盐酸阿扑吗啡舌下片

核准日期：2011年7月18日

威尼乐

本品主要成份为盐酸阿扑吗啡，化学名称为：(R)-6-甲基-5，6，6a，7-四氢-4H-二苯并[de，g]喹啉-10，11-二酚盐酸盐半水合物。
化学结构式：

分子式：C₁₇H₁₇NO₂·HCl·1/2H₂O
分子量：312.80

本品为类白色片。

本品适用于治疗男性勃起功能障碍。

(1)2mg；(2)3mg(以C₁₇H₁₇NO₂•HCl•1/2H₂O计)。

用法：
性交前20分钟舌下含化本品。建议用药前少量饮水以便湿润口腔，使药物易于溶解。一般舌下给药10分钟内药物即可完全溶解，如果给20分钟后仍未完全溶解，可咽下。
至少间隔8小时后才能再次用药。
用量：
起始剂量：推荐剂量为一次2mg。
剂量调整：如果临床效果不满意，可将剂量调整到一次3mg。
老年患者：不需要调整剂量。
肾功能损害患者：肾功能损害患者的阿扑吗啡AUC值升高，消除半衰期延长，但C_max无明显改变。重度肾功能损害者最大剂量不能超过2mg。
肝功能损害患者：肝功能损害患者阿扑吗啡AUC值、C_max增加，消除半衰期延长。由于发生不良事件的风险较高，因此肝功能有明显损害的患者使用本品时应权衡利弊。肝功能损害患者使用本品时，推荐的初始剂量为2mg，任何剂量增加均应严密观察。

1.国外临床研究及上市后有关不良反应的文献资料：
在国外进行的Ⅱ/Ⅲ期临床研究中，有3000多例男性勃起功能障碍患者接受了阿扑吗啡舌下片(2、3、4、5、6mg)治疗，平均年龄55岁(范围：21-76岁)，其中560例用药至少6个月，237例用药至少1年，18例用药时间达2年。
最常见的不良事件是恶心(31.8%)、眩晕(17.8%)、出汗(14%)、嗜睡(13.5%)、打哈欠(11.0%)、呕吐(8.2%)、头痛(7.9%)、虚弱(6.3%)和血管舒张(5.9%)，其中恶心和呕吐、打哈欠、眩晕、嗜睡、出汗等不良事件的发生率与剂量相关。此外，虚弱、低血压、血管舒张(脸红)、头痛、味觉倒错等不良事件的发生率明显高于安慰剂组。经分析，不良事件的发生与年龄、种族及是否患有糖尿病、高血压、冠心病无临床相关性。
有83例严重不良事件报告，其中安慰剂组6例。在76例严重不良事件中，有15例认为与盐酸阿扑吗啡舌下片有关，除4mg组有3例(晕厥)外，其余为5mg和6mg组，主要表现为恶心、呕吐、意识丧失、晕厥、低血压。2mg组未发生严重不良反应。
上市后报告的不良事件：偶发口腔炎、口腔溃疡，罕见过敏反应(包括血管性水肿)。
2.国内不良事件报道：
在本品临床试验中，共有238例进入安全性分析，试验组158例，安慰剂组80例。服药后共有20例(8.40%)发生不良事件(任何原因)，其中试验组共17例(10.76%)，与药物相关17例(10.76%)；安慰剂组共3例(3.75%)。两组不良事件发生率差别无统计学意义(p＞0.05)，且均无严重不良事件发生。试验组发生的不良事件主要有头晕、恶心、脸色潮红、出汗、胃部不适、呕吐等。

1.已知对盐酸阿扑吗啡或盐酸阿扑吗啡舌下片的赋形剂过敏者。
2.严重变异性心绞痛、新发性心肌梗塞、严重心衰、低血压及其他身体状态不宜进行性活动者。
3.性伴侣为孕妇或哺乳期妇女。

1.本品应在医生指导下用药，用药前应排除脏器实质性病变(如明显损害或影响勃起的生殖器先天性畸形和解剖学异常)。
2.本品对脊髓损伤患者、多发性硬化患者、行前列腺切除术或盆腔手术的患者的有效性尚未确定。
3.难治性高血压患者、有体位性低血压病史的患者慎用本品。
4.由于存在发生低血压的可能性，因此正在服用抗高血压药物或硝酸酯类药物的患者慎用本品。
5.肝功能或肾功能损害患者慎用本品。
6.本品吞服无效。
7.本品两次用药间隔至少8小时。
8.对于本品与其它治疗勃起功能障碍的药物合用的安全性和有效性尚未进行研究，因此不推荐与其它治疗勃起功能障碍的药物合用。
9.本品与酒精同服可增加低血压的发生率和程度，且降低本品的疗效。
10.性交过程中出现胸痛时应立即停止性交。
11.当用药后出现严重头晕或感到昏厥，特别是出现严重恶心或呕吐、出汗或异常发热时，应躺下并抬起双腿，昏厥感会自行缓解。
12.用药2小时后方可驾车或操作机器。
13.请将本品贮藏于儿童不能拿到的地方。

本品不适用于孕妇及哺乳期妇女。

本品不适用于儿童及18岁以下的青少年。

老年人无需调整用药剂量。

1.由于可能有药效学相互作用，因此本品不能与其它中枢多巴胺激动剂或拮抗剂合用。
2.本品可能与抗高血压药(ACE抑制剂、β受体阻断剂、利尿药、钙拮抗剂、α₁受体阻断剂)和硝酸酯类药物(短效和长效)存在相互作用，所以与上述药物合用时需慎重。
3.本品与酒精同服可增加低血压的发生率和程度，且降低本品的疗效。
4.目前尚未开展本品与胃复安或西沙必利同时用药的研究，因此本品慎与这两种药物合用。
5.应用本品的同时服用昂丹司琼、丙氯拉嗪或多潘立酮，阿扑吗啡的药代动力学无明显改变。因此这些药物可以与本品合用。
6.对于本品与其他治疗勃起功能障碍的药物、抗抑郁药、抗惊厥药或其他作用于中枢神经系统的药物间的相互作用尚无系统研究，但临床使用经验提示可能不存在相互作用。
7.由于阿扑吗啡主要经硫酸化、葡萄苷酸化代谢，因此细胞色素P450同功酶的诱导剂或抑制剂对阿扑吗啡的药代动力学可能没有影响。

本品过量时可能出现恶心或呕吐反应。如果药品被吞下，则由于首过效应阿扑吗啡的生物利用度将降低。目前尚无特效解救药，出现药物过量的症状时以支持疗法和对症治疗为主，并严密监测血压和心率。要采取措施以避免患者出现体位性低血压。同时可用外周多巴胺受体拮抗剂多潘立酮对抗阿扑吗啡引起的呕吐反应。

1.药理作用
盐酸阿扑吗啡是多巴胺D₂－受体激动剂，其治疗勃起功能障碍的作用机制主要是通过作用于下丘脑室旁核和中脑视前内侧核的多巴胺受体，激活下丘脑-海马-催产素能通道，使阴茎神经末稍的副交感神经元释放NO，激活鸟苷酸环化酶，cGMP生成增加，使细胞内钙减少，从而引起海绵体平滑肌纤维舒张，阴茎充血勃起。阿扑吗啡的另一个作用机制可能是使循环中依赖于阿扑吗啡的血管活性肠肽(VIP)增加，引起动物和人的勃起反应。
2.毒理研究
毒理学研究发现，阿扑吗啡可使动物出现行为异常、视网膜萎缩、睾丸间质细胞瘤及血液学异常。但这时阿扑吗啡在动物体内的暴露量远高于临床试验用量，且上述表现具有种属特异性，因此可能不会在临床应用中出现。

国外药代动力学文献资料：
1.吸收和分布
阿扑吗啡舌下给药后吸收很快，用药10min可测到血药浓度，40-60min达血药峰浓度，C_max和AUC_∞呈剂量依赖性增加。
在25名男性健康受试者进行了5周期交叉给药PK/生物利用度研究，比较了阿扑吗啡舌下给药(2、4、5、6mg)与皮下注射(1mg)的生物利用度。舌下用药的生物利用度为皮下注射给药的16-18%。主要药代动力学参数见下表。
表1 阿扑吗啡舌下给药2-6mg的主要药代动力学参数

	舌下含服2mg	舌下含服4mg	舌下含服5mg	舌下含服6mg	皮下注射1mg
Cmax(ng/ml)	0.7	1.25	1.7	1.91	3.22
Tmax(h)	0.74	0.72	0.68	0.66	0.34
AUC∞(ng·h/ml)	1.23	2.37	2.92	3.6	3.39
t1/2(h)	2.7	4.2	3.9	4.0	3.4

血浆蛋白结合率不依赖于药物浓度，约88%，表观分布容积差异较大(2-19l/kg)，阿扑吗啡脂溶性较高，能透过血脑屏障，脑中药物浓度为血浆的6倍多。
2.代谢
阿扑吗啡主要代谢途径为经硫酸化、葡萄苷酸化和N-脱甲基化生成nor-apomorphine，次要代谢途径为经O-甲基化生成少量代谢产物(异阿扑可待因或阿扑可待因)。血中主要代谢物为阿扑吗啡-O-硫酸盐，为总的放射活性的63%，各种葡糖醛酸化物为15%。血浆中代谢物没有活性。
阿扑吗啡可抑制CYP1A2、CYP2D6和CYP3A的活性，抑制常数(Ki)分别为7.4、27、18μM；但浓度高达100mM对CYP2C9或CYP2C19也没有明显抑制作用。健康受试者服用4mg或6mg阿扑吗啡舌下片后，阿扑吗啡血浆峰浓度平均2ng/ml(0.0075μM)。由于阿扑吗啡舌下给药后血药浓度较低且半衰期短，所以对CYP介导的其它药物的代谢没有明显抑制。
3.排泄
阿扑吗啡舌下给药后，快速从血浆清除，总的血浆清除率为3-4l/h/kg，表观血浆半衰期为2-3h。绝大部分放射活性经尿排泄，12h内排出55%，48h时排出90%，约2%以原形排出。约有16%放射活性以游离或结合阿扑吗啡的形式经粪便排出。
4.特殊人群的药代动力学
老年人：48例老年健康受试者(年龄64-82岁)与48例年轻健康受试者(年龄18-40岁)单次服用阿扑吗啡舌下片5mg的药代动力学研究结果表明，与年轻人比较，老年人吸收速率稍慢(Tmax由0.7h延长至0.95h)，Cmax也相应减少(从1.7ng/ml减少至1.4ng/ml)。因此不建议老年人调整用药剂量。
肾功能损害：在36例有不同程度肾功能损害受试者进行了单次服用盐酸阿扑吗啡舌下片5mg的药代动力学研究。结果：轻度(肌酐清除率40-80ml/min)、中度(肌酐清除率10-40ml/min)、重度(肌酐清除率＜10ml/min)肾功能损害患者平均AUC分别增加4%、52%、67%。肌酐清除率每减少10ml/min，则阿扑吗啡终末消除半衰期延长15min。因此重度肾功能损害者用药剂量不能超过2mg。
肝功能损害：在16例有不同程度肝功能损害受试者进行了服用盐酸阿扑吗啡舌下片2mg或4mg的药代动力学研究。结果：轻度肝功能损害患者的AUC较肝功能正常者增加约35%，重度肝功能损害者的AUC增加约70%；肝功能损害者阿扑吗啡消除半衰期(2.9-3.7h)较肝功能正常者(1.9h)延长。因此，肝功能损害者只有确定应用本品的益处大于其危害时才能用药。
本品的药代动力学研究资料：
20名中国健康男性受试者分别单次服用盐酸阿扑吗啡舌下片2mg(10例)或3mg(10例)，主要药动学参数见下表。
表2 健康受试者单次服用盐酸阿扑吗啡舌下片的药动学参数

	舌下含服2mg	舌下含服3mg
Cmax(ng/ml)	0.955±0.305	2.178±0.572
Tmax(h)	0.33±0.20	0.48±0.12
AUC0-t(ng·h/ml)	1.574±0.510	3.919±0.907
AUC0-∞(ng·h/ml)	1.594±0.511	3.967±0.893
t1/2(h)	1.18±0.13	1.22±0.30
CL/F(L/h)	1384±469	789±167
Vd/F(L)	2317±704	1413±563
MRT(h)	1.66±0.16	1.69±0.17

遮光，密封，干燥处保存。

双铝包装，2mg×2片/板、2mg×3片/板、2mg×5片/板。
双铝包装，3mg×2片/板、3mg×3片/板、3mg×5片/板。

24个月。

国家食品药品监督管理局标准YBH02342011

2mg：国药准字H20110070
3mg：国药准字H20110075

企业名称：天津天威制药有限公司Tianjin Tianwei Pharmaceutical.,Ltd.
生产地址：天津开发区泰华路75号
邮政编码：300457
联系电话：022-66230066
          022-66231506(销售部)
传真号码：022-66231500
网址：http://www.tj-tianwei.com