盐酸伊立替康注射液

本品主要成份及其化学名称为：盐酸伊立替康
分子式：C₃₃H₃₉ClN₄O₆
分子量：623.15

本品为淡黄色澄明液体。赋形剂的组成：山梨醇，乳酸和注射用水。溶液的pH值用氢氧化钠调到3.5。

本品适用于晚期大肠癌患者的治疗：
与5-氟尿嘧啶和亚叶酸联合治疗既往未接受化疗的晚期大肠癌患者；
作为单一用药，治疗经含5-氟尿嘧啶化疗方案治疗失败的患者。

本品2ml:40mg，含40mg盐酸伊立替康静脉滴注浓缩液
本品5ml:0.1g，含0.1g盐酸伊立替康静脉滴注浓缩液

剂量与用法：仅用于成人
推荐剂量：
在单药治疗中(对既往接受过治疗的患者)——本品的推荐剂量为350mg/m²，静脉滴注30-90分钟，每3周用一次。
在联合治疗中(对既往未接受过治疗的患者)——通过以下方案对与5-氟尿嘧啶(5-Fu)和亚叶酸(FA)联合应用的安全性和有效性进行了评价：
·本品加5-氟尿嘧啶(5-Fu)/亚叶酸(FA)的2周治疗方案
本品的治疗推荐剂量是180mg/m²，每2周给药一次，持续静脉滴注30到90分钟，随后滴注亚叶酸和5-氟尿嘧啶。
剂量调整：应在所有的不良反应恢复到NCI-CTC(国家肿瘤研究所通用毒性标准)分级标准的0或1级，且与治疗相关的腹泻完全缓解之后再进行本品治疗。
在下一次的滴注治疗开始时，要根据上一次治疗中观察到的最严重级别的不良反应，减少本品和5-氟尿嘧啶的剂量(如果应用此药)，为有利于与治疗相关不良反应的恢复，治疗应推迟1-2周。
当发生以下不良反应时，本品和/或5-氟尿嘧啶(如果应用此药)的剂量应减少15-20%：
·血液学毒性[中性粒细胞减少症4级，发热性中性粒细胞减少症(中性粒细胞减少症3-4级，发热2-4级)，血小板减少症及白细胞减少症(4级)]，
·非血液学毒性(3-4级)。
疗程：本药应持续使用直到出现客观的病变进展或难以承受的毒性时停药。
特殊人群
肝功能不良的患者：
单药治疗——在高胆红素及凝血时间大干50%的患者中，伊立替康清除率降低，因而其血液毒性增高。在此人群中应经常进行全血细胞计数。
当患者的胆红素在正常值上限的1.5倍以内时(ULN)，本品推荐剂量为350mg/m2。
当患者的胆红素在正常值上限的1.5—3倍时，本品推荐剂量为200mg/m2。
当患者的胆红素超过正常值上限的3倍时，不能用本品治疗。
联合治疗——目前尚无肝功能不良患者使用资料。
肾功能不良的患者：本品不宜用于肾功能不良的患者，这方面的研究尚未开展。
老年人：未在老年人中做特殊药代动力学研究。但是，由于老年人各项生理功能减退的机率很大，选择剂量时须谨慎。在此群体中需要给予更加密切的病情监视。

对765例接受单药治疗，使用推荐剂量350mg/m²的患者，及145例接受联合治疗，使用本品推荐剂量180mg/m²，每2周给药一次，联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸治疗的患者进行的研究表明，以下不良反应可能与使用本品有关。
胃肠道病症：
迟发性腹泻：腹泻(用药24小时后发生)是本品的剂量限制性毒性反应。
在单药治疗中——在所有听从腹泻处理措施忠告的患者中有20%发生严重腹泻。在可评估的治疗周期内，14%出现严重腹泻。出现第一次稀便的中位时间为滴注本品后第5天。
在联合治疗中——在所有听从腹泻处理措施忠告的患者中有13.1%发生严重腹泻。在可评估的治疗周期内，39%出现严重腹泻。
有个别病例出现伪膜性结肠炎，其中1例已被细菌学证实(难辨梭状芽胞杆菌)。
恶心与呕吐：在单药治疗中——使用止吐药后约10%患者发生严重的恶心及呕吐。
在联合治疗中——严重的恶心和呕吐发生率较低(分别为患者的2.1%和2.8%)。
脱水：与腹泻及/或呕吐相关的脱水症状已有报导。
在与腹泻和/或呕吐有关的脱水患者中，肾功能不全、低血压或心脏及循环系统衰竭罕见。
其他胃肠道病症：
可发生与本品及/或氯苯哌酰胺治疗有关的便秘：
在单药治疗中——有少于10%的患者发生；
在联合治疗中——有3.4%的患者发生。
肠梗阻、肠塞绞痛或胃肠道出血罕见；大肠炎罕见；罕见肠穿孔。
其他轻微反应如：厌食，腹痛及粘膜炎。
血液学病症：
中性粒细胞减少症是剂量限制性毒性。
中性粒细胞减少症是可逆转和非蓄积的：无论在单药治疗或联合治疗中，到最低点的中位时间为8天。
在单药治疗中——78.796的患者出现过中性粒细胞减少症，严重者(中性粒细胞计数＜500/mm³)占22.6%。在可评价的治疗周期内，18%出现中性粒细胞计数＜1，000/mm³，其中7.6%中性粒细胞计数＜500/mm³。通常在第22天完全恢复正常。6.2%的患者(1.7%的治疗周期)，出现严重中性粒细胞减少症合并发热。10.3%的患者(2.5%的治疗周期)出现感染；53%的患者(1.1%的治疗周期)出现严重中性粒细胞减少症合并感染，2例导致死亡。
贫血的发生率为58.7%(其中8%Hb＜8g/dl，0.9%Hb＜6.5g/dl)。7.4%的患者(1.8%的治疗周期)出现血小板减少症(＜100，000/mm³)，其中0.9%(0.2%的治疗周期)的患者血小板计数≤50，000/mm³，几乎所有患者均在第22天恢复。
在联合治疗中——82.5%的患者出现中性粒细胞减少症，严重者(中性粒细胞计数＜500/mm³)占9.8%。在可评价的治疗周期内，67.3%出现中性粒细胞计数＜1，000/mm³，其中2.7%中性粒细胞计数＜500/mm³。通常在7—8天内完全恢复正常。3.4%的患者(0.9%的治疗周期)出现严重中性粒细胞减少症合并发热。2%的患者(0.5%的治疗周期)出现感染；2.1%的患者(0.5%的治疗周期)出现严重中性粒细胞减少症合并感染，1例导致死亡。
贫血的发生率为97.2%(2.1%Hb＜8g/dl)。32.6%的患者(21.8%的治疗周期)出现血小板减少症(＜100，000/mm³)，未观察到严重血小板减少症出现(＜50,000/mm³)。
在败血症患者中，肾功能不全、低血压或心脏及循环系统衰竭罕见。
在上市后使用中，曾报导一例因抗血小板抗体导致外周血小板减少症的病例。
常见不适及注射部位反应
急性胆碱能综合征：在单药治疗中9%的患者出现短暂严重的急性胆碱能综合征，而在联合治疗中仅为1.4%。主要症状为：早发性腹泻及其他症状，例如：用药后第一个24小时内发生：腹痛、结膜炎、鼻炎、低血压、血管舒张、出汗、寒战、全身不适、头晕、视力障碍、瞳孔缩小、流泪及流涎增多。以上症状于阿托品治疗后消失。
在单药治疗中少于10%的患者出现严重乏力，而在联合治疗中为6.2%。其与使用本品的确切关系尚未阐明。
在单药治疗中12%的患者在无感染及严重中性粒细胞减少症的情况下出现发热，而在联合治疗中为6.2%。
轻度注射部位反应，尽管不常见，但也有报导。
呼吸系统病症：罕见间质性肺炎及局限性肺炎引起的肺部侵润。早期的反应如呼吸困难也有报导。
皮肤及皮下组织病症：常见脱发，为可逆转的。轻度皮肤反应尽管不常见，但也有报导。
免疫系统病症：轻度不常见的变态反应以及罕见的过敏反应也有报导。
肌肉骨骼病症：早期的反应如肌肉收缩、痉挛及感觉异常等均有报导。
实验室检查：
单药治疗——在无进展性肝转移的患者中，血清中短暂、轻至中度转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素水平升高的发生率分别为9.2%、8.1%和1.8%。
7.3%的患者出现短暂的轻至中度血清肌酐水平升高。
联合治疗——在无进展性肝转移的患者中，血清中暂时性的(1度和2度)SGPT、SGOT、碱性磷酸酶或胆红素水平升高的发生率分别为15%、11%、11%和10%。暂时性的3度升高发生率分别为患者的0%、0%、0%和1%。未观察到4度升高。
淀粉酶短暂升高及偶发性脂肪酶短暂升高有极罕见报道。主要与腹泻及呕吐有关的低血钾有罕见报道。
神经系统病症：在上市后使用中，与本品使用有关韵短暂性语言障碍有极罕见报道。

慢性炎性肠病和/或肠梗阻；
对盐酸伊立替康三水合物或本品中的赋型剂有严重过敏反应史；
孕期和哺乳期；
胆红素超过正常值上限的3倍；
严重骨髓功能衰竭；
WHO一般状态评分＞2。

用药的特殊警告与特殊警惕
本品应在专业使用细胞毒化疗药物的单位进行，并在有经验的肿瘤专科医生的指导下使用。
考虑到不良反应的性质及发生率，对以下患者应在充分权衡治疗带来的好处及可能发生的危险后再选用本药：
·患者具危险因素，特别是WHO一般状态评分=2
·在一些罕见的情况下，患者被认为不太可能实行对有关不良反应的推荐处理措施时，(迟发性腹泻一发生，需立即和延长给予抗腹泻治疗，同时补充大量液体)。
建议医院对这类患者严格管理。
在使用本品单药治疗时，常采用3周给药方案。但在需要密切随诊的患者和极可能出现严重中性粒细胞减少症的患者中可考虑每周给药方案。
迟发性腹泻：
患者必须被告知，在使用本品24小时后及在下周期化疗前任何时间均有发生迟发性腹泻的危险。单药治疗时静脉滴注本品后发生首次稀便的中位时间是治疗后第5天。一旦发生，患者应马上通知医生并立即开始适当的治疗。既往接受过腹部/盆腔放疗的患者、基础白细胞升高、一般状态评分≥2及女性患者，其腹泻的危险性增加。如治疗不当，尤其是对于那些合并中性粒细胞减少症的患者，腹泻可能危及生命。
一旦出现第一次稀便，患者需开始饮用大量含电解质的饮料并马上开始适当的抗腹泻治疗。这种抗腹泻治疗应由使用本品的单位来进行。出院的患者应携带特定的药物以便腹泻发生时及时治疗。另外，当腹泻发生时，患者应将病情通报使用本品的医生及治疗单位。
目前，推荐的抗腹泻治疗措施为：高剂量的氯苯哌酰胺(首次服药4mg，然后每2小时服药2mg)。这种治疗需持续到最后一次稀便结束后12小时，中途不得更改剂量。本药有导致麻痹性肠梗阻的危险，故所有患者以此剂量用药一方面不得少于12小时，但也不得连续用药超过48小时。
除抗腹泻治疗外，当腹泻合并严重的中性粒细胞减少症(粒细胞计数＜500/mm3)时，应用广谱抗菌素预防性治疗。
除用抗菌素治疗外，当出现以下症状时应住院治疗腹泻：
·腹泻同时伴有发热
·严重腹泻(需静脉补液)
·开始高剂量的氯苯哌酰胺治疗后腹泻仍持续48小时以上
氯苯哌酰胺-不应用于预防给药，即使前一治疗周期出现过迟发性腹泻的患者也不应如此。
出现严重腹泻的患者，在下个治疗周期用药应减量。
血液学：
在本品治疗期间，每周应监测全血细胞计数。患者应了解中性粒细胞减少症的危险性及发热的意义。发热性中性粒细胞减少症(T＞38℃，中性粒细胞计数≤1，000/mm3)应立即住院静脉滴注广谱抗菌素治疗。
曾发生严重血液学毒性的患者，建议在以后的治疗中降低剂量。
对出现严重腹泻的患者，其出现感染及血液学毒性的危险性会增加，因此应检查全血细胞计数。
肝损害：
治疗前及每个化疔周期前均应检查肝功能。
在高胆红素患者中，伊立替康清除率降低，因而其血液毒性增高。在此人群中应经常进行全血细胞计数。
本品不能用于胆红素超过正常值上限3倍的患者。
恶心与呕吐：
每次用药治疗前推荐预防性使用止吐药。本药引起恶心、呕吐的报导很常见。呕吐合并迟发性腹泻的患者应尽快住院治疗。
急性胆碱能综合征：
若出现急性胆碱能综合征(早发性腹泻及其他各种症状，如：出汗，腹部痉挛，流泪，瞳孔缩小及流涎)，应使用硫酸阿托品治疗(0.25mg皮下注射)，有禁忌症者除外。对哮喘的患者应小心谨慎。对有急性、严重的胆碱能综合征患者，下次使用本品时，应预防性使用硫酸阿托品。
肠梗阻患者：禁用本品，直至肠梗阻缓解后方可使用。
肾功能不良的患者：对这类人群的研究尚未开展。
其他：因本品含山梨醇，不适用于遗传性果糖不耐受性患者。
在与腹泻和/或呕吐有关的脱水患者或败血症患者中，少数病人出现肾功能不良、低血压或循环衰竭。
治疗期间及治疗结束后至少3个月应采取避孕措施。
对驾驶和操作机器能力的影响：应提请患者注意，在使用本品24小时内，有可能出现头晕及视力障碍，因此建议当这些症状出现时请勿驾车或操作机器。

妊娠：关于妊娠妇女使用本品尚无报导。
本品在兔和大鼠实验中发现有胚胎毒性、胎儿毒性及致畸性。因此，妊娠期间不能使用本品。育龄妇女在接受本品治疗期间应避免怀孕，且如一旦怀孕应立即通知医生。
哺乳：在哺乳大鼠的乳汁中发现14C-伊立替康，但目前尚无法证实伊立替康是否也会从人类乳汁分泌。但因为可能对哺乳婴儿造成的不良反应，在使用本品治疗期间应停止母乳喂养。

本品应用于儿童的有效性及安全性尚未确定。

由于老年人各项生理功能的减退机率很大，尤其是肝功能减退，因此对老年患者选择本品剂量时应谨慎。

伊立替康与神经肌肉阻滞剂之间的相互作用不可忽视，本品具有抗胆碱酯酶活性，可延长琥珀胆碱的神经肌肉阻滞作用，而非去极化药物的神经肌肉阻滞作用可能被拮抗。
配伍禁忌：尚不清楚。请勿与其他药物混合。

曾有过量使用约2倍推荐剂量的报导，其结果可能是致命的。最显著的不良反应是严重中性粒细胞减少症和严重腹泻。
目前尚无已知本品的解毒剂。最佳支持疗法应着重预防由腹泻引起的脱水以及治疗任何感染性并发症。

药理作用:伊立替康是半合成喜树碱的衍生物，是能特异性抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ的抗肿瘤药。它在大多数组织中被羧酸酯酶代谢为SN-38，而后者作用于提纯的拓扑异构酶Ⅰ的活性比伊立替康更强，且对几种鼠和人肿瘤细胞系的细胞毒性也强于伊立替康。SN-38或伊立替康可诱导单链DNA损伤，从而阻断DNA复制叉，由此产生细胞毒性。这种细胞毒性是时间依赖性的，并特异性作用于S期。
在体外实验中，并未发现伊立替康和SN-38可被P-糖蛋白MDR有效识别，且显示出对阿霉素和长春花碱耐药的细胞系仍有细胞毒作用。
另外，在体内实验中，伊立替康对鼠肿瘤模型显示了广谱的抗瘤活性(PO3胰导管腺癌，MA-16/C乳腺癌，C38和C51结肠腺癌)并有抗人异种移植肿瘤的活性(Co-4结肠腺癌，MX-1乳腺癌，St-15和SC-6胃腺癌)，伊立替康对表达P-糖蛋白MDR的肿瘤(长春新碱和阿霉素耐药的P388白血病)也有抗瘤活性。
本品除具有抗肿瘤活性外，最相关的药理学作用为抑制乙酰胆碱酯酶。
临床资料:
单药治疗——在超过980例经含5-Fu方案化疗失败的转移性大肠癌患者中进行了本品3周方案的Ⅱ/Ⅲ期临床试验。本品的疗效在其中765例患者中得到评估，这些病人在进入试验时病例记载经5-Fu方案化疗后仍出现病变进展。(见表1)
表1    本品单药治疗效果
用于在进入试验时病例记载经5-Fu方案化疗后仍出现病变进展的患者—Ⅲ期

	开普拓与支持治疗对比			开普拓与5-FU对比
	开普拓	支持治疗	P值	开普拓	5-FU	P值
	N=183	N=90		N=127	N=129
无进展，生存6个月	NA	NA		33.5*	26.7	P=0.03
生存12个月(%)	36.2*	13.8	P=0.0001	44.8*	32.4	P=0.0351
中位生存(月数)	9.2*	6.5	P=0.0001	10.8*	8.5	P=0.0351

NA:不适用    *:统计学上显著性差异
在Ⅱ期临床试验中，有455例患者接受了3周给药方案，6个月的无进展生存率是30%，中位生存期为9个月。中位至进展时间为18周。
另外，在304例患者接受的每周治疗计划的非对比性Ⅱ期临床试验中，本品的给药剂量为125mg/m²，每次持续90分钟静脉滴注，连续给药4周之后休息2周。
研究表明，中位至进展时间为17周，中位生存时间为10个月。在193例接受初始剂量为125mg/m2的每周给药方案患者中，观察到的安全性和3周给药方案的安全性相似。发生首次稀便的中位时间为第11天。
联合治疗——有385例既往未接受治疗的转移性大肠癌患者入组一项2周给药方案或1周给药方案的Ⅲ期临床试验。在2周给药方案的第1天，本品的给药剂量为180mg/m²，每2周重复一次，在静脉滴注本品后，滴注亚叶酸(200mg/m²连续2小时静脉滴注)和5-氟尿嘧啶(先以剂量400mg/m²静脉推注，之后以剂量600mg/m²连续22小时静脉滴注)。第2天，以相同的剂量和方案给予亚叶酸和5-氟尿嘧啶。在1周给药方案中，本品的给药剂量为80mg/m²，随后滴注亚叶酸(500mg/m2连续2小时静脉滴注)，然后滴注5-氟尿嘧啶(2300mg/m²连续24小时静脉滴注)，重复6周。
在以上描述的2种联合治疗方案的临床试验中，本品的疗效在198例患者中进行评价(见表2)
表2   本品联合用药治疗效果

	联合方案(n=198)		1周给药方案(n=50)		2周给药方案(n=148)
	开普拓 +5FU/FA	5FU/FA	开普拓 +5FU/FA	5FU/FA	开普拓 +5FU/FA	5FU/FA
有效率                 P值	40.8*	23.1*	51.2*	28.6*	37.5*	21.6*
	P＜0.001		P=0.045		P=0.005
中位至进展时间(月)                 P值	6.7	4.4	7.2	6.5	6.5	3.7
	P＜0.001		NS		P=0.001
中位缓解时间(月)                   P值	9.3	8.8	8.9	6.7	9.3	9.5
	NS		P=0.043		NS
中位缓解和稳定时间(月)                 P值	8.6	6.2	8.3	6.7	8.5	5.6
	P＜0.001		NS		P=0.003
中位至治疗失败时间(月)                 P值	5.3	3.8	5.4	5.0	5.1	3.0
	P=0.0014		NS		P＜0.001
中位生存(月)                 P值	16.8	14.0	19.2	14.1	15.6	13.0
	P=0.028		NS		P=0.041

5Fu:5-氟尿嘧啶    FA:亚叶酸    NS:不显著    *:以每治疗方案人群分析
在1周给药方案中，本品与5Fu/FA联合治疗时，严重腹泻的发生率为44.4%，而单独使用5Fu/FA治疗时其发生率为25.6%。本品与5Fu/FA联合治疗时，严重中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数＜500/mm3)的发生率为5.8%，而单独使用5Fu/FA治疗时其发生率为2.4%。
另外，本品联合治疗组的至一般状态明显恶化的中位时间比单独使用5Fu/FA治疗组显著延长(P=0.046)。
在此Ⅲ期临床试验中，使用EORTCQLQ-C30调查表进行生命质量评估。在本品组最终衰退的时间显著延迟。在整体健康状态/生命质量进展方面，本品联合治疗组尽管不显著但有轻度改善，表明本品联合治疗有效且不影响生命质量。

使用本品后，主要毒副作用的强度(如白细胞减少症和腹泻)与母体药物和其代谢产物SN-38的曲线下面积相关。在单药治疗中，血液学毒性(白细胞及中性粒细胞下降至最低点)或腹泻的程度与伊立替康和其代谢产物SN-38的曲线下面积值显著相关。
伊立替康和SN-38(其活性代谢产物)的药代动力学特性在Ⅰ期临床试验中进行了研究，60例患者接受了推荐剂量方案的药物治疗，即30分钟静脉滴注本品100-750mg/m²。伊立替康的动力学曲线是非剂量依赖性的。在临床试验中接受不同伊立替康给药方案的患者，其药代动力学均相似。
其血浆衰减模式既是二室的又是三室的。三室模型中平均血浆半衰期在第一阶段为12分钟，第二阶段为2.5小时，最终阶段为14.2小时。在使用推荐剂350mg/m²静滴结束时伊立替康和SN-38达到血浆峰浓度，分别为7.7ug/ml，56ng/ml，其曲线下面积分别为34ug·h/ml，451ng·h/ml，其稳态分布容积很大，并保持相对稳定，为剂量的函数，平均为157L/m²。机体总清除率平均值为15L/h/m²，且在同一患者的不同治疗周期保持稳定。SN-38在不同个体，其药物代谢参数变化很大。
伊立替康和SN-3824小时平均尿排泄率分别为使用剂量的19.9%和0.25%。关于伊立替康药代动力学的Ⅱ期临床试验在72例肿瘤患者中进行。限制采样模型计算出的药代动力学参数与Ⅰ期研究的参数十分接近。
体外实验中，伊立替康和SN-38的血浆蛋白结合率分别约为65%和95%。当患者的胆红素在正常值上限的15-3倍时，伊立替康清除率降低约40%。在这些患者中给予伊立替康200mg/m²时，其血浆药物浓度与正常肝功能的癌症患者给予伊立替康350mg/m²时相同。与5氟尿嘧啶/亚叶酸合用，不改变伊立替康药代动力学特性。

储存特殊注意事项：小瓶装本品静脉滴注浓缩液需避光保存。
使用保管说明：与其他抗肿瘤药物一样，本品在准备和操作时都需谨慎。佩带眼镜、口罩、手套等都是必需的。
如本品溶液或输注的溶液接触到皮肤，立即用肥皂和清水彻底冲洗。
如本品溶液或输注的溶液接触到粘膜，立即用清水冲洗。
静脉输液前的准备：与其他注射用药一样，本品溶液的准备需遵循无菌原则。
如在溶液或配制的注射液中发现沉淀物，应根据细胞毒药物的标准处理程序弃置。
用校准的注射器从小瓶中无菌抽取所需剂量本品溶液，注入装有0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液的250ml输液袋或瓶中，用手摇晃使之完全混匀。
本品滴注液应输入外周或中央静脉。本品不可静脉推注，输液时间不得少于30分钟，亦不得超过90分钟。
处置：所有用于稀释或输注的材料的处置均需按照细胞毒药物的标准处理程序进行。

棕色、玻璃瓶装本品。
包装规格：  每瓶2ml:40mg，每盒1瓶；  每瓶5ml:1g，每盒1瓶

未开瓶的药品储存期为36个月。
本品溶液内不含抗菌防腐剂，故一旦溶解稀释后应立即使用。如在严格的无菌条件下(如在层流工作台上)进行溶解、稀释，本品溶液在首次打开后可在室温下保存12小时，在2℃-8℃保存24小时。

2ml:40mg：H20030263
5ml:0.1g：  H20030219

AVENTIS PHARMA(DAGENHAM)
地址：Rainhan Road South,Dagenham Essex,RM 10 7XS,UK
电话：0033-1-55714419