4000	807
	雌	＞5000	＞2000	＞4000	约700
兔 (NZW系)	雄	＞3000	——	——	——
	雌	＞3000	——	——	——
犬 (比格犬)	雄	＞2000	——	——	——
	雌	＞2000	——	——	——

(2)多次给药毒性：SD大鼠和比格犬52周口服给药试验均未见因药物引起的改变，估计无毒性反应剂量为1000mg/kg/天。
(3)遗传毒性：微生物DNA损伤修复试验、微生物或小鼠细胞基因突变试验结果为阴性。中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验结果为阳性，大鼠微核试验结果为阴性。
(4)生殖毒性：怀孕前及在妊娠早期给药试验(SD大鼠：30-1000mg/kg/天)、器官形成时期给药试验(SD大鼠：30-1000mg/kg/天；NZW种兔：10-300mg/kg/天)和围产期及哺乳期给药试验(SD大鼠：10-1000mg/kg/天)结果均没有显示因药物引起的明显改变。
(5)致癌性：小鼠与大鼠试验给药剂量分别高达1500mg/kg/天和2000mg/kg/天，长达2年混合饵料投药，两种动物均未见致癌性变化。
(6)抗原性：全身性过敏反应、舒尔茨-戴尔反应、被动皮肤过敏试验和琼脂凝胶免疫扩散试验，均未观测到抗原性。

日本研究资料的结果如下：
1.血中浓度
  27例健康成年男性受试者空腹口服瑞巴派特瑞100mg(片或颗粒剂),结果如下表。
瑞巴派特药代动力学参数

	Tmax (小时)	Cmax (μg/L)	t1/2 (小时)	AUC24h (μg/L·h)
瑞巴派特片	2.4±1.2	216±79	1.9±0.7	874±209
瑞巴派特颗粒剂	2.5±1.1	242±118	2.0±0.7	913±337

注：t_1/2由12小时值计算
  健康成年男子6例口服0.15g瑞巴派特，发现了饮食造成的吸收延迟倾向，但对生物利用度没有影响。
  肾功能障碍患者单次口服0.1g瑞巴派特，与健康正常人相比，血药浓度上升，且半衰期延长。透析患者连续给药达到稳态时的血药浓度与单次给药时推测的血药浓度一致。
2.代谢
  健康成年男子口服0.6g瑞巴派特时，尿中排泄的大部分是原形。代谢产物最终被确认为8位羟基代产物，但其量很少，只相当于给药量的0.03%左右，8位羟基代产物是由CYP3A4产生。
3.排泄
  健康成年男子口服0.1g瑞巴派特时，给药量的10%左右随尿液排泄。
4.蛋白质结合
  在体外，瑞巴派特的血药浓度为0.05～5μg/ml时，与血浆蛋白的结合率为98.4～98.6%。

密封保存。

铝塑包装，12粒/盒，24粒/盒，30粒/盒。

24个月。

YBH03452011

国药准字H20110123

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