聚乙二醇干扰素α-2b注射剂

核准日期：2007年02月26日
修改日期：2009年03月23日
          2009年08月19日
          2011年01月31日
          2011年09月01日
          2012年09月17日
          2014年04月30日
          2015年09月14日
          2016年07月05日
          2017年09月18日

警告 可能会引起或者加重导致死亡或危及生命的神经精神疾病、自身免疫性疾病、缺血性疾病和感染性疾病。应对患者进行密切监测，如果患者的症状体征持续为重度或加重，应停止治疗。 在接受干扰素和利巴韦林联合治疗的儿童患者中，体重减轻与生长抑制较为常见，部分患者的长期数据显示联合治疗可能导致一些患者最终成人身高降低。

详细内容请参见【警告和注意事项】、【不良反应】、【禁忌】。

主要成份：聚乙二醇干扰素α-2b
辅料：磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，蔗糖，聚山梨醇酯80和注射用水。

本品为白色冻干粉末，溶解后为清澈无色液体，无可见颗粒物。

1.慢性丙型肝炎
本品适用于治疗慢性丙型肝炎。患者年龄须≥18岁，患有代偿性肝脏疾病。
现认为慢性丙型肝炎的理想治疗是本品和利巴韦林合用。当本品和利巴韦林合用时，请同时参见利巴韦林的产品信息。
2.慢性乙型肝炎
本品也可用于治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎。患者年龄须≥18岁，患有代偿性肝脏疾病。

50µg、80µg、100µg。复溶后体积为0.5ml。

1.慢性丙型肝炎
本品：皮下注射，每周1次。
体重65kg以下者，每次40μg。
体重65kg以上者，每次50μg。
同时口服利巴韦林。
利巴韦林用法用量见下表(以每粒150mg计)

体重(kg)	日剂量(mg)	胶囊(粒/天)
50～60	750	5粒(早3粒，晚2粒)
65～80	900	6粒(早3粒，晚3粒)
85～90	1050	7粒(早4粒，晚3粒)

疗程：用药6个月后，如病毒负荷仍高，建议停止用药。
剂量调整：若治疗期间出现严重不良反应和实验室指标异常，建议适当调整剂量直至不良反应消失或减轻。
本品剂量调整的原则

实验室检查	降低剂量	终止治疗
白细胞	＜2.5×109/L	＜2.0×109/L
中性粒细胞	＜1.0×109/L	＜0.75×109/L
血小板	＜50×109/L	＜25×109/L
肌酐		＞2.0mg/dL(或＞176.8μmol/L)
ALT		基础值的2倍或＞10倍正常值
间接胆红素		3mg/dL(或＞51μmol/L)4周
直接胆红素		＞2.5倍正常值
血红蛋白		＜80g/L
		有心脏病的患者：剂量降低4周后＜120g/L

本品剂量调整方法

体重	目前剂量	调整后的剂量
＞65kg	50μg	25μg
＜65kg	40μg	20μg

利巴韦林剂量调整原则

实验室检查	降低剂量	终止治疗
血红蛋白	＜90g/L	＜80g/L
	有心脏病的患者：治疗期间任何4周内下降≥20g/L	有心脏病的患者：剂量降低4周后＜120g/L
白细胞(WBC)		＜2.0×109/L
粒细胞		＜0.75×109/L
血小板		＜25×109/L
肌酐		＞2.0mg/dL(或＞176.8μmol/L)
ALT		基础值的2倍或＞10倍正常值
间接胆红素	＞3mg/dL(或＞51μmol/L)	3mg/dL(或＞51μmol/L)(4周以上)
直接胆红素		＞2.5倍正常值

利巴韦林剂量调整方法

利巴韦林	每天总胶囊数	第一次减量	第二次减量
750mg/天	早3粒 晚2粒	4粒/天(600mg/天) 早2粒，晚2粒	3粒/天(450mg/天) 早2粒，晚1粒
900mg/天	早3粒 晚3粒	5粒/天(750mg/天) 早3粒，晚2粒	4粒/天(600mg/天) 早2粒，晚2粒
1050mg/天	早4粒 晚3粒	6粒/天(900mg/天) 早3粒，晚3粒	5粒/天(750mg/天) 早3粒，晚2粒

根据间接胆红素检查结果调整利巴韦林用量的具体标准：
间接胆红素＞3mg/dL(或＞51μmol/L)时第一次减量，如减量1～2周后间接胆红素仍大于3mg/dL则第二次减量，如连续四周间接胆红素大于3mg/dL则停用利巴韦林。利巴韦林单独停药至少一周，最多两周。如停药后，间接胆红素降至＜2.5mg/dL，可重新回到停药前的利巴韦林剂量。如间接胆红素维持＜2.5mg/dL四周以上，可将利巴韦林剂量调整至全量。根据血红蛋白检查结果调整利巴韦林用量的具体标准：
血红蛋白＜90g/L时第一次减量，如减量1～2周后血红蛋白仍低于90g/L则第二次减量，如出现血红蛋白小于80g/L则停用利巴韦林。利巴韦林单独停药至少一周，最多两周。如停药后，血红蛋白＞80g/L，可恢复停药前的利巴韦林剂量。如血红蛋白＞90g/L维持四周以上，可将利巴韦林剂量调整至全量。
通过剂量调整，实验室检查指标恢复正常的患者，将剂量重新调整至全量；对调整剂量后至20周时实验室检查仍未恢复正常的患者，应维持减量后的剂量。
2.慢性乙型肝炎
本品目前推荐剂量为1.0μg/kg，每周1次，皮下注射。
疗程：24周。
其他剂量和疗程尚未进行充分的研究。
剂量调整：
本品剂量调整原则

血液学和生化参数	降低本品至一半剂量	暂停使用本品
白细胞(WBC)	＜1.5×109/L	＜1.0×109/L
粒细胞	＜0.75×109/L	＜0.5×109/L
血小板	＜50×109/L	＜25×109/L
肌酐	N/A	＞2.0mg/dL(or＞176.8μmol/L)
ALT	N/A	＞10倍正常值上限
总胆红素	N/A	≥2倍正常值上限(同时伴乏力等临床症状)

本品剂量调整方法

体重	目前剂量(100μg/支，ml)	降低后的剂量(100μg/支，ml)
≤69kg	0.25～0.30	0.15
70-89kg	0.35～0.40	0.20
≥90kg	0.45～0.50	0.25

药物配制及用法：
本品在溶解前为白色、药片状，呈一整块，或多个碎片状，或粉末状。每瓶必须用0.7ml的无菌溶剂溶解，抽取0.5ml用于注射。
用无菌注射器和长针头抽取0.7ml溶剂，将溶剂沿瓶壁缓慢注入本品的安瓿内，最好不要将溶剂直接对准本品，注入速度不要太快，因为这会产生很多气泡。在溶解后的几分钟内，本品呈云雾状或多个小泡状，轻轻转动安瓿使其完全溶解。不要用力摇动。由于在抽取溶解后的本品时会有少量本品的丢失，为确保注射的剂量与标签上的剂量一致，本品及溶剂的实际含量超过其规格的含量，抽取0.5ml的本品就是标签上的含量。本品每种规格的浓度分别为：50μg/0.5ml，80μg/0.5ml，100μg/0.5ml。

1.单独用药：
1.1根据国外临床试验，多数不良反应为轻度或中度，治疗不受影响。据报告，多数患者可出现头痛和肌肉痛。
最为常见(≥10%的患者)的不良反应包括注射部位疼痛/炎症、疲乏感、寒战、发热、抑郁、关节痛、恶心、脱发、骨骼肌疼痛、易激动、流感样症状、失眠、腹泻、腹痛、虚弱、咽炎、体重下降、厌食、焦虑、注意力障碍、头晕及注射部位反应。
常见(≥2%的患者)的不良反应为瘙痒、皮肤干燥、不适感、出汗增加、身体右上象限痛、中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、皮疹、呕吐、口干、情绪不稳、精神紧张、呼吸困难、病毒感染、嗜睡、甲状腺机能失调、胸痛、消化不良、面红、感觉异常、咳嗽、激动不安、副鼻窦炎、张力过强、感觉过敏、视物模糊、意识障碍、胃肠胀气、性欲减退、皮肤红斑、眼痛、情感淡漠、感觉减退、稀便、结膜炎、鼻充血、便秘、眩晕、月经过多、月经失调。
精神方面的症状并不常见。危及生命的精神症状极少发生。这些反应包括自杀、企图自杀、自杀意念、易激惹、攻击性行为和幻觉。
甲状腺功能低下的发生率为5%，甲状腺功能亢进的发生率为35。
在接受0.5µg/kg或1.0µg/kg本品治疗的患者中，粒细胞减少(＜0.75×10⁹/L)发生率分别为4%及7%，血小板减少(＜70×10⁹/L)发生率分别为1%及3%。
1.2在中国进行的慢性乙型肝炎临床试验显示，不良反应与普通干扰素相似，无未预期的不良事件出现。与国外报道的数据接近。本品治疗组的总不良事件的发生率为74.78%，对照组的总不良事件发生率为75.65%，药物相关不良事件主要表现为流感样症状，白细胞和血小板下降等。反应程度多为轻度到中度，继续用药或调整剂量后可自行缓解，无需特殊处理。严重不良事件的比例在本品治疗组为0.87%，而对照组为3.48%。
2.联合用药：
2.1本品与利巴韦林联合用药时，除了以上单独用药所出现的不良反应，以下不良反应也曾有报告：
报道5%～10%的不良反应：心动过速、鼻炎和味觉异常。
报道2%～5%的不良反应：低血压、晕厥、高血压、泪腺失调、震颤、牙龈出血、舌炎、胃炎、胃溃疡、听力下降/丧失、耳鸣、心悸、口渴、攻击性行为、真菌感染、前列腺炎、中耳炎、支气管炎、呼吸异常、鼻出血、湿疹、发质异常、光敏性反应和淋巴结病。
罕见不良反应包括痉挛、胰腺炎、高甘油三脂血症、心律不齐、糖尿病和外周神经病变。干扰素α-2b与利巴韦林合用时，罕见再生障碍性贫血。
2.2其他不良反应有本品单独使用或和利巴韦林联用时可能会出现以下不良反应：
与α-干扰素有关的罕见不良反应有：眼科疾患包括视网膜病变(包括斑状水肿)、视网膜出血、视网膜动脉或静脉栓塞、棉絮状渗出斑、视敏度和视野丧失、视神经炎和视神经乳头水肿(参见注意事项)。
有心血管病史或使用过心脏毒性药物治疗的患者可能会出现心血管系统的不良事件，尤其是心律不齐。有报道既往没有心血管病史的患者使用α-干扰素后出现心肌病，但属于罕见不良反应，停药后恢复正常。
本品上市后罕见的不良反应报告如下：横纹肌溶解、肌炎、肾功能不全和肾衰竭。极罕见的不良反应报告有：心肌缺血、心肌梗死、心包炎、HCV/HBV混合感染的患者出现乙型肝炎再激活、脑血管缺血、脑血管出血、脑病、溃疡性和缺血性结肠炎、肉状瘤病或肉状瘤病恶化、多形性红斑、斯－约综合症、中毒性表皮坏死、注射部位坏死，浆液性视网膜脱落和肺纤维化。曾报道发生糖尿病、糖尿病酮症酸中毒和高甘油三酯血症。
据报道，多种自身免疫性疾病，或免疫介导性疾病与α-干扰素治疗有关，罕见发生自发免疫性和间接免疫性疾病包括自发性血小板减少性紫癜，类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，伏格特-小柳-原田三氏综合征。
急性过敏性反应病例包括过敏性反应，荨麻疹，血管性水肿已有报道。
衰弱状况(包括无力，不适和疲劳)，脱水，面瘫，偏头痛，行凶意念，细菌感染包括败血症，甲状腺功能减退，甲状腺功能亢进和银屑病已有报道。

以下患者禁用：
●对聚乙二醇干扰素α-2b或任何一种干扰素或某一赋形剂过敏者
●自身免疫性肝炎或有自身免疫性疾病病史者
●肝功能失代偿者
●未控制的甲状腺疾病
●有严重心脏病史，包括既往6个月内不稳定性或未控制的心脏病
●禁止与替比夫定合用
●使用本品和利巴韦林联合治疗时，还须同时参考利巴韦林说明书的【禁忌】项：
(1)孕妇、可能怀孕的女性及其男性伴侣
(2)血红蛋白病患者(如地中海贫血、镰状细胞性贫血)
(3)严重的肾功能不全者(肌酐清除率＜50ml/分钟)

精神及中枢神经系统方面：
患有严重精神病或有病史的患者：对于成年患者，如果认为使用本品联合用药治疗是必需的，则只有在确保患者的精神疾患得到正确的个体化诊断和治疗的前提下，才能开始用药。
对于合并精神疾患和物质使用障碍(substance use disorders)的丙型肝炎患者，使用干扰素治疗可能出现精神疾病症状的恶化。对于有精神疾病既往史或有精神疾病症状或药物滥用(substance use)的患者，如果确定干扰素治疗是必需的，为达到良好的干扰素治疗效果，需要对精神症状和药物滥用制定个体化筛查治疗策略并进行持续的精神症状的监测，从而充分控制精神症状及药物滥用。推荐对于重新出现的或者进展的精神神经症状和药物滥用进行早期干预。
在本品联合用药治疗时，如出现严重的神经精神方面的不良反应，尤其是抑郁症，应停止治疗。
在本品联合用药治疗期间罕有发生严重的中枢神经系统不良反应，尤其是抑郁症、行凶意念、自杀意念、自杀和自杀企图。其它中枢神经系统不良反应如包括攻击性行为，有时这种攻击性行为会指向他人，也可见到神经症如幻觉、意识错乱障碍及其它精神状态改变。这些不良反应在α-干扰素推荐剂量以及高剂量治疗成人患者时也有报道。高剂量的α-干扰素治疗时，一些报道出现严重明显的迟钝、昏迷，及其他脑病的案例，多见于老年人。这些不良反应通常是可逆的，但少数患者需要3周的时间才能完全恢复。高剂量使用α-干扰素非常罕见癫痫发作。
如果患者出现精神的或中枢神经系统问题(包括抑郁症)时，建议对患者在治疗期和随访期间由处方医师进行密切监测。如果出现这些症状，医生要清楚地明白这些不良反应潜在的严重性。如果精神症状持续存在或加重，或者有明显的自杀或者杀人意念、出现对他人的攻击性行为，则须停用本品，并密切随访，应给予适当的精神病治疗干预。
生长发育：
在3岁～17岁国外患者接受长达48周聚乙二醇干扰素/利巴韦林联合治疗期间，体重减轻与生长抑制较为常见。部分患者的长期数据显示联合治疗可能导致生长抑制并造成一些患者最终成人身高降低。针对儿童与青少年，应该仔细权衡治疗的预期获益与风险。应该权衡生长抑制风险与儿童的疾病特征，比如疾病进展证据(尤其是纤维化)、可能对疾病进展产生负面影响的共病(比如HIV共感染)以及应答的预后因素(HCV基因型与病毒载量)。只要有可能，应该在青春生长发育期后提供治疗，以降低生长抑制风险。在5年观察随访研究中，有限的数据没有发现对性成熟长期影响的证据。
心血管方面：与应用α-干扰素一样，对有充血性心衰史、心肌梗死和/或既往或目前有心律失常者，应用本品治疗时需要密切监测。建议对既往有心脏病史的患者，在治疗开始前及治疗期间做心电图检查。心律失常(主要是室上性的)通常对常规治疗有效，但可能需要停用本品。有严重或不稳定性心脏病史的患者不应使用聚乙二醇干扰素/利巴韦林联合治疗。
急性过敏：急性过敏反应(如荨麻疹、血管性水肿、支气管痉挛、过敏)在干扰素α-2b治疗期间罕见有报告。若用本品期间出现这种反应，要立即停药并进行适当的药物治疗。一过性皮疹不需终止用药。
肝功能衰竭：佩乐能可增加肝硬化患者肝功能失代偿和死亡的风险。在佩乐能治疗开始后2、8和12周监测肝功能，包括血清胆红素、ALT(丙氨酸转氨酶)、AST(天冬氨酸氨基转移酶)、碱性磷酸酶和LDH(乳酸脱氢酶)，而之后每6个月监测一次。若出现严重(3级)肝损伤或肝功能失代偿(Child-Pugh评分＞6分[B类和C类])，应永久停用佩乐能。
肾功能：应密切监测肾功能不全患者的毒性症状和体征。严重肾功能不全、慢性肾衰竭或肌酐清除率＜50ml/分钟时不应使用本品。建议所有患者在使用本品前都进行肾功能检测。对肾功能有中度损害的患者应密切监测，如需使用本品，本品用药剂量应予减少。如果血清肌酐上升至＞2.0mg/dl时则应停药(参见禁忌和药代动力学)。
器官移植：对于肝脏或其他器官移植的患者，本品单独用药和与利巴韦林联合用药治疗的安全性和有效性尚未评价。初步的研究结果表明，应用α-干扰素治疗可能会增加肾脏移植排斥的几率。肝脏移植排斥也曾有报告，但与α-干扰素治疗是否有关尚未确证。
发热：尽管使用干扰素期间发热可能与常见的流感样症状有关，但必须排除持续性发热的其它原因。
脱水：由于某些患者在使用本品时可见与脱水有关的低血压，故用药病人应保持充足的水分，必要时补液。
肺部改变：肺浸润、局限性肺炎和肺炎偶见于用α-干扰素包括本品治疗的患者，偶尔危及生命。对于有发热、咳嗽、呼吸困难或其他呼吸系统症状的患者应作胸部X线检查。如果胸部X光检查显示肺浸润或存在肺功能受损的证据，则应严密监护，必要时停药。立即停药并用皮质激素治疗似可使肺部不良反应消失。
自身免疫性疾病：在使用各种α-干扰素期间，有报道产生不同的自体抗体。在使用干扰素治疗期间，自身免疫性疾病的临床表现更易发生在有自身免疫性疾病倾向的患者中。
眼部变化：偶有报告，在用α-干扰素治疗后出现眼科疾病，包括视网膜出血、棉絮状渗出斑、视网膜动脉或静脉阻塞和浆液性视网膜脱落。所有患者应进行基本的眼科检查。对主诉视力下降或视野缺损的患者必须进行及时全面的眼部检查。由于这些眼部异常也可同时发生在其它疾病时，因此建议对糖尿病或高血压患者进行定期的视觉检查。如果患者在治疗期间出现新的眼部异常或原有症状加重，建议停用本品。
甲状腺功能变化：α-干扰素治疗慢性丙型肝炎的患者时极少出现甲状腺功能异常，即甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进。在治疗期间，如果患者出现甲状腺功能紊乱的症状时，需测定促甲状腺素(TSH)水平。对于甲状腺功能障碍患者，只有通过治疗使促甲状腺素(TSH)保持在正常范围内时，才可继续使用本品。
代谢紊乱：曾报告出现高甘油三脂血症和严重的高甘油三脂血症。因此建议监测血脂水平。
骨髓毒性：本品抑制骨髓功能，有时会导致严重的血细胞减少。中性粒细胞或血小板计数重度减少的患者应停药(请参见用法用量)。利巴韦林可能会加重干扰素α引起的中性粒细胞减少。干扰素α相关的再生障碍性贫血非常罕见。
牙齿与牙周疾病：接受利巴韦林和聚乙二醇干扰素联合治疗的患者曾报告出现牙病和牙周病。此外，在利巴韦林和聚乙二醇干扰素α-2b长期联合治疗期间，口干对牙齿和口腔粘膜有损伤的作用。患者应每日彻底刷牙两次，定期进行口腔检查。此外，有些患者可出现呕吐。应告知患者呕吐后需要彻底漱口。
其它方面：有报道干扰素α-2b可加重既往存在的银屑病和结节病，因此建议对于银屑病和结节病患者仅在潜在获益大于风险时才考虑应用本品。
实验室检查：所有应用本品的患者在治疗前需进行血常规、血液化学及甲状腺功能检查。下列基线指标可作为临床用药的指标：
●血小板≥100×10⁹/l
●中性粒细胞计数≥1.5×10⁹/l
●促甲状腺激素(TSH)水平必须在正常范围内
一般在治疗期的第2周和第4周进行实验室检查，随后根据临床需要定期监测。
对驾驶和机械操作能力的影响：在本品治疗期间出现疲劳感、嗜睡或意识障碍的患者应告诫其避免驾驶或操作机器。

单独用药治疗：对灵长类的研究表明，干扰素α-2b可能导致流产。本品也可能具有这种作用效应。由于没有妊娠妇女应用本品的资料，建议不要在妊娠期间使用本品。
建议育龄妇女在使用本品治疗期间应采取有效的避孕措施。
尚不清楚本品中的成分能否经乳汁分泌。因此，应权衡本品对哺乳期妇女的重要程度以决定停药还是停止哺乳。
联合用药：妊娠期间不能使用本品和利巴韦林。
尽管使用人类推荐剂量1/20的剂量仍有足够的研究证实利巴韦林对所有动物种系有明显潜在的致畸和/或胚胎毒性。在头、上颌、眼、下颚、骨骼和胃肠道都曾发现畸形。畸形的发生率和严重程度随利巴韦林剂量的增加而增加。胎儿和后代的生存率下降。
女性患者：妊娠妇女不能服用利巴韦林。女性患者要特别注意避免妊娠。未获得妊娠反应阴性结果之前不能开始本品与利巴韦林的联合治疗。育龄妇女及其配偶在治疗期间及随后6个月的随访期必须采取有效的避孕措施；在此期间应每月进行妊娠检查。如果患者在治疗期间及随后6个月的随访期内妊娠，则必须警告患者利巴韦林对胎儿有致畸作用。
男性患者及其配偶：男性患者服用利巴韦林期间应避免其配偶妊娠。利巴韦林可在细胞内蓄积而且清除缓慢。在动物研究中，利巴韦林在低于临床剂量的情况下可使精子发生改变。现在还不清楚是否是含有利巴韦林的精子作用于受精卵而导致致畸作用。男性患者及其育龄配偶在治疗期间及随后6个月的随访期必须采取有效的避孕措施。建议育龄妇女在治疗期间采取有效的避孕时可使用本品和利巴韦林联合治疗。
哺乳期：尚不清楚该药品中的成分能否经乳汁分泌。由于对婴儿潜在的不良反应，建议治疗开始前停止哺乳。

尚无对此患者人群的应用经验，因此不推荐儿童或年龄在18岁以下的青少年应用本品。

本品的药动学不存在明显的年龄相关性。应用单次剂量本品治疗的老年人资料表明，本品的剂量不需依年龄而改变(参见药代动力学)。

聚乙二醇干扰素α-2b对其他药物的影响
在4项临床药理学研究中评估了聚乙二醇干扰素α-2b(佩乐能)对代谢酶底物的潜在相互作用。在一项研究中，聚乙二醇干扰素α-2b(佩乐能)的单剂量皮下给药(1mcg/kg)对健康受试者(N=12)的CYP1A2酶(咖啡因)、CYP2C9(甲苯磺丁脲)、CYP2D6(右美沙芬)、CYP3A4(咪达唑仑)和N-乙酰转移酶(氨苯砜)的活性无影响。其余3项研究在丙型肝炎受试者(1.5mcg/周)和健康受试者(1mcg/周或3mcg/周)中对聚乙二醇干扰素α-2b(佩乐能)多剂量治疗方案的效果进行了检测(表1)。未发现聚乙二醇干扰素α-2b(佩乐能)和甲苯磺丁脲、咪达唑仑或氨苯砜之间存在有临床意义的药代动力学相互作用，因此，当聚乙二醇干扰素α-2b(佩乐能)与通过CYP2C9、CYP3A4和N-乙酰转移酶代谢的药物同时给药时无需进行剂量调整。聚乙二醇干扰素α-2b(佩乐能)与咖啡因或地昔帕明同时给药会适度增加咖啡因和去甲丙咪嗪的暴露量。当患者接受佩乐能与通过CYP1A2或CYP2D6代谢的药物同时给药时，除了治疗范围较窄的药物以外，细胞色素酶P450活性降低的程度可能无临床效应。
表1.聚乙二醇干扰素α-2b对其他药物的影响

合用药物	聚乙二醇干扰素α-2b的剂量	研究人群	几何均值比(有/无聚乙二醇干扰素α-2b的比率)
			AUC (90%CI)	Cmax (90%CI)
咖啡因 (CYP1A2底物)	1.5mcg/kg/周 (4周)	丙型肝炎受试者(N=22)	1.39 (1.27,1.51)	1.02 (0.95,1.09)
	1mcg/kg/周 (4周)	健康受试者(N=24)	1.18 (1.07,1.31)	1.12 (1.05,1.19)
	3mcg/kg/周 (2周)	健康受试者(N=13)	1.36 (1.25-1.49)	1.16 (1.10-1.24)
甲苯磺丁脲 (CYP2C9底物)	1.5mcg/kg/周 (4周)	丙型肝炎受试者(N=22)	1.1# (0.94,1.28)	NA
	1mcg/kg/周 (4周)	健康受试者(N=24)	0.90# (0.81,1.00)	NA
	3mcg/kg/周 (2周)	健康受试者(N=13)	0.95 (0.89-1.01)	0.99 (0.92-1.07)
氢溴酸右美沙芬 (CYP2D6和CYP3A底物)	1.5mcg/kg/周 (4周)	丙型肝炎受试者(N=22)	0.96## (0.73,1.26)	NA
	1mcg/kg/周 (4周)	健康受试者(N=24)	2.03# (1.55,2.67)	NA
地昔帕明 (CYP2D6底物)	3mcg/kg/周 (2周)	健康受试者(N=13)	1.30 (1.18-1.43)	1.08 (1.00-1.16)
咪达唑仑 (CYP3A4底物)	1.5mcg/kg/周 (4周)	丙型肝炎受试者(N=24)	1.07 (0.91,1.25)	1.12 (0.94,1.33)
	1mcg/kg/周 (4周)	健康受试者(N=24)	1.07 (0.99,1.16)	1.33 (1.15,1.53)
	3mcg/kg/周 (2周)	健康受试者(N=13)	1.18 (1.06-1.32)	1.24 (1.07-1.43)
氨苯砜 (N-乙酰转移酶底物)	1.5mcg/kg/周 (4周)	丙型肝炎受试者(N=24)	1.05 (1.02,1.08)	1.03 (1.00,1.06)

#根据48小时时间间隔内收集的尿液数据计算。
##根据24小时时间间隔内收集的尿液数据计算。
表2.联合用药的注意事项(佩乐能^®应谨慎与下列药物合用)

药物	体征、症状和治疗	机制和风险因子
茶碱	茶碱与本品(佩乐能)合用可能会增加茶碱的血药浓度。建议谨慎合用茶碱和本品(佩乐能)。与本品(佩乐能)合用时应参考茶碱的包装说明书。	本品(佩乐能)对CYP1A2的抑制作用可抑制茶碱的代谢。
甲硫哒嗪	甲硫哒嗪与本品(佩乐能)合用可能会增加甲硫哒嗪的血药浓度。建议谨慎合用甲硫哒嗪和本品(佩乐能)。与本品(佩乐能)合用时应参考甲硫哒嗪的包装说明书。	本品(佩乐能)对CYP2D6的抑制作用可抑制甲硫哒嗪的代谢。
茶碱，安替比林，华法林	有报道称，与其他干扰素制剂同时给药时这些药物的血药浓度可升高，因此应注意。	可抑制其他药物在肝脏中的代谢。
齐多夫定	与其他干扰素制剂同时给药时，可加强对骨髓功能抑制效果并加重血细胞减少，如可能发生白血细胞减少。	机制不明，但一般认为这两种药物对骨髓都有抑制作用。
免疫抑制治疗	在移植(肾脏、骨髓等)患者中与其他干扰素制剂同时给药时，可能减弱免疫抑制剂治疗的效果。	一般认为可诱导移植物排斥反应。

在多剂量药代动力学研究中未发现本品与利巴韦林之间的药代动力学相互作用。
如果患者同时被HIV感染并接受高效抗逆转录病毒治疗(HAART)，会增加乳酸中毒的可能性。对于接受HAART的患者应谨慎使用本品和利巴韦林。

关于药物过量的临床经验非常有限。在临床研究中，有少数病人意外接受了超过处方剂量两倍以上的剂量，但并没有出现由于过量所导致的严重的不良反应。

1.慢性丙型肝炎
1.1本品单独使用治疗慢性丙型肝炎
一项随机、大规模、多中心、Ⅲ期国外临床试验证明了本品治疗慢性丙型肝炎的疗效和安全性。共有1219例患者，临床试验的目标为评价用3种剂量的本品(每周一次，皮下注射，分别给予0.5、1.0、1.5μg/kg本品)与甘乐能(每周3次，皮下注射，给予3MIU甘乐能)比较治疗48周后的疗效和安全性。入组标准：HCV-RNA PCR检测结果阳性(＞100拷贝数/ml)，肝组织活检与慢性肝炎组织学诊断一致，排除其它原因引起慢性肝炎及血清ALT升高。
在该临床试验中评价疗效的主要指标为：在完成1年治疗后6个月内HCV-RNA消失(<100 拷贝数/ml)(病毒学)，ALT恢复正常(生化学)。结果临床试验中各种剂量组的本品的病毒学应答率均优于甘乐能组，各组间差异有统计学意义(见表1)。
表1.HCV RNA持续消失的患者比例(%)

	A组 (n=315)	B组 (n=297)	C组 (n=304)	D组 (n=303)	P值**
应答*	本品 0.5µg/kg 每周1次	本品 1.0µg/kg 每周1次	本品 1.5µg/kg 每周1次	普通干扰素 3MIU 每周3次	A与D B与D C与D
治疗后6个月持续应答	57(18%)	73(25%)	71(23%)	37(12%)	0.042＜ 0.001 ＜0.001
*定量PCR检测血清HCV RNA，检测低限为100拷贝数/ml(美国国家遗传学研究所，Culver City,CA) **χ2检验

与每周一次1.0µg/kg本品组或每周三次3MIU的甘乐能组相比，每周一次0.5µg/kg本品对患者生活质量的影响更小。
1.2本品与利巴韦林合用治疗慢性丙型肝炎
一项随机、多中心、Ⅲ期临床试验比较了本品联合利巴韦林与甘乐能联合利巴韦林联合治疗慢性丙肝的疗效和安全性。入选的患者为慢性丙型肝炎，PCR检测HCV RNA阳性(＞100拷贝数/ml)，肝组织活检后的组织学诊断证实是非其他原因的慢性肝炎，并且血清ALT异常。
此项临床试验中1530名初治的慢性丙肝随机进入以下3组，进行为期1年的联合治疗：
·本品(1.5µg/kg/周)＋利巴韦林(800mg/天)，n=511
·本品(1.5µg/kg/周，1个月，随后0.5µg/kg/周，11个月)＋利巴韦林(1000/1200mg/天)，n=514
·甘乐能(3MIU，3次/周)＋利巴韦林(1000/1200mg/天)，n＝505
本品联合利巴韦林组治疗基因1型丙型肝炎的疗效显著优于甘乐能联合利巴韦林组(见表2)，停止治疗后6个月仍显示出持续应答。
已知丙型肝炎的病毒基因型和基线病毒水平是影响应答率的预测因素。然而，这个试验中的应答率还取决于联合治疗中的利巴韦林剂量。不管基因分型或病毒水平，利巴韦林剂量＞10.6mg/kg(标准体重75kg，800mg)组的应答率明显高于利巴韦林剂量≤10.6mg/kg组，而利巴韦林剂量＞13.2mg/kg组的应答率则更高。
本品联合利巴韦林的疗效在晚期肝硬化/肝硬化(55%)或轻微纤维化的患者(61%)中是明显的。本品联合利巴韦林组中晚期肝硬化/肝硬化或纤维化患者的持续病毒学应答率高于甘乐能联合利巴韦林组(55%比43%)。
该试验中，受试者依从性好的患者应答率更高。不管基因分型如何，治疗1年后，在接受推荐的联合治疗药物剂量≥80%，并完成≥80%的疗程的患者持续病毒学应答率要高于两种药物剂量及疗程任何一项＜80%疗程的患者(72%比46%)。
表2.联合治疗的持续应答率(利巴韦林剂量以mg/kg计算)

HCV基因型	利巴韦林剂量 (mg/kg)	P1.5/R	P0.5/R	I/R
所有基因型	全部病例	54%	47%	47%
	≤10.6	50%	41%	27%
	＞10.6	61%	48%	47%
基因1型	全部病例	42%	34%	33%
	≤10.6	38%	25%	20%
	＞10.6	48%	34%	34%
基因1型 ≤2百万拷贝数/ml	全部病例	73%	51%	45%
	≤10.6	74%	25%	33%
	＞10.6	71%	52%	45%
基因1型 ＞2百万拷贝数/ml	全部病例	30%	27%	29%
	≤10.6	27%	25%	17%
	＞10.6	37%	27%	29%
基因2/3型	全部病例	82%	80%	79%
	≤10.6	79%	73%	50%
	＞10.6	88%	80%	80%
P1.5/R＝本品联合利巴韦林(本品1.5µg/kg+利巴韦林800mg) P0.5/R=本品联合利巴韦林(本品1.5-0.5µg/kg+利巴韦林1,000/1,200mg) I/R=普通干扰素3MIU+利巴韦林1,000/1,200mg

疗程：
持续病毒学应答的预见性：在第12周尚未产生病毒应答的基因1型的患者极可能不会成为持续病毒学应答者。
·基因型1：在12周显示出病毒应答的患者，应该继续其余9个月的治疗(即治疗满48周)·基因型2或3：建议患者至少治疗24周。
·基因型4：一般情况下基因型4的患者被认为是难治的，而且数据有限(n=66)。其剂量和基因型1相似。
2.慢性乙型肝炎
在中国进行了一项本品治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者的研究(P02775)，受试者按1:1随机进入本品试验组(聚乙二醇干扰素α-2b，1.0μg/kg/周)与甘乐能对照组(重组人干扰素α-2b，3MIU，每周3次)比较其疗效和安全性。
本临床试验中患者的入组标准为：经HBV-DNA测定有活跃的病毒复制(HBV-DNA＞10⁵cps/ml)、ALT水平升高(超过正常值2倍、低于正常值10倍)、HBeAg阳性、并处于代偿期的慢性乙型肝炎成人患者。6个研究中心共入组230例患者(每组115例)，治疗持续24周，治疗结束后随访24周。设立中心实验室对受试者进行血清学和病毒学指标检测，HBV-DNA统一使用匹基公司HBV-DNA定量试剂(罗氏Amplicor PCR定量校准，LLQ小于10³cps/ml)。血清学指标用雅培公司的ABBOTT KIT检测。
治疗结束和随访结束时的应答率见表3。
表3.慢性乙型肝炎患者的应答率

	指标	佩乐能 (N=115)	甘乐能 (N=115)
治疗结束	HBV-DNA应答1	37%	28%
	HBeAg阴转	23%	17%
	HBeAg/抗HBe血清转换	22%	17%
	ALT复常	51%	40%
	综合应答2	14%	11%
随访结束	HBV-DNA应答	30%	19%
	HBeAg阴转	24%	14%
	HBeAg/抗HBe血清转换	22%	14%
	ALT复常	34%	35%
	持续应答3	17%	10%

¹：HBV-DNA应答：HBV-DNA＜10⁵copies/ml
²：综合应答：治疗结束时HBV-DNA＜10⁵copies/ml，HBeAg阴性或HBeAg/抗HBe血清转换，ALT复常；
³：持续应答：随访结束时仍保持综合应答；
治疗结束和随访结束时，本品试验组的HBV-DNA应答率(＜10⁵copies/ml)、HBeAg阴转率、HBeAg/抗HBe血清转换率以及综合应答率/持续应答率均高于甘乐能组，但未见统计学差异。
本品试验组的HBeAg持久阴转率高于甘乐能组，其差别具有统计学意义(24%vs.14%，p=0.0424)。
本研究还对慢性乙型病毒性肝炎基因分型与治疗疗效相关性进行了分析。用测定乙肝病毒S区序列的方法鉴定病毒基因型，并用酶联免疫法(采用HBV Genotype EIA，Institute of Immunology，TOKYO，Japan)复测。在入选的230例患者中，26%(60/230)的患者为B基因型，74%(170/230)的患者为C基因型。两组随访结束时，B基因型患者的HBV-DNA应答率、HBeAg阴转率、HBeAg/抗HBe血清转换、ALT复常以及持续应答率均优于C基因型患者(p值均小于0.05)；而对于C基因型患者，本品试验组的持续应答率高于甘乐能组，其差别具有统计学意义(12%vs.3%，p=0.0467)，见表4。
表4.随访结束时佩乐能和甘乐能在不同基因型病人中的疗效

组别	疗效指标	B	C
佩乐能	HBV-DNA应答	52%	21%
	HBeAg阴转	42%	18%
	HBeAg/抗HBe血清转换	35%	17%
	ALT复常	52%	27%
	持续应答	32%	12%
甘乐能	HBV-DNA应答	41%	12%
	HBeAg阴转	31%	8%
	HBeAg/抗HBe血清转换	31%	8%
	ALT复常	62%	26%
	持续应答	31%	3%

本品还需要对慢性乙型肝炎进一步开展后续的优化治疗方案(剂量和疗程)的临床研究，对HBeAg阴性慢性乙肝患者的疗效也有待于进一步研究。

药理作用
聚乙二醇干扰素α-2b是重组人干扰素α-2b与单甲氧基聚乙二醇的一种共价结合物,其平均分子量约为31,300道尔顿。重组人干扰素α-2b是通过人类白细胞的干扰素α-2b基因在重组大肠杆菌中表达获得的。
体外与体内研究结果提示，聚乙二醇干扰素α-2b的生物活性来自于其结构中的重组人干扰素α-2b部分。
干扰素通过与细胞表面特异性细胞膜受体结合而发挥其作用。其它干扰素研究结果提示干扰素具有种属特异性。在某些灵长类动物中，如恒河猴，在给予人1型干扰素后具有药效学反应。
干扰素一旦与细胞膜结合后，可启动一系列复杂的细胞内过程，包括诱导某些酶的表达。这一过程至少部分是细胞对干扰素发生反应的原因，包括在感染了病毒的细胞内抑制病毒复制、抑制细胞增殖以及增强巨噬细胞吞噬活动、增加淋巴细胞对靶细胞的特异性细胞毒性等一系列免疫调控活动。任何一个或所有这些反应都与干扰素的治疗作用有关。
重组人干扰素α-2b在体内和体外均可抑制病毒复制，其抗病毒作用的机制尚不清楚，可能与改变宿主细胞的代谢有关。此作用可抑制病毒复制，或病毒复制后使子代病毒不能离开细胞。
毒理研究
聚乙二醇干扰素α-2b在猴毒性研究中未观察到的不良事件，在临床试验中也未观察到。在猴毒性研究中出现的明显毒性包括白细胞减少症。
未进行聚乙二醇干扰素α-2b生殖毒性研究，但研究结果显示干扰素α-2b可导致怀孕的灵长类动物发生流产，因此聚乙二醇干扰素α-2b也可能具有类似的作用。
在啮齿类动物和猴急性毒性试验和亚急性毒性试验、体外遗传毒性试验，围产期生殖毒性试验中，单甲氧基聚乙二醇未见毒性。

聚乙二醇干扰素α-2b是干扰素α-2b衍生物，主要由单聚乙二醇化的重组人干扰素α-2b所组成。聚乙二醇干扰素α-2b的血浆半衰期比干扰素α-2b明显延长。聚乙二醇干扰素α-2b的C_max和AUC测量呈剂量相关性增加。皮下给药之后，峰浓度(C_max)出现在用药后15～44小时，并可维持达48～72小时。平均表观分布容积为0.99l/kg。多次用药后可出现有免疫反应性的干扰素的积累。
聚乙二醇干扰素α-2b的平均消除半衰期约40±13.3小时，表观清除率为22.0ml/hr·kg。虽然人体有关干扰素的机制尚未被完全阐明，但肾脏清除率可能占聚乙二醇干扰素α-2b表观清除率的较少部分(约30%)。
在临床试验中，对接受本品治疗者的血清标本进行了干扰素中和抗体检测。干扰素中和抗体是中和干扰素抗病毒活性的抗体。在接受0.5µg/kg本品治疗的患者中，中和抗体的临床检出率为1.1%，接受1.5µg/kg本品治疗的患者中，中和抗体的临床检出率为2～3%。
聚乙二醇干扰素α-2b的肾脏清除率30%。在对肾功能障碍患者的单剂量研究(1.0μg/kg)中，C_max、AUC和半衰期的增加与肾功能障碍程度有关(参见禁忌和注意事项)。在多剂量的研究中(皮下注射本品1μg/kg，每周一次，共四周)，与肾功能正常的患者相比，中度肾功能障碍患者(肌酐清除率30-49ml/min)本品的清除率平均下降17%，重度肾功能障碍患者(肌酐清除率10-29ml/min)本品的清除率平均下降44%。对于重度肾功能障碍患者，未透析和接受血透析其清除率是相似的。对于中度和重度肾功能障碍患者，本品单药治疗时应减量。
对于严重肝功能障碍的患者，本品的药代动力学尚未被评价。因此这些患者不能使用本品。
本品的药代动力学特征未见显著的年龄相关性，但和年轻患者一样，老年患者在使用本品前要进行肾功能测定。
对18岁以下的患者的特殊药代动力学评价尚未进行。本品仅适用于年龄≥18岁的慢性丙型肝炎患者及慢性乙型肝炎的治疗。
进行了一项同时使用美沙酮和本品的药代动力学研究，患者为18岁或以上的慢性丙型肝炎患者，未使用过聚乙二醇干扰素α-2b，皮下注射本品1.5μg/kg/周。所有患者在使用本品前持续使用美沙酮≥40mg/天。用本品治疗四周后，美沙酮的平均AUC大约升高了16%。

必须贮存在2～8℃条件下，不可冷冻。远离儿童放置。
配制后的待用溶液在2～8℃条件下、24小时内必须使用。未用完的溶液必须丢弃。发现溶液变色时不要使用。超过有效期后不要使用。

1支/盒
本品为冻干粉剂，溶解后注射。本品每个包装内含有一支冻干粉剂、一支溶解用的溶剂、一支注射器，一个长针头(用于溶解并抽出本品)，一个短针头(用于注射)。
粉剂装在2ml的Ⅰ型无色玻璃瓶内，灰色溴丁基橡胶瓶塞，带有聚丙烯罩的铝制易拉盖封。溶剂为注射用水，装在2ml的Ⅰ型无色玻璃安瓿内。

36个月

进口药品注册标准：JS20130112

进口药品注册证号：S20140026,S20140027,S20140028

公司名称：Merck Sharp & Dohme Limited
地址：Hertford Road,Hoddesdon,Hertfordshire EN11 9BU,United Kingdom
生产厂名称：SP (Brinny) Company
地址：Innishannon County Cork,Ireland
包装厂名称：SCHERING-PLOUGH LABO N.V.
地址：Industriepark 30,Zone A 2220 Heist-op-den-Berg,Belgium
国内联系方式：
电话：021 2211 8888
传真：021 2211 8899
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