瑞格列奈二甲双胍片(Ⅱ)

核准日期：2014年7月22日

乳酸酸中毒
乳酸酸中毒是一种罕见但很严重的并发症，可因二甲双胍蓄积而发生。有些情况可以增加该风险，如败血症、脱水、过量饮酒、肝功能损害、肾功能损害和急性充血性心力衰竭。
乳酸酸中毒的发生常常难以觉察，仅伴有非特异性症状，如乏力、肌痛、呼吸窘迫、嗜睡和非特异性的腹部不适。
实验室检查异常包括pH值降低、阴离子间隙增高和血乳酸值升高。
如果出现酸中毒疑似症状，应停止使用瑞格列奈二甲双胍片，并立即住院治疗[见警告和注意事项]。

本品为复方制剂，其组份为瑞格列奈和盐酸二甲双胍。
瑞格列奈化学结构式：

化学名称：(S)-2-乙氧基-4-[2-[[甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸
分子式：C₂₇H₃₆N₂O₄
分子量：452.59
盐酸二甲双胍化学结构式：

化学名称：1,1-二甲基双胍盐酸盐
分子式：C₄H₁₁N₅·HC1
分子量：165.63

本品为粉色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品配合饮食控制和运动，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。适用于已经使用格列奈类和盐酸二甲双胍联合治疗的患者，或使用格列奈类或盐酸二甲双胍单药治疗而血糖控制不佳的患者。
本品不适用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒的治疗，因为它对这些情况并没有效果。

每片含瑞格列奈2mg与盐酸二甲双胍0.5g。

推荐剂量
应根据患者当前的治疗方案、疗效以及耐受情况确定本品的个体化给药方案。每日可给药2-3次，每日最大剂量不应超过8mg瑞格列奈/2000mg盐酸二甲双胍。每次的服用剂量不应超过4mg瑞格列奈/1000mg盐酸二甲双胍。使用本品进行联合治疗时，应由医生根据患者情况制定个体化的起始剂量和维持剂量。应定期监测血糖以确定患者对本品的治疗应答反应。
通常在餐前15分钟以内服用本品，服药时间也可掌握在餐前即刻至餐前30分钟内。患者若漏餐，则应针对此餐相应的减少一次服药。
盐酸二甲双胍单药治疗不能有效控制血糖的患者
对于盐酸二甲双胍单药治疗不能有效控制血糖的2型糖尿病患者，如果适合使用瑞格列奈二甲双胍片治疗，推荐本品的起始剂量为1mg瑞格列奈/500mg盐酸二甲双胍，每日两次随餐服用，根据血糖控制情况逐渐增加剂量，以降低瑞格列奈的低血糖风险。
格列奈类单药治疗不能有效控制血糖的患者
对于瑞格列奈单药治疗不能有效控制血糖的2型糖尿病患者，如果适合使用瑞格列奈二甲双胍片治疗，推荐本品中盐酸二甲双胍的起始剂量为500mg，每日两次，根据血糖控制情况逐渐增加剂量，以降低与盐酸二甲双胍有关的胃肠道副作用。
目前正在同时服用瑞格列奈和盐酸二甲双胍的患者
对于由瑞格列奈和盐酸二甲双胍联合治疗转换为本品的患者，起始剂量可与患者当前联合治疗中的瑞格列奈和盐酸二甲双胍的剂量相近(但不能超过当前剂量)。可按需增加本品至每日最大剂量以达到血糖控制目标。
在既往使用其它口服降糖药转换为本品治疗的患者中，尚未开展本品的安全性和有效性研究。由于血糖控制有可能发生变化，应谨慎实施任何治疗变更，并进行适当的监测。

据国外文献报道：
常见不良反应
瑞格列奈
在瑞格列奈的临床试验中，导致患者中止瑞格列奈治疗的最常见的不良反应(＞5%)是低血糖。
盐酸二甲双胍
在盐酸二甲双胍治疗中，胃肠道反应(如腹泻、恶心、呕吐)是最常见的不良反应(＞5%)，在更高的盐酸二甲双胍剂量下发生更频繁。
临床试验经验
因为临床试验是在不同的条件下进行的，因此，不能将一个药物在临床试验中所观察到的不良反应发生率，与另一药物在临床试验中的不良反应发生率进行直接比较，并且临床试验中的发生率也不一定能反映临床实践中的不良反应发生率。
盐酸二甲双胍单药治疗不能有效控制血糖的患者
表1总结了在一项为期6个月的随机临床试验中，单用盐酸二甲双胍治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者中加用瑞格列奈治疗后，出现的最常见不良反应。
表1  盐酸二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者加用瑞格列奈治疗的试验
接受联合治疗的患者中发生率≥10%^*的不良反应(不考虑研究者对因果关系的评估)

	合用瑞格列奈和 盐酸二甲双胍	盐酸二甲双胍 单药治疗	瑞格列奈 单药治疗
	N(%)	N(%)	N(%)
暴露的患者数	27	27	28
胃肠系统功能紊乱 腹泻 恶心	9(33) 5(19) 4(15)	13(48) 8(30) 2(7)	10(36) 2(7) 1(4)
有症状的低血糖**	9(33)	0(0)	3(11)
头痛	6(22)	4(15)	3(11)
上呼吸道感染	3(11)	3(11)	3(11)

* 意向治疗人群
** 没有重度低血糖病例(需要他人帮助的低血糖)
瑞格列奈单药治疗试验中发生的心血管事件
在对瑞格列奈与磺脲类药物进行比较的为期1年的多个临床试验中，两种治疗的心绞痛发生率均为1.8%，瑞格列奈的胸痛发生率为1.8%，磺脲类药物为1.0%。其它选定的心血管事件(高血压、心电图异常、心肌梗死、心律失常和心悸)发生率≤1%，并且在瑞格列奈与对照药物之间没有差异。
在多个对照临床试验中，包括缺血在内的严重心血管不良事件总体发生率方面，瑞格列奈(51/1228或4%)高于磺脲类药物(13/498或3%)。在多个为期1年的对照临床试验中，与其它口服降糖治疗相比，如格列本脲和格列吡嗪，瑞格列奈治疗并不伴有死亡率升高。
在7项对照临床试验中，包括了瑞格列奈与NPH-胰岛素(中性精蛋白锌胰岛素)的联合治疗(n=431)、单用胰岛素制剂(n=388)或其它联合治疗(磺脲类+NPH-胰岛素或瑞格列奈+盐酸二甲双胍)(n=120)。在接受瑞格列奈+NPH-胰岛素治疗的患者中，发生了6例(1.4%)心肌缺血的严重不良事件，这些事件来自2个试验，在另外一个试验的单用胰岛素制剂的患者中，发生了1例(0.3%)此类事件[见警告与注意事项]。
上市后用药经验
瑞格列奈
在瑞格列奈上市后，已经发现下述其它不良反应。这些不良反应来自数量不确定的人群的自愿报告，因此通常无法可靠地评估其发生频率以及与药物暴露之间的因果关系。
根据瑞格列奈的上市后经验，有以下少见的不良事件：脱发、溶血性贫血、胰腺炎、史-约综合征(Stevens-Johnson Syndrome)和重度肝功能障碍，包括黄疸和肝炎。

本品在以下患者中禁用：
●1型糖尿病患者，C-肽阴性糖尿病患者
●肾功能损害(如血清肌酐≥1.5mg/dL[男性]或≥1.4mg/dL[女性]，或肌酐清除率异常)[见注意事项]
●肝功能损害、急性酒精中毒、酒精依赖[见药代动力学]
●哺乳期妇女
●急性或慢性代谢性酸中毒患者，包括糖尿病酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒应使用胰岛素治疗[见注意事项]
●合并使用吉非贝齐的患者[见注意事项、药物相互作用和药代动力学]
●已知对瑞格列奈、盐酸二甲双胍过敏的患者或对本品中的任何赋形剂过敏的患者

乳酸酸中毒：盐酸二甲双胍
乳酸酸中毒是罕见但非常严重的代谢并发症，在使用本品治疗期间，可能因二甲双胍蓄积而发生乳酸酸中毒；当这种并发症出现时，大约有50%的致命性病例。乳酸酸中毒也可在多种病理生理条件下发生，包括糖尿病以及存在严重的组织灌注不足和低氧血症时。乳酸酸中毒的特征表现为血中乳酸浓度升高(＞5mmol/L)、血pH值下降、伴有阴离子间隙增加和乳酸盐/丙酮酸盐比值增大的电解质紊乱。通常，当血浆二甲双胍浓度＞5μg/mL时，乳酸酸中毒的原因与二甲双胍有关。
据报道，在接受盐酸二甲双胍治疗的患者中，乳酸酸中毒的发生率非常低(大约为0.03例/1,000患者-年暴露，致命性病例大约为0.015例/1,000患者-年暴露)。在盐酸二甲双胍的暴露超过20,000患者-年的临床试验中，没有报告乳酸酸中毒。所报告的病例主要发生于伴有严重肾功能损害的糖尿病患者中，包括固有肾病和肾脏灌注不足，且通常在具有多种内/外科问题并使用多种伴随药物的情况下。对于需要药物治疗的充血性心力衰竭患者，尤其是那些具有不稳定的或急性充血性心力衰竭的患者，存在灌注不足和低氧血症风险，这些患者发生乳酸酸中毒的风险升高。发生乳酸性酸中毒的危险随着患者肾功能损害的程度以及年龄增大而增加。因此，在服用本品的患者中，通过常规监测肾功能，以及使用最低的本品有效剂量，可显著降低乳酸酸中毒风险。尤其是在老年患者的治疗中，应密切监测肾功能。在80岁(含)以上的患者中，不应使用本品治疗，除非肌酐清除率测定显示肾功能没有下降，因为这些患者更易发生乳酸酸中毒。此外，当出现任何与低氧血症、脱水和败血症有关的症状时应立即停止服用本品。由于肝功能损害可显著限制清除乳酸的能力，本品应避免在具有临床或实验室证据的肝病患者使用。服用本品的患者应避免急性或慢性过量酒精的摄入，因为酒精会增强盐酸二甲双胍对乳酸盐的代谢作用。此外，在进行血管内注射造影剂的放射学检查前，以及在任何外科手术前，应临时停用本品[见警告与注意事项]。
乳酸酸中毒的发生常常难以觉察，起初仅伴有一些非特异性症状，如乏力、肌痛、呼吸窘迫、嗜睡和非特异性的腹部不适。更严重的酸中毒可能还伴有体温下降、低血压和顽固性的心动过缓。患者以及医生充分意识到出现这些症状的可能的重要意义，应告知患者在出现这类症状时立即通知医生，并停止使用本品，血清电解质、酮、血糖，特别是血pH值、乳酸盐浓度甚至血液中二甲双胍的浓度都具有重要的参考价值(参见警告与注意事项)。一旦患者已稳定使用某一剂量水平的本品，如出现胃肠道症状(常见于初始治疗)，则可能与药物无关。此后发生的胃肠道症状可能是因乳酸酸中毒所致或其它严重疾病所致。
在服用本品的患者中，如果空腹静脉血浆乳酸浓度超过正常范围上限但低于5mmol/L，并不意味着可能会发生乳酸酸中毒，这种情形可用其他机制进行解释，例如未能很好控制糖尿病或肥胖、剧烈运动或样品处理中的技术问题[见警告与注意事项]。
在所有伴有代谢性酸中毒的患者中，如果没有酮症酸中毒的证据(酮尿症和酮血症)，应怀疑乳酸酸中毒。
乳酸酸中毒是一种医疗急症，患者必须在医院内接受治疗。如果正在服用本品的患者发生了乳酸酸中毒，应立即停用本品，并迅速采取常规支持疗法。因为二甲双胍可被透析清除(在血液动力学良好状态时，其清除率可高达170mL/分)，推荐进行快速血液透析，以纠正酸中毒，并清除蓄积的二甲双胍。这种处理方法可迅速改善症状并恢复病情[见禁忌]。
肾功能评估
二甲双胍可经肾脏大量排泄，随着肾功能损害程度的加重，二甲双胍蓄积和乳酸酸中毒的风险随之增加。因此，肾功能损害患者禁用本品治疗[见注意事项、禁忌]。
在开始本品治疗前应评估肾功能，此后至少每年评估一次，肾功能被证实为正常才能使用本品。对预期发生肾功能损害的患者，应增加肾功能评估的频率；如果出现肾功能损害证据，应停用本品[见药代动力学]。
使用血管内碘造影剂的放射性研究
放射诊断检查中使用含碘造影剂(血管内给药)可导致肾功能衰竭。这可能引起二甲双胍的蓄积并且可能发生乳酸酸中毒。因此，根据肾功能的情况，必须在检查前48小时或在检查时停用本品，并且在检查后48小时，经重新评估肾功能结果正常后才可以重新使用。
外科手术
在择期外科干预前48小时必须停用本品，而且直到48小时后重新评估肾功能结果正常后才可以重新使用。
肝功能损害
已经发现肝功能损害与一些乳酸酸中毒的案例有关。所以肝功能损害的患者一般应避免使用本品。
酒精摄入
酒精可增强二甲双胍对乳酸代谢的影响。应告诫患者服用本品时避免过量饮酒。
与NPH-胰岛素联用
瑞格列奈
瑞格列奈不适用于与NPH-胰岛素联用。
在7项对照临床试验中，瑞格列奈与NPH-胰岛素联合治疗发生了6例(1.4%)心肌缺血的严重不良事件，单用胰岛素的患者出现1例(0.3%)此类事件[见不良反应]。
药物相互作用
瑞格列奈部分经CYP2C8和CYP3A4代谢，且可能是主动肝摄取转运体(有机阴离子转运蛋白OATP1B1)的底物。因此，能够抑制CYP2C8、CYP3A4或OATP1B1的药物(例如环孢霉素)可能会导致瑞格列奈的血浆浓度增加，可能需要减少瑞格列奈的给药剂量[见药代动力学]。
吉非贝齐可显著增加瑞格列奈的暴露量，因此患者不应在服用本品的同时服用吉非贝齐[见禁忌和药代动力学]。
低血糖
大多数的降糖药物(包括瑞格列奈)都会引起低血糖。对于既往未接受过格列奈类药物治疗的患者，应使用含有瑞格列奈最低剂量的本品作为初始治疗，以降低患者发生低血糖的风险。老年、虚弱或营养不良患者，以及肾上腺或垂体功能不全或酒精中毒者对低血糖易感。在老年患者以及正在服用β肾上腺素受体阻滞剂的患者中出现的低血糖可能难以识别[见不良反应]。
维生素B₁₂水平
在为期29周的盐酸二甲双胍对照临床试验中，在约7%的患者中观察到之前正常的血清中维生素B₁₂浓度降低到正常水平以下，但没有临床表现。这样的降低可能是由于维生素B₁₂内因子复合物对B₁₂吸收的干扰作用引起的，这很少引起贫血，并且在停用盐酸二甲双胍或补充维生素B₁₂后可快速逆转。在接受本品治疗的患者中，建议每年监测血液学指标，如果发生任何明显异常，应给予适当的检查及处理。
一些个体(缺乏维生素B₁₂或钙摄入不足或吸收不良者)易发生维生素B₁₂水平降低。对于这些患者建议每隔2-3年做常规的血清维生素B₁₂检测。
血糖控制不佳
当接受任何稳定的糖尿病治疗方案的患者发生应激情况时，如发热、创伤、感染或手术，可能出现暂时的血糖控制不佳。在这种情况下可能需要停用本品并暂时改用胰岛素治疗。当急性发作治愈后，可重新开始使用本品治疗。
合并使用影响肾功能或影响二甲双胍消除的药物
下列合并用药应谨慎使用：可影响肾功能、或可导致严重血液动力学改变、或可妨碍二甲双胍消除的药物，如经肾小管分泌消除的阳离子药物[见药物相互作用]。
缺氧状态
任何原因的心血管性虚脱(休克)，包括急性充血性心力衰竭，急性心肌梗死及其他以血氧不足为特征的情况与乳酸酸中毒有关，而且可能还会引起肾前性氮质血症。当接受本品治疗的患者发生这些事件时，应立即停药。
已控制的2型糖尿病患者的临床状态发生改变
对于既往接受本品治疗控制良好的2型糖尿病患者，如果发生了实验室检查异常或临床疾病(尤其是不明确的和难以确诊的疾病)，应立即对患者进行评估，以确定是否存在酮症酸中毒或乳酸酸中毒的证据。评估内容应包括血清电解质和酮体、血糖，如果具有相应指征，还可包括血pH值、乳酸盐、丙酮酸盐和二甲双胍浓度的检测。如果发生任何类型的酸中毒，必须立即停止服用本品，并开始实施适当的纠正措施。
大血管病变
对于本品或任何其它口服抗糖尿病药物，没有临床试验证明其可降低大血管病变风险。
医生指导
应告知患者使用本品的潜在风险和获益，并告知他们可选择其它的治疗方案。还应该告知他们下列事项的重要性：坚持饮食控制、有规律的运动，定期检查血糖、HbA1c、肾功能和血液学指标。应向患者及其家庭成员解释下列问题：低血糖的风险、症状和治疗，易造成低血糖发生的情况，其它降糖药物的联合应用。在应激阶段，如发热、创伤、感染或手术，因为血糖控制不佳，药物需要量可能会发生变化。应告知患者立即寻求医疗指导。
应向患者解释在注意事项中所指出的乳酸酸中毒的风险、症状，以及易发生乳酸酸中毒的情况。应告知患者，如果发生了无法解释的过度换气、肌肉疼痛、全身乏力、异常嗜睡或其它非特异性症状，应立即停用本品，并立即通知患者的医生。一旦患者稳定在任意剂量水平，如发生胃肠道症状(常见于盐酸二甲双胍初始治疗)，则不太可能与药物相关。后来发生的胃肠道症状可能是因乳酸酸中毒所致或其它严重疾病所致。
应告知患者在就餐时服用本品。通常应在餐前15分钟内服用，但是服药时间范围可从餐前即刻至餐前30分钟。应告知患者，如果错过一餐，不要服用该餐所对应的药物。
应告诫患者，在服用本品时不要饮酒过量，无论是短期或是长期饮用。
实验室检查
在治疗开始时应检查血液学指标(如血红蛋白/红细胞比容和红细胞)和肾功能(血清肌酐)，并定期监测，至少每年一次。如果发现巨幼细胞性贫血，应排除维生素B₁₂缺乏。

妊娠及哺乳期妇女禁用本品。

本品在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。故儿童禁用。

健康志愿者在三餐前接受2mg瑞格列奈治疗后，在65岁以下的受试者组与65岁以上的受试者组之间，瑞格列奈的药代动力学没有显著差异。
由于高龄患者通常伴有肾功能减退而可能导致二甲双胍的药代动力学发生改变，因此，在高龄患者中应谨慎调整本品的剂量，以确定可充分控制血糖的最低剂量。在老年患者中，尤其是80岁以上的患者中，应根据细致的肾功能评估调整本品剂量[见注意事项、禁忌、药代动力学]。

阳离子药物
理论上，经过肾小管分泌消除的阳离子药物(例如阿米洛利、地高辛、吗啡、普鲁卡因胺、奎尼丁、奎宁、雷尼替丁、氨苯蝶啶、甲氧苄氨嘧啶和万古霉素)可能会与二甲双胍竞争共用的肾小管转运系统，因此可能会发生相互作用。建议对正在服用经近端肾小管分泌系统排泄的阳离子药物的患者进行严密监测，并调整本品和/或干扰药物的剂量[见药代动力学]。
CYP2C8和CYP3A4抑制剂/诱导剂
瑞格列奈主要通过CYP2C8代谢，但也通过CYP3A4代谢。CYP2C8抑制剂(吉非贝齐、甲氧苄氨嘧啶、地拉罗司)、CYP3A4抑制剂(伊曲康唑、酮康唑)或CYP2C8/3A4诱导剂(利福平)可能会改变瑞格列奈的药代动力学和药效学。在健康受试者中进行的一项评价吉非贝齐和瑞格列奈联合用药的体内试验数据表明，瑞格列奈的血药浓度显著升高。不推荐患者同时服用本品和吉非贝齐[见注意事项和药代动力学]。
在同时服用吉非贝齐和伊曲康唑的患者中，瑞格列奈的暴露量增加到20倍以上[见禁忌和药代动力学]。

瑞格列奈二甲双胍片：
没有瑞格列奈二甲双胍片过量用药的相关数据。与单药成分有关的结果详见如下。
瑞格列奈：
在一项临床试验中，受试者为期14天服用剂量不断增加(剂量高达80mg/day)的瑞格列奈后，报道出现眩晕、头痛和腹泻。当这些高剂量药物随餐服用时，没有发生低血糖。
没有意识丧失或神经学表现的低血糖患者，也应该通过口服葡萄糖和调整药物剂量和/或进餐方式进行积极地治疗。在医生确定患者脱离危险之前应该保持密切监测。应该对患者进行至少24到48小时的密切监测，因为低血糖症会在表面上恢复之后复发。没有证据表明瑞格列奈可经过血液透析排泄。伴有昏迷、癫痫或其他的神经学上损伤的严重低血糖反应很少发生，但如果发生医疗紧急事故则需要立刻住院治疗。如果确诊或怀疑是低血糖昏迷，应该给患者快速静脉注射浓的葡萄糖溶液(50%)。此后应该持续输注稀葡萄糖溶液(10%)，以维持血糖浓度在100mg/dL以上。
盐酸二甲双胍：
盐酸二甲双胍的过量用药，包括摄入50克以上的盐酸二甲双胍。约10%的患者报道出现低血糖，但是尚未确定与盐酸二甲双胍的因果关系。已经报道称盐酸二甲双胍过量用药的患者中大约有32%的患者出现乳酸酸中毒。在良好的血液动力学状态下，二甲双胍可经透析清除，其清除率高达170mL/min。所以，怀疑盐酸二甲双胍过量用药的患者可使用血液透析来清除血液中蓄积的药物。

据国外文献报道：
在一项双盲临床试验中，83例盐酸二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者随机接受了下列治疗：联合瑞格列奈治疗、瑞格列奈单药治疗，继续接受盐酸二甲双胍单药治疗。在最初4-8周中，瑞格列奈的剂量逐步递增，随后是为期3个月的剂量维持阶段。与另外两个单药治疗组相比，在盐酸二甲双胍基础上联合瑞格列奈治疗使HbA1c和空腹血糖显著改善，具有统计学意义(表2)。在该试验中，盐酸二甲双胍的剂量保持恒定；与瑞格列奈单药治疗组相比，在盐酸二甲双胍基础上加用瑞格列奈的联合治疗组中，联合较低日剂量的瑞格列奈就能使HbA1c和空腹血糖有更大幅度的下降(就瑞格列奈而言，可节省剂量)。然而，与瑞格列奈单药治疗组相比，在盐酸二甲双胍基础上加用瑞格列奈的联合治疗组中，低血糖发生率增高[见不良反应]。两个瑞格列奈治疗组均有体重增加，而盐酸二甲双胍单药治疗组体重下降。
表2  在盐酸二甲双胍基础上加用瑞格列奈治疗：治疗4-5个月后的血糖参数和体重相对于基线平均变化¹

	在盐酸二甲双胍基础上 加用瑞格列奈	瑞格列奈 单药治疗	盐酸二甲双胍 单药治疗
N	27	28	27
平均最终剂量(mg/天)	6(瑞格列奈) 1500(盐酸二甲双胍)	12	1500
HbA1c(%)
基线	8.3	8.6	8.6
相对于基线变化	-1.4*	-0.4	-0.3
空腹血糖(mg/dL)
基线	184	174	194
相对于基线变化	-39*	+9	-5
体重(kg)
基线	93	87	91
相对于基线变化	2.4#	3.0	-0.9

1：基于意向治疗分析
*:p＜0.05，与瑞格列奈单药治疗及盐酸二甲双胍单药治疗的配对比较。
#:p＜0.05，与盐酸二甲双胍单药治疗的配对比较。

药理作用
瑞格列奈二甲双胍片为瑞格列奈和盐酸二甲双胍组成的复方制剂。
瑞格列奈
瑞格列奈为短效口服降血糖药，通过促进胰腺β细胞的胰岛素分泌，降低血糖水平。其作用机理是通过与β细胞膜上的特定位点结合，关闭细胞膜上ATP依赖性钾通道，使β细胞去极化，导致其钙通道开放，钙的内流增加，从而促使胰岛素分泌。
二甲双胍
二甲双胍为改善2型糖尿病患者糖耐量状况的抗高血糖药，具有降低基础和餐后血糖的作用。可抑制肝糖原的异生，减少小肠吸收葡萄糖，并通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，改善外周组织对胰岛素的敏感性。二甲双胍治疗虽可降低空腹胰岛素水平和全天胰岛素反应，但通常胰岛素分泌没有变化。
毒理研究
尚未进行本复方的非临床安全性研究。
瑞格列奈
遗传毒性：瑞格列奈Ames试验、V79(HGPRT)体外正向细胞突变试验、人体淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠肝细胞程序外性DNA合成试验、小鼠和大鼠体内微核试验结果均呈阴性。
生殖毒性：雄性和雌性大鼠分别给予瑞格列奈300和80mg/kg/日(以mg/m²计，是临床暴露量的40倍以上)，未见对生育力的不良影响。
致癌性：小鼠104周的致癌性试验中，瑞格列奈最高剂量500mg/kg/日(以mg/m²计，是临床暴露量的125倍)，未发现对小鼠致癌的证据。大鼠104周的致癌性试验中，瑞格列奈最高剂量120mg/kg/日，雄性大鼠的甲状腺和肝脏良性腺瘤的发生率升高。在30和60mg/kg/日给药组(以mg/m²计，分别超过临床暴露量的15和30倍)，未发现雄性大鼠甲状腺和肝脏肿瘤发生率升高。
二甲双胍
遗传毒性：二甲双胍Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验均呈阴性。
生殖毒性：雄性和雌性大鼠给予二甲双胍600mg/kg/日，生育力未见影响，此剂量按体表面积计算大约相当于人类推荐每日最大用量的3倍。
致癌性：大鼠给予二甲双胍900mg/kg/日104周，小鼠给予二甲双胍1500mg/kg/日91周，按体表面积计算大约相当于人类所推荐的每日最大用量2000mg的4倍。小鼠和雄性大鼠未见肿瘤发生率增加，900mg/kg/日剂量下雌性大鼠可见良性泌尿系小息肉发生率增加。

据国外文献报道：
瑞格列奈二甲双胍片
一项在健康受试者中进行的生物等效性试验结果显示(表3)，本品(瑞格列奈/盐酸二甲双胍)1mg/500mg和2mg/500mg的复方片剂与相应剂量的瑞格列奈和盐酸二甲双胍单方片剂联合给药具有生物等效性。已经证明，瑞格列奈在瑞格列奈二甲双胍片(2mg/500mg)和瑞格列奈二甲双胍片(1mg/500mg)之间存在剂量比例关系。
表3  瑞格列奈和二甲双胍的平均(标准偏差)药代动力学参数

药代动力学参数
治疗	N	AUC(ng·h/mL)	Cmax(ng/mL)
瑞格列奈
A	55	34.5(13.3)	26.0(13.7)
B	55	35.0(13.2)	23.7(12.5)
C	55	17.6(6.6)	12.9(6.9)
二甲双胍
A	55	6041.9(1494.6)	838.8(210.2)
B	55	5871.6(1352.6)	805.9(160.3)
C	55	5948.9(1442.0)	799.4(174.6)

治疗
A=2mg/500mg瑞格列奈二甲双胍片
B=2mg瑞格列奈片剂+500mg盐酸二甲双胍片剂
C=1mg/500mg瑞格列奈二甲双胍片
吸收和生物利用度
瑞格列奈：健康受试者或2型糖尿病患者在接受单次或多次口服给药后，血浆药物浓度在1小时(T_max)内达到峰值(C_max)。瑞格列奈在血液中消除半衰期大约为1小时。平均绝对生物利用度为56%。当瑞格列奈与食物一起服用时，平均达峰时间(T_max)不变，但是，平均血浆峰浓度(C_max)和血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)分别下降20%和12.4%。
盐酸二甲双胍：在空腹状态下服用500mg盐酸二甲双胍片剂后，绝对生物利用度大约为50%-60%。使用500-1500mg和850-2550mg盐酸二甲双胍进行的单次口服给药试验表明二甲双胍随剂量增加并不存在剂量比例关系，这是由于吸收程度的下降而非消除速率改变所致。与食物同时服用单剂量850mg盐酸二甲双胍片剂后，与同等规格的片剂空腹给药相比，血浆峰浓度(C_max)下降40%，血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)下降25%，达峰时间(T_max)延长35分钟；因此，食物可降低二甲双胍的吸收程度，轻度延缓其吸收。尚不清除这些下降与临床的相关性。
分布
瑞格列奈：健康受试者静脉(IV)给药后，稳态分布容积(Vss)为31L，总清除率(CL)为38L/h。蛋白结合率和人血清白蛋白结合率大于98%。
盐酸二甲双胍：二甲双胍单次口服给药850mg后，表观分布容积(V/F)平均为654±358L。二甲双胍与血浆蛋白的结合可以忽略不计。二甲双胍可部分进入红细胞，极有可能随时间而变化。在通常的临床剂量及给药方案下，二甲双胍在24-48小时内达到稳态血浆浓度，一般小于1μg/mL。在多项有对照的临床试验中，即使在最大剂量下，二甲双胍血浆浓度也不超过5μg/mL。
代谢和消除
瑞格列奈：静脉或口服给药后，瑞格列奈通过氧化生物转化以及与葡萄糖醛酸直接结合，可被完全代谢。主要代谢产物是氧化二羧酸(M2)、芳香胺(M1)和酰基葡萄糖醛酸苷(M7)。细胞色素P450酶系统，尤其是CYP2C8和CYP3A4，已被证明参与瑞格列奈的N脱烃基作用形成M2，以及进一步氧化形成M1。瑞格列奈的代谢产物并不具有降糖作用。单次口服给予¹⁴C瑞格列奈后96小时内，在粪便中可回收大约90%的放射性标记物，在尿液中大约可回收8%。仅有给药剂量的0.1%以母体化合物的形式清除到尿液中。主要代谢产物(M2)占给药剂量的60%。粪便中可回收到的母体药物低于2%。瑞格列奈是主动肝摄取转运蛋白(有机阴离子转运蛋白OATP1B1)的底物。
盐酸二甲双胍：在正常受试者中进行的单次静脉给药试验证明，二甲双胍以原型药物经尿液排泄，并不经肝脏代谢(在人体中尚未发现其代谢产物)，也不通过胆汁排泄。肾清除率大约比肌酐清除率高3.5倍，这表明经肾小管分泌是二甲双胍消除的主要途径。口服给药后，大约90%的吸收药物在前24小时内经肾脏途径消除，血浆消除半衰期大约为6.2小时。在血液中，消除半衰期大约为17.6小时，这表明红细胞可能是一个分布房室。
特殊人群
肾功能损害
瑞格列奈二甲双胍片
因为含有盐酸二甲双胍，所以本品禁用于肾损害患者[见禁忌和注意事项]。
瑞格列奈
在肾功能正常(CrCl＞80mL/分)、伴有轻至中度肾功能损害(CrCl=40-80mL/分)和重度肾功能损害(CrCl=20-40mL/分)的2型糖尿病患者中，已对瑞格列奈的单次给药和稳态药代动力学进行了比较。在肾功能正常的患者与轻至中度肾功能损害的患者之间，瑞格列奈的AUC和C_max均相似(平均数值分别为56.7ng/mL·hr和57.2ng/mL·hr；37.5ng/mL和37.7ng/mL)。在肾功能重度下降的患者中，平均AUC和C_max数值升高(分别为98.0ng/mL·hr和50.7ng/mL)，但是，该试验仅显示了瑞格列奈浓度与肌酐清除率之间微弱的相关性。
盐酸二甲双胍
在肾功能下降的患者中(基于肌酐清除率测量值)，二甲双胍的血浆和血液半衰期延长，二甲双胍的肾清除率与肌酐清除率成比例下降。
肝功能损害
瑞格列奈二甲双胍片
肝功能损害患者应避免使用本品[见禁忌]。
瑞格列奈
在12例健康受试者和12例根据Child-Pugh分级和咖啡因清除率分级的慢性肝病(CLD)患者中，进行了一项单剂量、开放试验。与健康受试者相比，中度至重度肝功能损害患者的瑞格列奈总血清浓度和游离瑞格列奈血清浓度均更高，浓度维持时间更长(健康受试者的AUC为91.6ng/mL·hr；CLD患者的AUC为368.9ng/mL·hr；健康受试者的C_max为46.7ng/mL；CLD患者的C_max为105.4ng/mL)。AUC与咖啡因清除率相关性具有统计学意义。各患者组之间血糖值未见差异。在接受常用剂量时，与肝功能正常的患者相比，肝功能损害患者可能会暴露于较高浓度的瑞格列奈及其代谢产物中。因此，肝功能损害患者通常应避免使用瑞格列奈。
盐酸二甲双胍
尚未在肝功能损害患者中进行盐酸二甲双胍的药代动力学试验。
老年患者
健康志愿者三餐前服用2mg瑞格列奈，在65岁以下的患者组与65岁(含)以上的患者组之间，瑞格列奈的药代动力学没有显著性差异。
根据在健康老年受试者中进行的盐酸二甲双胍药代动力学对照试验得出的有限数据，与健康年轻受试者相比，老年受试者的总血浆清除率下降，半衰期延长，C_max增加。根据这些数据，衰老所伴发的二甲双胍药代动力学变化似乎主要与肾功能改变有关[见注意事项]。
药物相互作用
表4  其它药物对二甲双胍AUC和C_max的影响

试验药物*	二甲双胍AUC	二甲双胍Cmax
西咪替丁	40%↑	60%↑
呋塞米	15%↑	22%↑
硝苯地平	9%↑	20%↑
普萘洛尔-二甲双胍	10%↓	6%↓
布洛芬-二甲双胍	5%↑	7%↑

除非另外指明，所有药物相互作用均指的是单次同时给药。
* 单次和多次同时给药。
↑ 表示升高
↓ 表示下降
表5  其它药物对瑞格列奈AUC和C_max的影响

试验药物	其它药物剂量	其它药物持续时间	瑞格列奈
			AUC	Cmax
克拉霉素*	250mg BID	4天	40%↑	67%↑
环孢霉素	100mg5	1天	2.5倍↑	1.8倍↑
地拉罗司*	30mg/kg QD6	4天	2.3倍↑	62%↑
非诺贝特	200mg QD	5天	0%	18%↑
吉非贝齐*1	600mg BID	3天	8.1倍↑	2.4倍↑
伊曲康唑*	100mg BID	3天	1.4倍↑	1.5倍↑
吉非贝齐+伊曲康唑 同时给药*1	吉非贝齐：600mg BID 伊曲康唑：100mg BID	3天	19倍↑	2.8倍↑
酮康唑2	200mg QD	4天	15%↑	16%↑
左炔诺孕酮/乙炔雌二醇3	(0.15mg/0.03mg)复方片剂QD	21天	1.4%↓	20%↑
硝苯地平*3	10mg TID	4天	10%↓	5%↓
利福平*4	600mg QD	6-7天	32%-80%↓	17%-79%↓
辛伐他汀3	20mg QD	4天	2%↑	26%↑
甲氧苄氨嘧啶*	160mg BID	3天	61%↑	41%↑

除非另外指明，所有药物相互作用均是指在0.25mg瑞格列奈单次给药时观察到的结果。
¹ 不推荐吉非贝齐与本品合用(见注意事项和药物相互作用)。
² 2mg瑞格列奈单次给药。
³ 2mg瑞格列奈TID用药4天。
⁴ 4mg瑞格列奈单次给药。
⁵ 两次给药，12小时间隔，健康志愿者
⁶ 单次服用0.5mg瑞格列奈
↑ 表示升高
↓ 表示下降
* 表示数据来自于已发表的文献。
表6  二甲双胍和瑞格列奈对其它药物AUC和C_max的影响

其它药物	AUC	Cmax
呋塞米1	12%↓	31%↓
乙炔雌二醇2	20%↑	20%↑
非诺贝特	0%	18%↑

¹ 与二甲双胍联用。
² 复方片剂(0.15mg左炔诺孕酮/0.03mg乙炔雌二醇)每日一次，连服21天，联合应用2mg瑞格列奈TID(第1-4天)以及第5天单次给药。
↓ 表示下降
↑ 表示升高

遮光，密封，不超过25℃保存。

铝塑包装，加干燥剂1袋，外用药品包装用复合膜袋封口。
6片/板×1板/袋×1袋/盒。

24个月。

国药准字H20143249

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