静注乙型肝炎人免疫球蛋白(pH4)

核准日期：2011年11月11日

警示语：
1.对人免疫球蛋白过敏或有其他严重过敏史者禁用。
2.对同源免疫球蛋白过敏者禁用，尤其是非常罕见的IgA缺乏症患者具有抗IgA抗体时。

乙型肝炎人免疫球蛋白，辅料：麦芽糖

本品为无色或淡黄色澄清液体，可带轻微乳光。

本品与拉米夫定联合，用于预防乙型肝炎病毒(HBV)相关肝病肝移植患者术后HBV再感染。

500IU(10ml)/瓶；每瓶含乙型肝炎人免疫球蛋白500IU，装量10ml
2500IU(50ml)/瓶；每瓶含乙型肝炎人免疫球蛋白2500IU，装量50ml

用法：本品与拉米夫定联合使用。本品直接静脉滴注，开始滴注速度为1.0ml/分(约20滴/分)持续15分钟后若无不良反应，可逐渐加快速度，最快滴注速度不得超过3.0ml/分(约60滴/分)。
用量：遵医嘱。
推荐剂量：
①术中无肝期：2500IU；
②术后采用以下给药方案：术后第一月第1周：每日1000IU，连续6天(连续使用7天HbsAg没有转阴或转阴后又转阳的病例，不再继续使用本品治疗。)第2、3、4周：每周一次，每次1000IU，连续三周；术后第二、三、四月，每月一次，每次1000IU，连续三月；术后第五、六月，每月500IU，连续二月；以后定量测定血清抗-Hbs浓度，根据结果调整用量。
也可以从术后第二月起，可根据定期(建议每月一次)检查的血清乙型肝炎表面抗体水平来调整维持剂量和用药时间。推荐乙型肝炎表面抗体维持水平为：HBV-DNA阴性患者在100-150IU/L；HBV-DNA阳性患者在＞500IU/L，维持至少6个月。

在同类产品应用时出现的不良反应如寒战、头疼、发热、呕吐、过敏反应、恶心、关节痛、低血压以及中等程度的背痛可能偶尔发生。即使患者在之前的治疗中没有表现出超敏性，但人免疫球蛋白可能很罕见地导致血压的突然降低，在极个别的病例出现过敏性休克。
可逆的无菌性脑膜炎、个例的可逆的溶血性贫血/红血球溶血和罕见的短期的皮肤反应都曾在人免疫球蛋白的使用中观察到。
血清肌酐水平升高和/或急性肾衰竭也曾观察到。
血栓形成的情况在老人、有脑或心肌缺血表现的患者、肥胖以及严重的血容量过低的患者中有报道。关于感染风险的信息详见注意事项。

以下患者禁用：
1.对人免疫球蛋白过敏或有其他严重过敏史者。
2.对同源免疫球蛋白过敏者，尤其是非常罕见的IgA缺乏症患者具有抗IgA抗体时。

1.某些严重的药物副反应可能与输注速度有关。应该严格遵守推荐输注速度。在输注期间应严密监测患者并仔细观察任何症状。
某些副反应可能较多见于：
——快速输注的情况下
——伴有或不伴有IgA缺乏的丙种球蛋白低下症或丙种球蛋白缺乏症的患者
——第一次使用人免疫球蛋白的患者，或罕见的在换用人免疫球蛋白制剂时以及距前一次使用间隔很长时间者
2.真正的过敏反应是罕见的。仅出现在极偶见的带有抗IgA抗体的IgA缺乏症患者中。
即使是在之前使用人免疫球蛋白治疗时有很好耐受的患者，人免疫球蛋白也可能偶尔地在过敏反应时导致血压降低。
3.潜在的并发症可以通过保护而得以避免：
—对于人免疫球蛋白不敏感的患者，可以在第一次使用本品时缓慢输入。
—在使用本品的过程中严密监控患者的任何症状。尤其是从未使用过人免疫球蛋白的患者，从其他替代品转为使用本品者或距前次使用间隔很长时间的患者，对于这些患者在第一次使用时以及在第一次使用后一个小时内要进行监查，以发现潜在的副反应指征。其他的患者在第一次使用后应至少观察20分钟。
4.在使用静注人免疫球蛋白治疗的患者中有急性肾衰竭病例的报道。大多数急性肾衰竭病例的风险因素是确定的，如之前存在的肾功能不全、糖尿病、低血容量、超重、联合使用肾毒性的药品以及年龄超过65岁。
对于所有的患者，静注人免疫球蛋白治疗的要求是：
在开始静注人免疫球蛋白治疗前要适当地补充血容量
—监测排尿量
—监测血浆肌酐水平
—避免同时使用利尿剂
在有肾损害的情况下，应考虑停止使用静注人免疫球蛋白
5.虽然肾功能不全和急性肾衰竭的报道与使用许多获准上市静注人免疫球蛋白产品有关，但这些以蔗糖作为稳定剂的制品占有突出的比例。对于有风险的患者应考虑使用不含蔗糖的静注人免疫球蛋白制品。本品不含蔗糖。此外，本品应以可操作的最小输注速度使用。
一旦发生副反应，应降低输注速度或停止输注。治疗需求取决于副反应的种类和严重程度。如果发生休克，应按现行的休克治疗标准处理。
6.本品原料血浆经过供浆员筛查、感染性标志物检测和感染窗口期检疫等措施。生产过程中采取了病毒灭活工艺步骤(低pH孵放法和纳米膜过滤技术)，极大降低血源病毒传播风险。但仍不能完全排除感染的潜在可能性，例如病毒灭活/去除工艺可能对非脂包膜病毒如HAV和/或细小病毒B19作用有限，未知病原体难以验证。
基于对患者利益的考虑，建议无论何时只要有可能，在每次使用本品时，患者姓名和产品批号均应登记。出现意外感染须及时报告相关情况并采取应急措施。
7.对其他药品的干扰和干扰的其他形式
减毒活疫苗
使用免疫球蛋白可能在6周至3个月的时间内削弱减毒活疫苗的效果，如麻疹、风疹、腮腺炎和水痘。在使用这些产品后，应间隔3个月再接种减毒活疫苗。对于麻疹，这种削弱作用可能持续达1年。因此，接种麻疹疫苗的患者应检查他们的抗体情况。
对血清学实验的干扰
输注免疫球蛋白后，患者血内短时间升高的各种被动转移而来的抗体可能导致血清学试验的假阳性结果。
被动转移的针对红血球抗原的抗体，如A、B、D,可能干扰一些红细胞同种抗体的血清学试验，(如Coombs试验)，网织红血球计数和结合珠蛋白试验。
本品所含麦芽糖对受者的血糖测定可能产生干扰，因此使用本品的患者用血糖测定结果指导治疗时应考虑这一因素。
8.本品只能静脉输注。
本品瓶子有裂纹、瓶盖松动、或超过有效期时不得使用。
本品出现萎缩融化迹象时不得使用。
本品呈现浑浊、异物、絮状物或沉淀时不得使用。
本品开启后应一次输注完毕，不得分次或给第二人输用。
9.本品虽然呈酸性(pH4),但其缓冲能力极弱。试验证明按1000mg/kg接受本品所承受的酸负载还不到一个正常人酸碱缓冲能力的1%。因此，一般情况下无须考虑本品的酸负载。
但有严重酸碱代谢紊乱的病人需大剂量输注本品时应慎用。

在孕妇及哺乳期妇女用药安全性方面本品尚无临床研究资料，因此使用时须谨慎。

本品尚无专门对儿童用药的临床研究资料。

本品尚无专门对老年用药的临床研究资料。

本品尚无与其它药物相互作用的临床研究资料。因此，本品须严格单独输注，不得与其他任何药物混合使用。

本品尚无超过推荐剂量的临床研究资料。
过量可能导致体液超负荷或超高粘度，尤其是对高危患者包括老年患者或有肾损害的患者。

按说明书中用法用量，在5家医院对120例肝移植术前血清学HBsAg阳性或术前肝组织学HBsAg阳性或HBcAg阳性患者进行的本品与拉米夫定联合使用预防术后乙型肝炎病毒再感染的Ⅲ期临床试验结果表明，术后24周血清HBsAg阴转率100%。进一步随访结果显示，术后1年、1年半随访到109例、50例患者血清HBsAg阴转率分别为97.22%和94%。

药理作用：本品主要成分为含有高效价乙型肝炎表面抗体的免疫球蛋白G(IgG)，能特异性地中和乙型肝炎病毒。
本品的唯一添加剂麦芽糖保持本品的渗透压与人血浆渗透压相当。
毒理研究：本品进行的小鼠和豚鼠的腹腔注射异常毒性试验结果表明，按相当于人体临床推荐剂量的7～8倍和5～6倍量给药，观察7天，小鼠和豚鼠均未呈现异常毒性反应，各剂量组均健存。
本品目前尚无诱变性、致癌性和生殖毒性方面的临床研究资料。

尚无完善的人体药代动力学资料。

2～8℃避光保存和运输

中性硼硅玻璃模制注射剂瓶：1瓶/盒

24个月

国药准字S20110019

企业名称：哈尔滨派斯菲科生物制药有限公司
公司地址：哈尔滨市道里区机场路640号
邮政编码：150078
电话号码：0451-84106815  82604167
传真号码：0451-84106816

为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对静注人免疫球蛋白（pH4）和冻干静注人免疫球蛋白（pH4）说明书增加警示语，并对【不良反应】、【注意事项】、【老年用药】等项进行修订。现将有关事项公告如下：
一、所有静注人免疫球蛋白（pH4）和冻干静注人免疫球蛋白（pH4）生产企业均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照静注人免疫球蛋白（pH4）和冻干静注人免疫球蛋白（pH4）说明书修订要求（见附件），提出修订说明书的补充申请，于2019年3月15日前报所在地省级药品监管部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后6个月内对所有已出厂的药品说明书及标签予以更换。
各静注人免疫球蛋白（pH4）和冻干静注人免疫球蛋白（pH4）生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好药品使用和安全性问题的宣传培训，涉及用药安全的内容变更要立即以适当方式通知药品经营和使用单位，指导医师、药师合理用药。
二、临床医师、药师应当仔细阅读静注人免疫球蛋白（pH4）和冻干静注人免疫球蛋白（pH4）说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的效益/风险分析。
三、患者应严格遵医嘱用药。
四、请省级药品监管部门在日常监管中督促企业做好有关产品说明书修订和标签说明书更换工作。
特此公告。
附件：静注人免疫球蛋白（pH4）和冻干静注人免疫球蛋白（pH4）说明书修订要求 附件
静注人免疫球蛋白（pH4）和冻干静注人免疫球蛋白（pH4）说明书修订要求
一、警示语
增加警示语：
因原料来自人血，虽然对原料血浆进行了相关病原体的筛查，并在生产工艺中加入了去除和灭活病毒的措施，但理论上仍存在传播某些已知和未知病原体的潜在风险，临床使用时应权衡利弊。
二、【不良反应】项
【不良反应】项增加以下内容：
1.国外临床试验
同类的国外上市产品在超过5%的临床试验受试者中观察到以下常见不良反应：头痛、寒战、发热、疼痛、乏力、背痛、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、输液部位反应、皮疹、瘙痒、荨麻疹、高血压、低血压、心动过速等。
2.国内上市后监测
本品及同类的国内上市产品监测到如下不良反应/事件，由于这些不良反应/事件是在无法确定总数的人群中自发报告的，因此不能准确估算其发生率：
（1）全身性损害：畏寒、高热、胸痛、不适、苍白、乏力、眶周水肿、水肿、全身酸痛等。
（2）皮肤及其附件损害：斑丘疹、红斑性皮疹、局限性皮肤反应、表皮松解、多发性红斑、皮炎（如大疱性皮炎）、出汗增加等。
（3）免疫功能紊乱和感染：过敏反应、过敏样反应、输液反应、过敏性休克等。
（4）心血管系统损害：紫绀、心悸、高血压、心律失常等。
（5）神经系统损害：头晕、昏迷、意识丧失、震颤、肌肉不自主收缩、感觉减退等。
（6）呼吸系统损害：呼吸困难、呼吸急促、呼吸暂停、喘息、喉头水肿、呼吸功能不全、输血相关急性肺损伤、低氧血症等。
（7）血管损害和出凝血障碍：潮红、静脉炎等。
（8）精神障碍：激越、精神障碍、嗜睡等。
（9）代谢和营养障碍：高血糖。（注：药品成份中含糖类的，注明此项）
（10）血液系统损害：白细胞减少、中性粒细胞减少、粒细胞缺乏等。
3.国外上市后监测
同类的国外上市产品还监测到如下不良反应/事件，由于这些不良反应/事件是在无法确定总数的人群中自发报告的，因此不能准确估算其发生率：
（1）皮肤及其附件损害：史蒂文斯-约翰逊综合征等。
（2）神经系统损害：癫痫发作、无菌性脑膜炎等。
（3）呼吸系统损害：急性呼吸窘迫综合征、肺水肿、支气管痉挛等。
（4）血管损害和出凝血障碍：血栓形成等。
（5）血液系统损害：血浆黏度增加、溶血反应等。
（6）泌尿系统损害：肾功能损害等。
三、【注意事项】项
【注意事项】项增加以下内容：
1.监测急性肾功能衰竭患者的肾功能，包括血尿素氮、血肌酐和尿量。对于肾功能不全或衰竭的患者，要以最小的速度输注。易感患者使用本品可能引起肾功能异常。使用含蔗糖的本品患者，更易引起肾功能异常和急性肾功能衰竭。
2.可能发生血栓性事件。监测有血栓形成事件已知危险因素的患者；对有高粘血症风险患者的血液粘度进行基线评估。对于有血栓形成风险的患者，要在最小剂量下缓慢输注。
3.可能发生无菌性脑膜炎综合征，特别是在高剂量或快速输注时。
4.可能发生溶血性贫血。监测溶血和溶血性贫血患者的临床体征和症状。
四、【老年用药】项
【老年用药】项修订为：
未进行该项试验研究，且无系统可靠的参考文献。在65岁以上的患者中，一般情况下，不超过推荐剂量，缓慢输注。
（注：说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。）