二甲双胍马来酸罗格列酮片

核准日期：2007年8月20日
修改日期：2008年5月15日

本品为复方制剂，其组分为:马来酸罗格列酮和盐酸二甲双胍。
马来酸罗格列酮
化学名称:(±)-5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1:1)
化学结构式:

分子式:C₁₈H₁₉N₃O₃S·C₄H₄O₄   
分子量:473.52
盐酸二甲双胍
化学名称:1,1-二甲基双胍盐酸盐
化学结构式:

分子式:C₄H₁₁N₅·HCl
分子量:165.63

本品为薄膜衣片，一面刻有gsk字样，另一面有2/500字样，除去包衣后显白色。

在饮食控制和运动的基础上，本品适用于目前正在使用罗格列酮和二甲双胍联合治疗的患者或单用二甲双胍治疗后血糖控制不佳的患者的血糖改善。
2型糖尿病的治疗应包括饮食控制。限制热量、减轻体重和运动是正确治疗糖尿病的基本措施，因为这些措施有助于改善胰岛素敏感性。不仅对2型糖尿病的初次治疗而且对维持药物治疗的疗效均有重要作用。在2型糖尿病初始治疗或口服抗糖尿病药物增加药物剂量以前，应当查明血糖控制不佳的继发原因(如感染等)，并给予适当治疗。

每片含盐酸二甲双胍0.5g与马来酸罗格列酮2mg(以罗格列酮计)。

总则
本品的剂量选择应依据患者目前罗格列酮和/或二甲双胍的使用剂量。
下列关于罗格列酮或二甲双胍单药治疗控制不佳的患者使用本品的推荐剂量是根据罗格列酮和二甲双胍联合治疗的临床实践经验提出的。
*本品抗糖尿病治疗的剂量应当根据个体化疗效和耐受性来确定，但不应超过推荐的每日最大剂量8mg/2000mg。
*本品应分次和食物一起服用，逐渐加量。这样可以减少胃肠道副作用(主要是二甲双胍引起的副作用)，便于确定每个患者的最小有效剂量。
*应当给予充足的时间评价疗效。应使用空腹血浆血糖(FPG)作为判断本品疗效的指标。当二甲双胍剂量增加以后，经过1-2周观察如果控制效果不佳，可以考虑增加剂量。当罗格列酮剂量增加以后，建议观察疗效8-12周，如果疗效不佳，建议递增用药剂量。
推荐用药剂量
二甲双胍单药治疗控制不佳的患者:一般本品的起始剂量为:4mg罗格列酮(每日总剂量)+现用的二甲双胍剂量(见表1)。
罗格列酮单药治疗控制不佳的患者:一般本品的起始剂量为:1000mg二甲双胍(每日总剂量)+现用的罗格列酮剂量(见表1)。
表1.二甲双胍马来酸罗格列酮片起始剂量

先前治疗用药 每日总剂量	本品的常用起始剂量
	每片含量	片数
盐酸二甲双胍
1000 mg/日	2 mg/500 mg	1片，每日两次
2000 mg/日	2mg/1000 mg	1片，每日两次
罗格列酮
4 mg/日	2 mg/500 mg	1片，每日两次
8 mg/日	4 mg/500 mg	1片，每日两次

*盐酸二甲双胍剂量在1000-2000mg/日之间的患者，开始用本品的剂量应当个体化。
从罗格列酮和二甲双胍联合治疗转用本品:通常本品的起始剂量为已用的罗格列酮剂量和二甲双胍剂量。
如果需要加强血糖控制:本品的每日剂量可按需要增加罗格列酮4mg和/或二甲双胍500mg，推荐的每日最大剂量为8mg/2000mg。尚未对先前用过其他口服降糖药治疗的患者转用本品安全性和有效性进行特殊研究。2型糖尿病治疗方案的任何改变都应慎重，并应对血糖控制进行适当的监测。
特殊人群
本品不宜用于孕妇和儿童。选择老年患者使用本品的初始剂量和维持量都应较为保守，因为该人群可能伴有肾功能减退。任何剂量调整都应基于对患者肾功能密切监测的结果。一般情况下，老年人、体质虚弱者和营养不良的患者不应递增至本品的最大剂量。肾功能的监测是必须的(特别是老年患者)，这样有助于预防与二甲双胍治疗相关的乳酸酸中毒(参见【警告】)。
所有患者在开始服用本品前都应检测肝脏转氨酶，服药后亦应根据医生医嘱定期复查肝酶。如果患者有活动性肝脏疾病或血清转氨酶升高(ALT大于正常上限的2.5倍)时，则不宜开始用本品(参见【注意事项】中的“肝脏反应”和【药理毒理】中的“肝损害”)。

在为期26周的临床对照试验中，马来酸罗格列酮与盐酸二甲双胍2.5g/日联合治疗中所报告的有关不良事件发生率和类型见表2，表中亦包含罗格列酮和二甲双胍单用于临床试验中时报告的不良事件。
表2.26周双盲临床试验中患者报告的不良事件(任一治疗组中发生率≥5%的事件)

	罗格列酮单药治疗 N = 2526	安慰剂 N = 601	二甲双胍单药治疗 N = 225	罗格列酮合用二甲双胍 N = 338
事件名称	%	%	%	%
上呼吸道感染	9.9	8.7	8.9	16.0
创伤	7.6	4.3	7.6	8.0
头痛	5.9	5.0	8.9	6.5
背痛	4.0	3.8	4.0	5.0
高血糖	3.9	5.7	4.4	2.1
疲劳	3.6	5.0	4.0	5.9
鼻窦炎	3.2	4.5	5.3	6.2
腹泻	2.3	3.3	15.6	12.7
病毒感染	3.2	4.0	3.6	5.0
关节痛	3.0	4.0	2.2	5.0
贫血	1.9	0.7	2.2	7.1

罗格列酮和最大剂量二甲双胍联合治疗，患者低血糖的发生率比单用罗格列酮或单用二甲双胍治疗时的发生率高。患者低血糖的发生率在双盲研究中，罗格列酮与最大剂量二甲双胍组为3.0%，二甲双胍组为1.3%，罗格列酮组为0.6%，安慰剂组为0.2%。
少数使用罗格列酮治疗的患者可能出现贫血和水肿等不良事件。总体上，这些事件的严重程度一般为轻中度，通常不需要停止罗格列酮治疗。患者水肿的发生率在罗格列酮治疗组为4.8%，安慰剂组为1.3%，二甲双胍组为2.2%，罗格列酮与最大剂量二甲双胍组为4.4%。
总体上看，罗格列酮与二甲双胍联合治疗所发生不良事件的类型与单用罗格列酮发生的不良事件类型相似。罗格列酮与二甲双胍联合治疗的贫血发生率为7.1%，高于罗格列酮单药治疗。二甲双胍联合治疗临床试验中,患者在治疗前的血红蛋白/红细胞压积水平较低，可能是造成这些研究中贫血发生率较高的原因(参见【不良反应】中“实验室检查异常，血液系统”)。
上市后经验:
除已报告的来自于临床试验的不良反应以外，尚有如下关于本品上市后的或与单组分相关的不良事件的描述。由于此类事件属于自愿上报，且来源于未知数量的人群，因此无法准确地评估其发生频率或建立与药物暴露之间的因果关系。
上市后的经验显示，已有报告接受噻唑烷二酮类药物治疗的患者发生严重不良反应(伴有/或不伴有致死结果)，可能与容积增加(如充血性心力衰竭、肺水肿和胸腔积液)有关(详见[警告]中罗格列酮部分)。罕见发生皮疹、瘙痒、荨麻疹、血管性水肿、过敏反应和Stevens-Johnson综合症的报告。
收到本品应用中新发生或加重糖尿病性黄斑水肿，伴有视力下降的上市后报告(参见[注意事项]，罗格列酮，黄斑水肿)。
实验室检查异常
血液学:马来酸罗格列酮可导致患者的平均血红蛋白和红细胞压积下降，且与剂量相关(个别试验中，平均血红蛋白和血球压积的减少可分别达到1g/dL和3.3%)。单用马来酸罗格列酮或与二甲双胍/磺酰脲类药物合用时，血液学指标改变的时间和程度是相似的。马来酸罗格列酮与二甲双胍合用组患者的贫血发生率较高，可能与治疗前患者血红蛋白和血球压积水平较低有关。马来酸罗格列酮亦可致白细胞计数轻度下降。血液学指标降低可能与马来酸罗格列酮可增加血容量相关。
在为期29周的盐酸二甲双胍对照试验中，先前血清维生素B₁₂正常的患者经过治疗后，约7%的患者血清维生素B₁₂降低到正常水平以下，但没有临床症状。这可能与二甲双胍通过维生素B₁₂-内源因子复合物干扰维生素B₁₂的吸收有关，但非常罕见发生贫血。停用二甲双胍或补充维生素B₁₂后可以迅速恢复。
血脂:服用马来酸罗格列酮后，可观察到血脂指标发生的改变(参见“临床研究”)。
血清转氨酶:在多项临床试验中，共有4598例患者接受了马来酸罗格列酮治疗，暴露量约为3600病人年，无药物诱导肝毒性或ALT水平升高的证据。
在安慰剂或阳性药物对照试验中，谷丙转氨酶水平超过正常上限3倍的可逆性升高的发生率分别为:罗格列酮组0.2%、安慰剂组0.2%和阳性对照组0.5%。高胆红素血症的发生率分别为:罗格列酮组0.3%、安慰剂组0.9%和阳性对照组1%。
在临床应用(包括长期开放临床试验)中，谷丙转氨酶的升高超过正常上限3倍的发生率分别为:罗格列酮组0.35/100病人年、安慰剂组0.59/100病人年和阳性对照组0.78/100病人年。
本品单用较二甲双胍或格列苯脲单用骨折常见。服用本品女性患者骨折大多数发生在上臂、手和足(参见注意事项)。
马来酸罗格列酮上市前的临床试验中，无一例特发性药物反应性肝功能衰竭。在马来酸罗格列酮上市后临床应用中，有肝炎和肝脏转氨酶超过正常上限3倍或以上的报告(参见[注意事项]中的“肝脏反应”)。

NYHA分级为Ⅲ或Ⅳ级的患者禁用本品(参见 [警告])。
本品禁用于肾脏疾病或肾功能不全(如，血清肌酐水平≥1.5mg/dL[男]，≥1.4mg/dL[女]，或肌酐清除率异常)的患者，这些异常也可能继发于心血管衰竭(休克)、急性心肌梗死和败血症等(见[警告]和[注意事项])。
本品禁用于已知对马来酸罗格列酮或盐酸二甲双胍药物过敏的患者。
本品禁用于急性或慢性代谢性酸中毒的患者，包括伴或不伴昏迷的糖尿病酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒应当用胰岛素治疗。
接受放射学检查需用血管内碘化造影剂时，应当暂时停用本品，因为这种造影剂可引起急性肾功能改变(见[注意事项])。

总原则
盐酸二甲双胍
肾功能监测:二甲双胍大部分经肾脏排泄，随着肾功能损害的加重，二甲双胍蓄积和乳酸酸中毒的危险性升高。因此，血清肌酐水平高于其所在年龄组正常上限的患者不宜用本品。因为随着年龄老化，肾功能逐渐减退，高龄患者使用本品应从小剂量开始，逐渐加量，应当采用控制血糖的最小有效剂量。在老年人中，特别是≥80岁的患者，应当常规监测肾功能，一般不宜将本品中的二甲双胍递增到最大剂量(2g)(参见“警告”，“用法用量”)。
在开始用本品治疗之前应当检查肾功能，用药后至少应每年检测1次，以评估和确定肾功能是否正常。对可能发生肾功能障碍的患者，肾功能的监测频度应予以增加，如果出现肾脏损害应当停用本品。
可能影响肾功能或影响二甲双胍清除的合并用药:可能影响肾功能或引起血流动力学明显改变，或可能干扰二甲双胍清除的合并用药，例如通过肾小管分泌排泄的阳离子药物(参见“注意事项”，“药物相互作用”)，这些药物应当慎用。
需要血管内注射碘化造影剂的放射学检查(如，静脉尿路造影、静脉胆管造影、血管造影和造影剂加强的计算机断层扫描(CT):血管内注射碘化物造影剂可引起肾功能的急性改变，与二甲双胍治疗患者发生乳酸酸中毒有关(参见“禁忌”)。因此，准备做此类检查的患者在检查前或检查过程中应当暂时停用本品，术后48小时内也不宜用本品，在重新检查肾功能结果正常的情况下，再恢复用药。
缺氧状态:无论什么原因引起的心血管衰竭(休克)、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死和其他造成缺氧的疾病都可能引起乳酸酸中毒，也可能引起肾前性氮质血症。使用本品治疗的患者出现此类事件，应当立即停药。
外科手术:进行任何外科手术时都应当暂时停用本品(不限制进食和饮水的小手术除外)，只有在患者恢复饮食及肾功能结果评估正常时才能恢复用药。
饮酒:酒精可增强二甲双胍对乳酸代谢的作用。因此应当警告患者用本品治疗期间不宜过量饮酒，包括短期和长期饮酒。
肝功能损害:因为肝功能损害与某些病例的乳酸酸中毒有关，所以有临床或实验室肝脏疾患证据的患者一般应当避免使用本品。
维生素B₁₂水平:为期29周的盐酸二甲双胍临床试验中，约7%的患者原来正常的血清维生素B₁₂水平降低到正常水平以下，但没有临床表现。这种维生素水平降低可能是因为通过B₁₂-内源因子复合物干扰B₁₂的吸收，但罕见贫血发生，并且停用二甲双胍或补充维生素B₁₂后迅速恢复。建议使用本品治疗的患者每年测定血液学指标，发现任何明显异常应当查明原因并积极处理(参见“注意事项”，“实验室检查”)。某些患者(维生素B₁₂或钙摄取和吸收不足的患者)容易出现维生素B₁₂水平低于正常的情况，这些患者每2-3年应当常规测定血清维生素B₁₂水平。
以前得到控制的糖尿病的临床状态改变:先前使用本品控制良好的2型糖尿病患者出现实验室检查异常或临床疾病(特别是诊断不明的疾病)，应当立即检查明确是否有酮症酸中毒或乳酸酸中毒的证据。检查项目包括血清电解质和酮体、血糖，必要时检查血pH、乳酸、丙酮酸和二甲双胍水平。如果发生任何一种形式的酸中毒，都必须立即停用本品，并采取适当的纠正措施(参见“警告”)。
低血糖:单用二甲双胍治疗时，一般情况下不会发生低血糖，但如果热量摄入不足、高强度运动没有补足热量、同时使用其他降糖药(如磺酰脲类或胰岛素)或在饮酒等情况下也会有低血糖发生。老年人、体质虚弱或营养不良的患者以及肾上腺或垂体功能不全的患者、酒精中毒者特别容易发生低血糖。老年人以及服用β-肾上腺素能阻滞剂药物者发生的低血糖比较难以识别。
血糖控制不佳:用糖尿病治疗方案治疗病情稳定的患者，如出现发热、创伤、手术等应激状况时，可能发生暂时性血糖控制不佳。这种情形下，有必要停用本品，暂时用胰岛素治疗。在急性应激状态过后，可重新使用本品治疗。
马来酸罗格列酮
总原则:
根据罗格列酮的作用机制，必须有内源性胰岛素时，罗格列酮才能发挥作用。因此，本品不能用于1型糖尿病的治疗。
低血糖:本品与其它降糖药合用时，患者有发生低血糖的危险，必要时可减少合用药物的剂量。
水肿:本品应慎用于水肿患者。在健康志愿者参加的临床试验中，受试者服用罗格列酮8毫克/日，一日一次，连续服用8周，平均血浆容量显著增加，与安慰剂组比较具有统计学意义。由于包括罗格列酮在内的噻唑烷二酮类可引起液体潴留，可能使充血性心力衰竭加重或引起充血性心力衰竭，所以有心衰症状的患者应慎用本品。应严密监测患者心衰的症状及体征(参见[警告]及[注意事项])。2型糖尿病患者的临床对照试验结果显示，接受马来酸罗格列酮治疗的患者中，会出现轻到中度的水肿，并可能与剂量有关。
黄斑水肿:上市后在一些服用本品或其他噻唑烷二酮类药物的2型糖尿病患者中，报告了黄斑水肿。一些患者主诉视物模糊和视力下降，但是一些患者是经常规眼科检查所诊断。在黄斑水肿诊断时，大多数患者伴有外周水肿。一些患者停服噻唑烷二酮类药物后，他们的黄斑水肿得到改善。按照美国糖尿病协会的标准治疗指南，糖尿病患者应由眼科医生定期进行常规的眼科检查。另外，如果糖尿病患者出现视力症状，应该立即去眼科就诊，而不管患者的基础用药或其他体检发现如何(参见[不良反应]，上市后经验)。
骨折:在一项为期4－6年的新诊断2型糖尿病患者单药治疗血糖控制的临床试验中，单用本品女性患者骨折发生率(9.3%,每100病人年中2.7位患者)较单用二甲双胍(5.1%,每100病人年中1.5位患者)或单用格列苯脲(3.5%,每100病人年中1.3位患者)增高。单用本品女性患者骨折大多数报告发生在上臂、手和足。应考虑患者，特别是女性患者接受本品治疗的骨折风险，并注意按现行的诊疗常规评估和维护患者的骨健康。
体重增加:罗格列酮单用或与其他降血糖药物联合使用时，可能观察到剂量相关的体重增加(见表3)。体重增加的机制尚不清楚，但可能与液体潴留及脂肪蓄积有关。
上市后罗格列酮单用或与其他降血糖药物联合应用时，罕有体重增加过快、超过临床试验中常见的体重增加量病例报告。应监测出现以上体重增加的患者的体液潴留及血容量相关事件(如过度水肿和充血性心力衰竭)。
表3.马来酸罗格列酮临床试验期间体重(kg)与基线相比的变化量

		对照组		罗格列酮4mg	罗格列酮8mg
单一治疗	疗程		中位数 (25,75百分位)	中位数 (25,75百分位)	中位数 (25,75百分位)
	26周	安慰剂	-0.9(-2.8,0.9)	1.0(-0.9,3.6)	3.1(1.1, 5.8)
	52周	磺酰脲类	2.0 (0, 4.0)	2.0(-0.6,4.0)	2.6 (0, 5.3)
联合治疗
磺酰脲类	26周	磺酰脲类	0 (-1.3, 1.2)	1.8 (0, 3.1)	—
二甲双胍	26周	二甲双胍	-1.4(-3.2,0.2)	0.8(-1.0,2.6)	2.1 (0, 4.3)
胰岛素	26周	胰岛素	0.9(-0.5,2.7)	4.1 (1.4,6.3)	5.4 (3.4,7.3)

血液系统:在所有临床对照试验中，马来酸罗格列酮单用以及与其他降血糖药物联合治疗的患者可能发生血红蛋白和红细胞压积降低(其平均降低幅度分别≤1.0g/dL和≤3.3%)。此改变主要出现于罗格列酮治疗或增加罗格列酮剂量后的前3个月。使用罗格列酮治疗的患者白细胞计数也稍有降低。上述改变可能与罗格列酮治疗后引起的血浆容量增加有关，并可能与剂量相关(参见[不良反应]中“实验室检查异常”)。
排卵:罗格列酮与其他噻唑烷二酮类药物一样，可能引起某些绝经期前停止排卵的妇女重新排卵。因此，这些患者用本品治疗期间发生妊娠的危险性升高(参见[注意事项]中“妊娠”)。因此，绝经期前的妇女应采取适当的避孕措施。临床研究中没有针对这种作用进行专门研究，所以其反应的发生率尚未知。虽然临床前研究中发现有激素平衡失调现象(见[药理毒理]中“致癌性、致畸性、生殖毒性”)，但这一发现的临床意义尚不明确。如果发生意料外的月经功能失调，应权衡继续使用本品治疗的受益。
肝脏反应:噻唑烷二酮类中的另一种药物曲格列酮与特发性肝毒性反应相关，临床应用中极罕见肝功能衰竭、肝移植和死亡的病例报告。在上市前的2型糖尿病临床对照试验中，曲格列酮治疗组与安慰剂组相比，有临床意义的肝脏转氨酶升高(ALT超过正常上限3倍)的机率增高。极罕见可逆性黄疸的病例报告。
上市前的临床试验中，4598例患者使用了马来酸罗格列酮，总暴露量约3600病人年，未发现药物诱发肝毒性反应或ALT升高的迹象。上市前对照试验中，患者出现ALT升高超过正常上限3倍的发生率，使用罗格列酮治疗为0.2%，安慰剂组为0.2%，阳性对照药组为0.5%。使用罗格列酮治疗的患者出现的ALT升高是可逆的，与罗格列酮治疗没有明显的因果关系。
在上市后马来酸罗格列酮的应用中，有肝炎和肝脏转氨酶升高超过正常上限3倍或以上的报告。但这些报告中致死性或非致死性肝衰竭的情况极其罕见，尚不确定因果关系。罗格列酮在化学结构上与曲格列酮有相似处，曲格列酮已退出美国市场，在临床应用中与特异性肝毒性有关，且有肝衰竭、肝移植和死亡的罕见报告。在其他大规模长期对照临床试验结果和上市后安全性监测资料公布以前，建议使用本品治疗的患者定期监测肝功。所有患者在开始服用本品前都应当检测肝脏转氨酶，服药后根据医生医嘱定期复查肝酶。基线转氨酶升高(ALT超过正常上限2.5倍)的患者不宜使用本品治疗。基线时或本品治疗过程中转氨酶轻度升高(ALT水平≤正常上限2.5倍)的患者应当查明转氨酶升高的原因。转氨酶轻度升高的患者开始或者继续使用本品应当慎重，要进行密切的临床随访，包括增加监测转氨酶的频度，以确定肝脏转氨酶升高是否缓解或恶化。如果使用本品治疗的患者ALT水平升高到大于正常上限3倍，应尽早复查肝酶。若复查ALT水平仍然超过正常上限3倍，应当停用本品。
尚无评价曲格列酮治疗间出现肝功能异常、肝功能障碍或黄疸的患者应用本品的安全性临床试验资料。所以服用曲格列酮期间出现黄疸的患者不宜使用本品。如果患者出现肝功能障碍的症状，如不明原因的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食和/或尿色加深，应当检查肝脏转氨酶。如果出现黄疸，应当停用本品。此外，如果肝脏疾病或肝功能障碍的程度较重，有发生乳酸酸中毒的可能，应停用本品。
实验室检查:应当定期检测空腹血糖和糖化血红蛋白以便监测治疗效果。
所有患者在开始服用本品前都应当检测肝脏转氨酶，服药后根据医生医嘱定期复查肝酶(见[注意事项]，肝脏作用及[不良反应]，实验室异常和血清转氨酶水平)。
开始治疗前，要检测血常规(如血红蛋白/红细胞压积和红细胞指标)以及肾功能(血清肌酐)，并定期复查，至少一年一次。在使用二甲双胍的治疗中，罕见巨幼细胞贫血，如怀疑此疾病，应当排除维生素B₁₂缺乏症的可能性。
患者须知:应告知患者使用本品治疗时潜在的利与弊，以及可选择的其他治疗方式。还应告知患者坚持饮食控制、限制体重和经常参加运动的重要性，因为这些生活方式均有助于改善胰岛素敏感性。应强调规律检查血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)、肾功能和血常规的重要性。应告知患者本品虽在开始用药后1-2周起效，但要达到最佳的血糖改善效果则可能需要2-3个月。应向患者解释发生乳酸酸中毒的危险性、以及其症状和诱发因素(见[警告]和[注意事项]部分)。如果出现不明原因的过度换气、肌肉疼痛、不适、嗜睡或其他非特异的症状，应建议患者立即停用本品，并尽快就诊。使用本品任何剂量且病情稳定的患者，出现的胃肠道症状可能并非与用药有关，胃肠道症状常见于开始使用二甲双胍治疗的早期阶段。后期发生的胃肠道症状则可能是由乳酸酸中毒或其他严重疾病所致。应劝告患者使用本品治疗期间不要过度饮酒，无论是短时间内饮酒还是长期饮酒。应告知所有患者在开始服用本品前都应当检测肝脏转氨酶，服药后根据医生医嘱定期复查肝酶，如出现不明原因的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食或尿色加重等症状的患者应立即就诊。
用本品治疗期间体重增加过快、水肿加重、出现气急或其他心衰症状的患者，应立即就诊。
使用本品治疗与其他噻唑烷二酮类药物一样，可能引起某些绝经期前已停止排卵的妇女重新排卵。因此，这些患者使用本品治疗期间出现妊娠的危险性升高(参见[注意事项]中“妊娠”)。因此，建议绝经期前妇女应采取适当的避孕措施。临床研究中没有对这种反应作专门的研究，所以发生率尚未知。
警告
盐酸二甲双胍
乳酸酸中毒
乳酸酸中毒为罕见，且严重的代谢并发症，可发生于本品治疗过程中二甲双胍蓄积的情况下。发生乳酸酸中毒时，约50%的病例可能致命。乳酸酸中毒的发生与许多病理生理状态相关联，包括糖尿病，只要有明显组织灌流不足和低氧血症就容易发生乳酸酸中毒。乳酸酸中毒的特征是血乳酸水平升高(大于5mmol/L)，血液pH降低，电解质紊乱伴离子间隙增大，以及乳酸/丙酮酸比例增大。如果明确二甲双胍是造成乳酸酸中毒的原因，二甲双胍的血浆水平往往大于5μg/mL。
据报道，盐酸二甲双胍治疗的患者中乳酸酸中毒的报告发生率很低(约0.03例/1000病人年暴露量，约0.015例死亡/1000病人年暴露量)。报道的病例主要见于有明显肾功能不全的糖尿病患者，包括内源性肾病和肾脏灌流不足，经常见于同时有多种内外科疾病的患者，或同时使用多种药物治疗的情况。需要药物治疗的充血性心衰患者，特别是有低灌流和低氧血症危险的不稳定型心绞痛或急性充血性心衰患者，发生乳酸酸中毒的危险性升高。乳酸酸中毒的危险性随着肾功能障碍程度和患者年龄的升高而增加因此，服用本。品的患者通过常规监测肾功能，并使用最低有效剂量进行治疗，可明显降低乳酸酸中毒的危险性。特别是对老年患者的治疗，应密切监测患者的肾功能。80岁以上的老年人很容易发生乳酸酸中毒，一般不宜用本品治疗，除非这些患者的肌酐清除率测定表明患者的肾功能没有减退。此外，当出现低氧血症、脱水和脓毒症的相关症状时，应立即停用本品。由于肝功能损害可显著限制患者清除乳酸的能力，所以有临床和实验室证据的肝脏疾患患者一般应当避免使用本品。服用本品期间，患者应当注意不能过多饮酒，无论是短期还是长期，因为酒精可增强盐酸二甲双胍对乳酸代谢的作用。此外，血管内使用放射造影剂或手术以前，应当暂时停用本品(见[注意事项])。
乳酸酸中毒的发病往往不明显，仅伴有非特异性症状，如全身不适、肌肉痛、呼吸窘迫、睡眠增加，以及非特异性的腹部不适。明显酸中毒的患者也可能有低体温、低血压和顽固性心动过缓。患者和医生必须意识到这些症状的临床意义，并告诉患者当出现这些症状时应立即就诊(见[注意事项])，并停用本品直到查明原因。监测血清电解质、酮体、血糖，必要时检查血液pH，乳酸水平以及血液中的二甲双胍水平有助于查明原因。无论本品的剂量大小，患者剂量稳定后出现的胃肠道症状(即开始治疗时最常见的症状)应不会与药物相关。之后发生的胃肠道症状应当是由乳酸酸中毒或其他严重疾病引起。服用本品的患者，空腹静脉血乳酸水平高于正常上限，但低于5mmol/L时，并不能说明会发生乳酸酸中毒，亦可以用其他机制来解释，例如糖尿病或肥胖控制不佳、剧烈的体力活动或标本处理的技术问题(参见[注意事项])。
有代谢性酸中毒而无酮症酸中毒(酮尿和酮血症)时应当怀疑乳酸酸中毒。乳酸酸中毒是医疗急症，必须住院治疗。服用本品的患者如果出现乳酸酸中毒，应当立即停药，并及时采取相应的支持措施。由于盐酸二甲双胍可通过透析清除(血流动力学条件良好的情况下，清除率达到170ml/分)，所以建议立即进行血液透析以纠正酸中毒，清除蓄积的二甲双胍。这种治疗往往可以立即消除症状，迅速康复(参见[禁忌]和[注意事项])。
马来酸罗格列酮
心衰和其他心脏作用:罗格列酮和其他噻唑烷二酮类一样，单用或与其它抗糖尿病药物合用时，可引起体液潴留，而体液潴留可能加重或诱导心衰。应严密监测患者心衰的体征和症状。如果出现上述症状和体征，应根据现有治疗标准，按心衰给与控制。此外，应酌情考虑减量或停用本品。(参见[警告]) 。如果发生任何心脏功能恶化，应该停止本品的治疗。
充血性心力衰竭(NYHA分级为Ⅰ级和Ⅱ级)的患者接受罗格列酮治疗发生心血管事件的风险增加。224位2型糖尿病，且NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级(射血分数≤45%)的患者参加了为期52周、双盲、安慰剂对照的超声心动图试验，且患者仍接受原抗糖尿病和充血性心衰的治疗。一个独立委员会按照先前定义的标准(判定)对液体－相关事件(包括充血性心力衰竭)和因心血管原因住院进行了盲态评估。除外定义的不良事件，研究者也报告了其他心血管不良事件。尽管观察到射血分数较基线无治疗差异，在治疗52周与安慰剂比较，观察到本品治疗组有更多的心血管事件(参见表4)。
表4:NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级充血性心力衰竭患者接受罗格列酮或安慰剂(附加原抗糖尿病和充血性心力衰竭治疗)的突发心血管不良事件

	安慰剂	罗格列酮
事件	N=114 n(%)	N=110 n(%)
已定义事件
心血管原因死亡	4(4)	5(5)
充血性心力衰竭恶化 住院过夜 住院未过夜	4(4) 4(4) 0	7(6) 5(5) 2(2)
水肿新发生或恶化	10(9)	28(25)
呼吸困难新发生或恶化	19(17)	29(26)
充血性心力衰竭药物增加	20(18)	36(33)
心血管原因住院*	15(13)	21(19)
研究者报告，未定义的事件
缺血性不良事件 心肌梗塞 心绞痛	5(4) 2(2) 3(3)	10(9) 5(5) 6(5)

*包括任何由于心血管原因引起的住院
NYHA分级为Ⅲ或Ⅳ级的患者禁用本品。不推荐有心衰症状的患者使用本品。
未对纽约心脏协会(NYHA)心功能状态Ⅲ级和Ⅳ级的患者进行马来酸罗格列酮的临床试验。此类患者不宜使用本品(见[禁忌])。
驾驶和机器操作能力的影响
驾驶和机器操作能力的影响尚未知。

妊娠：
妊娠期药品安全分级目录 C级 
无论是否存在药物暴露，所有妊娠均有发生出生缺陷、流产或其他不良结果的背景风险，对于高血糖妊娠该风险更高，但可通过良好的代谢控制来降低风险。因此，对于糖尿病患者或有妊娠糖尿病史的患者，在孕前及整个怀孕过程中维持良好的代谢控制非常重要。对此类患者应严密监测其血糖控制。多数专家推荐在怀孕期间使用胰岛素单药治疗以维持血糖水平尽可能接近正常值。
怀孕期间不应使用本品。
本品及其所含成分尚未在妊娠妇女中进行对照研究，未进行本品动物的妊娠研究。下列资料来自单独应用罗格列酮或二甲双胍的研究结果。
马来酸罗格列酮：早期给予怀孕大鼠罗格列酮，对着床或胚胎无影响：但在妊娠中、晚期给予本品，可引起大鼠和家兔胚胎死亡和发育迟滞。大鼠和家兔给药剂量分别达3mg/kg/day和100mg/kg/day(分别约相当于人用本品中罗格列酮每日最大推荐剂量下AUC的20和75倍)时，未见致畸作用。大鼠给予罗格列酮3mg/kg/day时可使胎盘出现病理改变。大鼠妊娠和哺乳期连续给予罗格列酮可引起窝仔减少，新生鼠生存能力下降和出生后生长迟缓，但发育迟滞可于青春期后恢复。本品中罗格列酮对大鼠、家兔胎盘、胚胎/胎仔和仔代的无影响剂量分别为0.2mg/kg/day、15mg/kg/day，约为人用本品中罗格列酮每日最大推荐剂量下AUC的4倍。
二甲双胍：二甲双胍剂量高达600mg/kg/day时，对大鼠和家兔无致畸作用。按单位体表面积比较，这分别相当于人用本品中二甲双胍每日最大推荐剂量2000mg所达到暴露量的2倍和6倍。胎儿药物浓度的测定表明胎盘对二甲双胍有部分屏障作用。
分娩：尚不明确本品或其所含成分对人分娩的影响。
哺乳期妇女：尚未进行本品对哺乳期妇女影响的研究。其所含成分的单独研究表明，泌乳大鼠的乳汁中可检测到与罗格列酮有关的物质和二甲双胍。但还不清楚罗格列酮和/或二甲双胍是否从乳汁中分泌。由于许多药物可经人乳汁分泌，故哺乳期妇女不宜使用本品。如果停用本品，并且仅靠饮食控制不足以控制血糖，可以考虑用胰岛素治疗。

儿童患者使用本品的安全性和有效性资料尚不明确。

因为二甲双胍大部分经肾脏排泄，肾损害患者用二甲双胍发生不良反应的危险性升高，所以本品仅适用于肾功能正常的患者(参见[禁忌]、[警告]、[药理毒理]及[药代动力学])。随着年龄老化，肾功能会逐渐减退，所以老年患者慎用本品，并应慎重选择用药剂量，同时根据对肾功能的常规密切监测调整其用药剂量。一般情况下，老年患者不应使用本品的最大剂量(参见[警告]及[用法用量])。

马来酸罗格列酮：
抑制、诱导或经细胞色素P₄₅₀代谢的药物： 体外药物代谢研究提示，罗格列酮在临床治疗浓度范围内不抑制任何主要的P₄₅₀酶。体外资料证实，罗格列酮主要经CYP2C8代谢，极少部分经CYP2C9代谢。
吉非贝齐：与单独使用罗格列酮(4mg，每天一次)相比，罗格列酮(4mg，一天一次)合用CYP2C8抑制剂吉非贝齐(600mg，一天两次)7天后，可增加罗格列酮AUC 127%。当合用吉非贝齐时会有与罗格列酮剂量相关不良事件的潜在可能，故应减少罗格列酮的应用剂量。
利福平：与单独服用罗格列酮(8mg)相比，合用CYP2C8诱导剂—利福平(600mg，每天两次)6天后，有减少罗格列酮的AUC66%的报道(见【注意事项】)。
CYP2C8 抑制剂(如吉非贝齐)可能增加罗格列酮的AUC，而CYP2C8诱导剂(如利福平)可能降低罗格列酮的AUC。因此，在使用罗格列酮治疗期间，如果开始或停止使用CYP2C8抑制剂及诱导剂，应根据临床反应调整糖尿病的治疗方案。
硝苯地平和口服避孕药(炔雌醇和炔诺酮)主要经CYP3A4代谢，因此与罗格列酮(4 mg每日2次)合用，不会对这些药物产生具有临床意义的药代动力学影响。
盐酸二甲双胍：
呋塞米：在健康人中，对单剂二甲双胍-呋塞米药物相互作用的研究表明：两种化合物的药代动力学参数受合并用药的影响。呋塞米可使二甲双胍的血浆和血液C_max增加22%，血液AUC增加15%，二甲双胍的肾脏清除率无明显改变。与二甲双胍合用时，呋塞米的C_max和AUC分别比单用时减少31%和12%，终末半衰期缩短32%，呋塞米的肾脏清除率无明显改变。尚无二甲双胍与呋塞米长期合用时相互作用的资料。
硝苯地平：在正常健康人中，单剂二甲双胍-硝苯地平药物相互作用的研究表明，与硝苯地平合用，二甲双胍的血浆C_max和AUC分别增加20%和9%，尿中排出量也有所增加，T_max和半衰期不受影响。硝苯地平可能增加二甲双胍的吸收。二甲双胍对硝苯地平的影响很小。
阳离子药物：理论上，阳离子药物(如，阿米洛利、地高辛、吗啡、普鲁卡因酰胺、奎尼丁、奎宁、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧苄啶和万古霉素)都经过肾小管分泌排泄，所以有可能与二甲双胍竞争共用的肾小管运输系统而与其发生相互作用。在正常健康人的单剂和多剂二甲双胍-西咪替丁药物相互作用的研究中，已经观察到二甲双胍与口服西咪替丁之间有这种相互作用，二甲双胍的血浆峰浓度和全血浓度升高60%，二甲双胍的血浆和全血AUC增加40%。单剂研究中清除半衰期没有变化。二甲双胍对西咪替丁的药代动力学没有影响。虽然这种与阳离子药物(如，阿米洛利、地高辛、吗啡、普鲁卡因酰胺、奎尼丁、奎宁、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧苄啶和万古霉素)的相互作用仍然是理论上的(西咪替丁除外)，但使用经近端肾小管分泌系统排泄的阳离子药物的患者，用本品治疗时应当密切观察病情，调整本品和/或干扰药物的剂量。
其他：某些药物可以引起高血糖，导致血糖控制失效。这些药物包括噻嗪类和其他利尿剂、皮质类固醇、吩噻嗪、甲状腺素类、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟酸、拟交感神经药、钙通道阻滞药物和异烟肼。使用本品治疗的患者，如果要同时使用这些药物，应当密切监测病情，保持良好的血糖控制。在健康志愿者的单剂相互作用研究中，二甲双胍与普萘洛尔的药代动力学相互不受影响，二甲双胍与布洛芬的药代动力学相互不受影响。
二甲双胍与血浆蛋白的结合量可忽略不计，因此与血浆蛋白结合率高的药物发生相互作用的可能性不大，如水杨酸类、磺胺类、氯霉素和丙磺舒。

马来酸罗格列酮：目前尚缺乏人体药物过量的资料。健康受试者单剂口服马来酸罗格列酮最高达20毫克，仍可很好耐受。一旦发生药物过量，应根据病人的临床表现给予相应的支持治疗。
盐酸二甲双胍：盐酸二甲双胍摄入量达85g时，未出现低血糖，但有发生乳酸酸中毒的可能(参见[警告])。二甲双胍可通过血液透析消除，在血流动力学条件良好的情况下，其清除率可达到170毫升/分。因此，怀疑二甲双胍过量的患者，采用血液透析可有助于消除体内蓄积的二甲双胍。

已接受二甲双胍治疗的2型糖尿病患者应用本品的治疗
本品片剂尚未进行临床疗效试验，但是，研究已证明单独使用罗格列酮或二甲双胍均安全有效，对于单用二甲双胍最大治疗剂量(2.5g/日)血糖仍控制不佳(空腹血糖140-300mg/dL)的糖尿病患者，联合用药有更好的效果。马来酸罗格列酮片和盐酸二甲双胍片联合使用与本品具有生物等效性(见“药理毒理及药代动力学”)。
与单用任何一种药物相比，二甲双胍加用罗格列酮可明显改善血糖控制。这些结果与二甲双胍联合罗格列酮使用后血糖控制增强的效果一致。尚未进行单用罗格列酮血糖控制效果不佳的患者加用二甲双胍的对照临床试验。
罗格列酮与二甲双胍联合治疗后，LDL和HDL的变化一般与罗格列酮单一治疗引起的变化相似。
共670例2型糖尿病患者参加了2项为期26周的随机、双盲、安慰剂/阳性对照研究，以评价罗格列酮与二甲双胍联合使用的疗效。使用盐酸二甲双胍(2.5g/日)疗效不佳的患者按每日1次或每日2次给药方案加用马来酸罗格列酮。
在一项研究中，将使用盐酸二甲双胍(2.5g/日)治疗血糖控制不佳的患者随机分组(平均基线空腹血糖值为216mg/dL，平均基线糖化血红蛋白值为8.8%)，在口服二甲双胍的基础上分别接受罗格列酮4mg每日1次，罗格列酮8mg每日1次，或安慰剂治疗。与继续单用二甲双胍治疗的患者相比，二甲双胍合用罗格列酮4mg每日1次，二甲双胍合用罗格列酮8mg 1次联合治疗的患者，其空腹血糖和糖化血红蛋白明显改善(表5)。
表5.马来酸罗格列酮合用盐酸二甲双胍联合治疗26周的血糖参数

	二甲双胍	罗格列酮4mg每日1次 合用二甲双胍	罗格列酮8mg每日1次 合用二甲双胍
例数(N)	113	116	110
空腹血糖 (mg/dL)
基线值(均值)	214	215	220
与基线相比的变化量(均值)	6	-33	-48
与单用二甲双胍的差别 (校正均值)		-40*	-53*
较基线值降低≥30mg/dL的患者比例%	20%	45%	61%
糖化血红蛋白 (%)
基线值(均值)	8.6	8.9	8.9
与基线相比的变化量(均值)	0.5	-0.6	-0.8
与单用二甲双胍的差别 (校正均值)		-1.0*	-1.2*
较基线值降低≥0.7%的患者比例%	11%	45%	52%

*与二甲双胍相比p＜0.0001
另一项为期26周的研究中，将使用盐酸二甲双胍(2.5g/日)控制效果不佳的2型糖尿病患者随机分组，接受罗格列酮4mg每日2次与二甲双胍的联合治疗(N=105)，结果表明血糖控制效果明显改善，改善幅度与单用二甲双胍治疗相比，具有统计学意义。与单用二甲双胍治疗相比，空腹血糖值降低56mg/dL，糖化血红蛋白(HbA1c)降低0.8%。二甲双胍与罗格列酮联合治疗后，患者的空腹血糖和糖化血红蛋白水平低于单用任何其中一种药物。

药理作用
作用机制
本品是用于治疗2型糖尿病的口服降糖药物，成分包括马来酸罗格列酮和盐酸二甲双胍。马来酸罗格列酮属于噻唑烷二酮类化合物，盐酸二甲双胍属于双胍类化合物。噻唑烷二酮类是胰岛素增敏剂，主要提高外周靶器官对葡萄糖的利用，而双胍类的作用主要是降低内源性肝糖生成。
罗格列酮属噻唑烷二酮类抗糖尿病药，可通过增强组织对胰岛素的敏感性和降低循环胰岛素水平，改善血糖控制。罗格列酮是高选择性的过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPARγ)激动剂。人体内胰岛素的主要靶组织(如肝脏、脂肪和肌肉组织)中均存在PPAR受体。罗格列酮激活PPAR-γ核受体，可对参与葡萄糖生成、转运和利用的胰岛素效应基因的转录进行调控。此外，PPARγ效应基因也参与脂肪酸代谢的调节。
胰岛素抵抗是2型糖尿病的常见致病因素。2型糖尿病动物模型(由于靶组织的胰岛素抵抗出现高血糖症和/或糖耐量降低)研究显示罗格列酮具有抗糖尿病作用。罗格列酮还可以降低ob/ob肥胖小鼠、db/db糖尿病小鼠和Zucker肥胖大鼠的血糖浓度。
动物研究显示，罗格列酮的抗糖尿病作用是通过提高肝脏、肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性而实现，并且在脂肪组织中使胰岛素调控的葡萄糖转运因子GLUT-4的基因表达增加。罗格列酮不诱导2型糖尿病和/或糖耐量减低的模型动物出现低血糖。
盐酸二甲双胍是降血糖药物，可改善2型糖尿病患者的糖耐量，降低其基础和餐后血浆血糖。其药理作用机制不同于其他类口服降糖药。二甲双胍可减少肝糖生成，抑制葡萄糖的肠道吸收，并增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用。与磺酰脲类药物不同，2型糖尿病患者和正常人服用二甲双胍后一般不出现低血糖(特殊情况除外，参见“注意事项”)，且不产生高胰岛素血症。使用二甲双胍治疗2型糖尿病，空腹胰岛素水平和全天血浆胰岛素反应可能降低，胰岛素分泌量保持不变。
毒性研究
尚未进行本品的动物研究。下列资料基于分别应用罗格列酮或二甲双胍的研究结果。
遗传毒性
体外细菌基因致突变实验、体外人淋巴细胞染色体畸变的实验、小鼠体内微核实验以及体内、外大鼠程序外DNA(UDS)合成实验中，罗格列酮未显示致突变和染色体畸变作用。小鼠淋巴瘤体外实验中，在代谢活化的条件下可见突变率轻度增加(约2倍)。
在Ames实验(鼠伤寒沙门菌)、基因突变实验(小鼠淋巴瘤细胞)、或染色体畸变实验(人淋巴细胞)等体外实验中均未发现二甲双胍的致突变作用。二甲双胍小鼠体外微核实验结果也呈阴性。
生殖毒性
罗格列酮剂量达到40mg/kg/day(约相当于人使用本品中罗格列酮成分每日最大推荐剂量下AUC的116倍)时，对雄性大鼠的交配和生育无影响。罗格列酮可改变雌性大鼠的动情周期(剂量2mg/kg/day，相当于人用本品中罗格列酮成分每日最大推荐剂量下AUC的20倍)，降低其生育能力(剂量40mg/kg/day，约相当于人用本品中罗格列酮成分每日最大推荐剂量下AUC的200倍)，并伴有血中的孕酮和雌二醇水平降低。在0.2mg/kg/day (约相当于人用本品中罗格列酮成分每日最大推荐剂量下AUC的3倍)的剂量下，未发现上述改变。使用罗格列酮(0.6和4.6mg/kg/day，约相当于人用本品中罗格列酮成分每日最大推荐剂量下AUC的3倍和15倍)时，可降低猴子卵泡期血清雌二醇水平，继而使黄体激素水平，黄体期孕酮水平下降，并可出现闭经，这可能与罗格列酮直接抑制卵巢甾体激素的生成有关。
剂量高达600mg/kg/day时，二甲双胍对雌雄性大鼠的生育能力未见影响，该剂量按体表面积计算，约相当于本品中二甲双胍成分的人用每日最大推荐剂量的3倍。
致癌性
小鼠掺食给予罗格列酮2年的致癌性研究，其饮食中的用药剂量分别为0.4、1.5和6mg/kg/day(最大剂量约相当于人用本品中罗格列酮成分每日最大推荐剂量下AUC的12倍)。大鼠口服给予罗格列酮2年，剂量分别为0.05、0.3和2mg/kg/day(雄雌性大鼠的最大剂量分别约相当于人用本品中罗格列酮成分每日最大推荐剂量下AUC的10倍和20倍)。罗格列酮在小鼠中未见致癌性，剂量≥1.5mg/kg/day(相当于人用本品中罗格列酮成分每日最大推荐剂量下AUC的2倍)时，脂肪增生的发生率升高。大鼠中，剂量≥0.3mg/kg/day(相当于人用本品中罗格列酮成分每日最大推荐剂量下AUC的2倍)时，良性脂肪组织瘤的发生率明显升高。大鼠和小鼠的增生反应考虑由于药物对脂肪组织过度而持久的药理作用所致。
罗格列酮在小鼠、大鼠、犬中给药剂量分别为3mg/kg/day、5mg/kg/day和2mg/kg/day时(其药时曲线下面积-AUC约分别相当于人用临床每日最大推荐剂量的药时曲线下面积-AUC 的5、22和2倍)，均发现心脏重量增加，形态学检查可见心室肥大，这可能与血容量增加导致心脏负荷增加有关。
盐酸二甲双胍已经进行了大鼠(用药时间104周)和小鼠(用药时间91周)致癌性研究，剂量分别高达900mg/kg/day和1500mg/kg/day。这些剂量均相当于按体表面积计算，本品中二甲双胍成分每日最大推荐剂量2000mg的4倍。雄性和雌性小鼠中均未发现二甲双胍致癌作用的证据。同样，二甲双胍在雄性大鼠中也未发现致癌作用。但服用900mg/kg/day剂量的雌性大鼠，其良性间质子宫息肉的发生率升高。

吸收和生物利用度
二甲双胍马来酸罗格列酮片:本品4mg/500mg的生物等效性和剂量等比关系的研究中，在空腹条件下，罗格列酮片4mg和盐酸二甲双胍片500mg合用与复方制剂等效(见表6)。该研究显示，罗格列酮和二甲双胍1mg/500mg以及4mg/500mg的复方制剂具有剂量等比性。
表6.罗格列酮和二甲双胍的均值(标准差)药代动力学参数

		药代动力学参数
方案	N	AUC (0-inf) (ng.h/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax* (h)	T1/2 (h)
罗格列酮
A	25	1442 (324)	242 (70)	0.95 (0.48-2.47)	4.26 (1.18)
B	25	1398 (340)	254 (69)	0.57 (0.43-2.58)	3.95 (0.81)
C	24	349 (91)	63.0 (15.0)	0.57 (0.47-1.45)	3.87 (0.88)
二甲双胍
A	25	7116 (2096)	1106 (329)	2.97 (1.02-4.02)	3.46 (0.96)
B	25	7413 (1838)	1135 (253)	2.50 (1.03-3.98)	3.36 (0.54)
C	24	6945 (2045)	1080 (327)	2.97 (1.00-5.98)	3.35 (0.59)

* = T_max的中位数和范围
方案代号:
A = 4 mg/500 mg 二甲双胍马来酸罗格列酮片
B = 4 mg马来酸罗格列酮片+ 500 mg盐酸二甲双胍片
C = 1 mg/500 mg 二甲双胍马来酸罗格列酮片
本品4mg/500mg与食物同服后，罗格列酮和二甲双胍的总暴露量(AUC)没有变化。但是两种成分的C_max均有降低(罗格列酮降低22%，二甲双胍降低15%)，两种成分的T_max均有延迟(罗格列酮1.5小时，二甲双胍0.5小时)。这些变化可能不具临床意义。本品与食物同服时，复方制剂中两种成分的药代动力学特征与单用两种药物片剂与食物同服时的药代动力学特征相似。
马来酸罗格列酮:罗格列酮的绝对生物利用度为99%。用药后约1小时达到血浆峰浓度。在治疗剂量范围内，罗格列酮的血浆峰浓度(C_max)和药-时曲线下面积(AUC)随剂量增加而成比例升高。消除半衰期为3-4小时，与剂量无关。
盐酸二甲双胍:500mg盐酸二甲双胍在空腹时的绝对生物利用度约为50-60%。单剂口服盐酸二甲双胍片剂500mg和1500mg，850mg至2550mg的研究表明:随着剂量增加，暴露量并不成比例升高，这是由于吸收减少而不是消除改变所致。
分布
马来酸罗格列酮:群体药代动力学分析表明，罗格列酮的口服平均分布容积(Vss/F)(CV%)约为17.6(30%)升。约99.8%罗格列酮与血浆蛋白(主要是与白蛋白)结合。
盐酸二甲双胍:单剂口服盐酸二甲双胍850mg后，二甲双胍的平均表观分布容积(V/F)为654±358L。二甲双胍与血浆蛋白结合的量可忽略不计。二甲双胍进入红细胞的量很可能为时间函数。按常规的临床用量和给药方案，二甲双胍在24-48小时内达到稳态血药浓度，稳态血药浓度一般＜1μg/mL。在临床对照试验中，即使使用最大剂量，二甲双胍的最大血药浓度也不超过5μg/mL。
代谢和排泄
马来酸罗格列酮:罗格列酮可被完全代谢，无原形药物从尿中排出。其主要代谢途径为N-脱甲基化和羟化，而后代谢物与硫酸和葡萄糖醛酸结合。循环中所有代谢产物的活性均明显弱于原形化合物，故它们对胰岛素敏感性的作用甚微。体外研究表明，罗格列酮主要经细胞色素P₄₅₀同功酶CYP2C8代谢，很少部分经CYP2C9代谢。口服或静脉给予[¹⁴C]标记的马来酸罗格列酮后，约64%从尿中排出，约23%从粪便中排出。[¹⁴C]标记物的血浆半衰期为103～158小时。
盐酸二甲双胍:正常人的单剂静脉用药研究表明:二甲双胍以原形从尿中排出，不经过肝脏代谢(人体内未发现代谢产物)，也不经胆汁分泌。肾脏清除率约比肌酐清除率高3倍，表明肾小管分泌是二甲双胍消除的主要途径。口服给药后24小时内，被吸收的药物中约90%经肾脏途径消除，血浆消除半衰期约为6.2小时。血液中的消除半衰期约为17.6小时，提示红细胞可能是二甲双胍分布的房室之一。
特殊人群
肾损害:在肾功能减退(根据肌酐清除率判断)的患者中，二甲双胍的血浆和血液半衰期均延长，肾脏清除率降低，与肌酐清除率的降低成比例(参见[注意事项]，及盐酸二甲双胍处方资料中“药理毒理和药代动力学”部分)。由于二甲双胍禁用于肾损害患者，故本品也禁用于这类患者。
肝损害:与健康受试者相比，伴有中、重度肝脏疾患(CP分级B/C级)的2型糖尿病患者服用罗格列酮后，未结合药物的口服清除率明显降低，由此导致血中未结合药物的峰浓度(Cmax)和AUC_0-inf分别增加了2和3倍，且消除半衰期亦延长2小时。
若2型糖尿病患者有活动性肝脏疾病的临床表现或血清转氨酶升高(ALT＞正常上限的2.5倍)时，则不应服用本品(见[注意事项]中的“肝脏反应”)。
尚未进行肝功能不全的患者的二甲双胍药代动力学研究。
老年人:群体药代动力学分析(n=716 ＜65岁，n=331 ≥65岁)的结果表明:年龄对罗格列酮的药代动力学没有明显影响。但是，盐酸二甲双胍在健康老年人中的药代动力学对照研究的有限资料提示，与健康年轻人相比，老年人的二甲双胍血浆总清除率降低，半衰期延长，C_max升高。根据这些资料判断，二甲双胍药代动力学随年龄增长发生的变化主要与肾功能改变有关(见二甲双胍处方资料中[药理毒理]，[药代动力学])。因此，≥80岁的患者不宜用二甲双胍治疗，也不宜用本品治疗，除非肌酐清除率测定结果表明患者的肾功能没有减退(见[警告]和[用法用量])。
性别
群体药代动力学分析的结果表明，罗格列酮在女性中的平均口服清除率(n=405)约比同样体重的男性(n=642)低6%。在罗格列酮和二甲双胍联合用药的研究中，血糖疗效未显示性别差异。
按不同性别分析(男=19，女=16)，正常人和2型糖尿病患者(不同性别)的二甲双胍药代动力学参数均无明显差别。同样，2型糖尿病患者的临床对照研究表明，盐酸二甲双胍在男性和女性中的抗高血糖效果亦相当。
种族
包括白人、黑人和其他种族人群在内的群体药代动力学分析结果表明，种族对罗格列酮的药代动力学参数没有影响。没有对二甲双胍的药代动力学参数的种族差别进行研究。盐酸二甲双胍在2型糖尿病患者中的对照研究表明，二甲双胍对白人(n=249)、黑人(n=51)和西班牙人(n=24)的抗高血糖效果相当。
儿童
尚无罗格列酮和二甲双胍在儿童中使用的药代动力学资料。

30°C以下密闭保存。

铝塑泡罩包装。14片/盒，28片/盒。

24个月。

JX20070021

H20070224

生产企业名称 ：Glaxo Wellcome S.A.,
生产企业地址 ：Avida de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain.
联系电话：00 44 208 9663123
驻中国办事处：上海市西藏中路168号都市总部大楼6楼
电话：021  23019800
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为进一步保障公众安全用药，国家食品药品监督管理总局决定对罗格列酮及其复方制剂说明书的【警示语】、【适应症】、【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】等项进行修订。现将有关事项公告如下：
一、所有罗格列酮及其复方制剂生产企业应根据《药品注册管理办法》等有关规定，按照罗格列酮及其复方制剂说明书修订要求（见附件），提出修订说明书的补充申请，于2016年10月30日前报省级食品药品监督管理部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后6个月内对所有已出厂的药品说明书及标签予以更换。
各罗格列酮及其复方制剂生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好罗格列酮及其复方制剂的使用和安全性问题的宣传和培训，指导医生合理用药。
二、临床医师应仔细阅读罗格列酮及其复方制剂的新修订内容，在选择用药时，应根据新修订的说明书进行充分的获益/风险分析。
三、罗格列酮及其复方制剂为处方药，患者应严格遵医嘱用药，用药前应仔细阅读罗格列酮及其复方制剂说明书的新修订内容。
附件：罗格列酮及其复方制剂说明书修订要求 附件：
罗格列酮及其复方制剂说明书修订要求
一、警示语
【警示语】修订为：“噻唑烷二酮类药物，包括罗格列酮，在少数患者中有导致或加重充血性心衰的危险。开始使用本品或用药剂量增加时，应严密监测患者心衰的症状和体征（包括体重异常快速增加、呼吸困难和／或水肿）。如果出现心力衰竭的症状和体征，应按照标准心衰治疗方案进行控制，此外应考虑停用本品或减少剂量。有心衰病史或有心衰危险因素的患者禁用本品。”
二、适应症
【适应症】删除“本品仅适用于其他降糖药无法达到血糖控制目标的2型糖尿病患者。”
三、不良反应
【不良反应】增加或修订为以下内容：
“国内药品上市后监测中发现罗格列酮的主要不良反应/事件包括：
1.全身性损害：以水肿为主要表现，包括全身性水肿、下肢水肿、面部水肿等，其他包括乏力、疼痛、过敏反应、过敏样反应、发热；
2.神经系统损害：头痛、头晕、眩晕、嗜睡、失眠；
3.消化系统损害：腹泻、腹痛、恶心、呕吐、口干、胃肠胀气、食欲不振、肝酶升高；
4.代谢和营养障碍：低血糖反应、体重增加；
5.皮肤损害：皮疹、瘙痒；
6.心血管损害：心悸、心律失常、心动过速、心力衰竭、心前区不适；
7.血液系统损害：贫血、白细胞减少；
8.呼吸系统损害：胸闷、上呼吸道感染、呼吸困难；
9.视觉障碍：视觉异常、黄斑水肿。”
四、禁忌
【禁忌】部分删除“有心脏病史，尤其是缺血性心脏病病史的患者”。
五、注意事项
【注意事项】修订为：
“根据国外对马来酸罗格列酮的研究资料报道，使用本品应注意以下事项：
1.心力衰竭
有心衰病史或心衰危险因素的患者禁用本品。
罗格列酮与其他噻唑烷二酮类药物类似，单用或与其他抗糖尿病药物合用可引起液体潴留，有加重或导致充血性心衰的危险。开始使用罗格列酮和用药剂量增加时，应监测患者心衰的症状和体征。如果上述症状或体征进一步发展，应根据现有治疗标准对心衰进行控制。此外，应考虑停用罗格列酮或减少剂量。
充血性心力衰竭（NYHA分级为Ⅰ级和Ⅱ级）的患者接受罗格列酮治疗发生心血管事件的危险增加。224位2型糖尿病且NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级(射血分数≤45％)的患者参加了为期52周、双盲、安慰剂对照的超声心动图试验，且患者仍接受原抗糖尿病和充血性心衰的治疗。一个独立委员会按照先前定义的标准对液体相关事件（包括充血性心力衰竭）和因心血管原因住院事件进行了盲态评估。除定义的不良事件外，研究者也报告了其他心血管不良事件。尽管观察到射血分数较基线无治疗差异，在治疗52周与安慰剂比较，观察到罗格列酮治疗组有更多的心血管事件（参见表1）。

表1：NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级充血性心力衰竭患者接受罗格列酮或安慰剂（附加原抗糖尿病和充血性心力衰竭治疗）的突发心血管不良事件

事件	罗格列酮 N=110 n(%)	安慰剂 N=114 n(%)
已定义事件
心血管原因死亡	5(5%)	4(4%)
充血性心力衰竭恶化 —住院过夜 —住院未过夜	7(6%) 5(5%) 2(2%)	4(4%) 4(4%) 0(0%)
水肿新发或恶化	28(25%)	10(9%)
呼吸困难新发或恶化	29(26%)	19(17%)
充血性心力衰竭的药物增加	36(33%)	20(18%)
心血管原因住院*	21(19%)	15(13%)
研究者报告，未定义的事件
缺血性不良事件	10(9%)	5(4%)
—心肌梗死 —心绞痛	5(5%) 6(5%)	2(2%) 3(3%)

*包括任何由于心血管原因引起的住院
在2型糖尿病患者的长期、心血管终点试验（RECORD）中，罗格列酮组心力衰竭的发病率增高[治疗组2.7%（61/2220），对照组1.3%（29/2227），HR 2.10（95%CI：1.35，3.27）]。
尚未在对照临床试验中对出现急性冠脉综合征的患者进行研究。鉴于有急性冠状动脉事件的患者中有可能发生心衰，所以出现急性冠状动脉事件的患者不推荐使用罗格列酮，这种急性事件期间要考虑停用罗格列酮。
未进行严重心衰患者（NYHA分级为Ⅲ级和Ⅳ级的患者和急性心衰患者）的临床研究。
马来酸罗格列酮联合胰岛素治疗的充血性心力衰竭：在罗格列酮加用胰岛素的临床试验中，罗格列酮增加充血性心力衰竭风险。不建议罗格列酮与胰岛素合用。
7项持续时间从16至26周的随机双盲对照试验被纳入了荟萃分析，2型糖尿病患者随机分入罗格列酮与胰岛素合用组（N=1018）或胰岛素组（N=815）。在这7项试验中，使用胰岛素患者增加罗格列酮治疗。这些试验包括了长期糖尿病患者（中位病程12年），很多患者之前就患有其他疾病，包括周围神经病变、视网膜病变、缺血性心脏病、血管疾病和充血性心力衰竭。罗格列酮加胰岛素组和胰岛素组急性充血性心力衰竭患者的总病例数分别为23例（2.3%）和8例（1.0%）。
比较马来酸罗格列酮与吡格列酮在老年糖尿病患者的观察性研究中的心力衰竭:三项老年糖尿病患者（65岁及以上）的观察性研究发现，罗格列酮较吡格列酮显著增加心力衰竭（需住院治疗）的风险。另一个针对平均年龄54岁的患者，其中还包括一个＞65岁的亚群的观察研究，发现无论是急诊室还是住院治疗，老年人亚群使用罗格列酮和吡格列酮相比，心力衰竭风险的升高无统计学意义。
2.主要心血管不良事件
根据长期、前瞻性、随机对照的罗格列酮与二甲双胍或磺脲类药物的临床试验数据，特别是一项心血管终点试验（RECORD），观察到在总体死亡或主要心血管不良事件（MACE）及其单项指标上无差异。一项主要针对短期临床试验的荟萃分析显示：与安慰剂相比，罗格列酮增加心肌梗死的风险。
马来酸罗格列酮的大规模长期前瞻性随机对照试验中的心血管事件：RECORD是一项前瞻性设计的心血管终点试验（平均随访5.5年；4447例患者），在2型糖尿病患者中，将罗格列酮加二甲双胍或磺脲类（罗格列酮组n=2220）与二甲双胍加磺脲类（对照组n=2227）进行对照研究。用非劣效的统计方法，以心血管疾病住院或心血管死亡为主要终点，结果证明罗格列酮组与对照组比较，在心血管事件发生率或死亡率上总体风险没有增加[HR 0.99（95%CI：0.85，1.16）]。总体死亡率与MACE的风险比与主要终点的风险一致，95%CI也同样排除了罗格列酮组增加20%风险的可能性。MACE的单项指标风险比为：脑卒中0.72（95%CI：0.49，1.06），心肌梗死1.14（95%CI：0.80，1.63）和心血管死亡0.84（95%CI：0.59，1.18）。
RECORD的结果与早期的2项长期、前瞻性、随机对照研究结果一致（每项试验>3年；总计9620例患者）（见图1）。在糖耐量异常患者试验（DREAM试验）中，虽然受试者被随机分配到罗格列酮联合雷米普利组比随机分配到单用雷米普利组心血管事件发生率高，但罗格列酮组和安慰剂组相比，在MACE和单项指标上均无显著差异。对口服单药治疗（ADOPT试验）的2型糖尿病患者，就MACE指标，罗格列酮与二甲双胍或磺脲类组之间观察到的差异无统计学意义。
图1 长期临床试验中马来酸罗格列酮组与对照组的MACE、心肌梗死和总体死亡率的风险比

52项临床试验的心血管事件：在52项随机、双盲、对照临床试验的荟萃分析（平均时间6个月）中，显示罗格列酮与合并后的对照组相比，心肌梗死的发生风险升高有统计学意义[0.4%与0.3%；OR 1.8（95%CI：1.03，3.25）]，而在复合终点（MACE）上没有统计学意义（1.44，95%CI：0.95，2.20）。在安慰剂对照的试验中，罗格列酮增加了心肌梗死的风险[ 0.4%和0.2%，OR 2.23（95%CI：1.14，4.64）]，但不增加复合终点事件风险[ 0.7%和0.5%，OR 1.53（95%CI：0.94，2.54）]。在阳性对照试验中，罗格列酮没有增加心肌梗死或复合终点事件的风险。
马来酸罗格列酮与吡格列酮观察性研究的死亡率：三项针对老年糖尿病患者（65岁及以上）的观察性研究显示，与吡格列酮相比，罗格列酮增加全因死亡率的风险具有统计学意义。一项患者平均年龄为54岁的观察性研究显示，使用罗格列酮与吡格列酮治疗的患者全因死亡率没有差异，类似的结果也出现在大于65岁患者的亚群中。一项小型、前瞻性、观察性研究发现，服用罗格列酮的患者心血管死亡率和全因死亡率与吡格列酮相比没有统计学差异。
3.水肿
水肿患者应慎用罗格列酮。在健康志愿者参加的临床试验中，受试者服用罗格列酮8毫克/日，一日一次，连续服用8周。结果表明，与安慰剂组相比，给药组平均血容量增加具有统计学意义。
由于噻唑烷二酮类药物（包括罗格列酮）可引起液体潴留，故有加重或导致充血性心衰的危险。有心衰病史或心衰危险因素的患者禁用罗格列酮。
在2型糖尿病患者参加的对照临床试验中，服用罗格列酮的患者有出现轻至中度水肿的报道，且可能与剂量相关。已经存在水肿患者如果开始用胰岛素与罗格列酮联合治疗，则发生水肿相关不良事件的可能性增加。
4.体重增加
罗格列酮单用和与其他降糖药合用可出现体重增加，且具有剂量相关性（见表2）。体重增加的机制尚不清楚，但有可能为体液潴留和脂肪重新分布的共同作用的结果。
表2．马来酸罗格列酮临床试验中体重(kg)较基线值的变化情况

	治疗时间	对照组		马来酸罗格列酮4mg	马来酸罗格列酮 8 mg
			中位数 (上下四分位数)	中位数 (上下四分位数)	中位数 (上下四分位数)
单一治疗
	26周	安慰剂	-0.9(-2.8，0.9) n=210	1.0(-0.9，3.6) n=436	3.1(1.1， 5.8) n=439
	52周	磺酰脲类	2.0（0，4.0） n=173	2.0（-0.6，4.0） n=150	2.6（0，5.3） n=157
联合治疗
磺酰脲类	24-26周	磺酰脲类	0(-1.3，1.2) n=1,155	2.2(0.5，4.0) n=613	3.5(1.4，5.9) n=841
二甲双胍	26周	二甲双胍	-1.4(-3.2，0.2) n=175	0.8(-1.0，2.6) n=100	2.1(0，4.3) n=184
胰岛素	26周	胰岛素	0.9(-0.5，2.7) n=162	4.1(1.4，6.3) n=164	5.4(3.4，7.3) n=150
磺酰脲类+二甲双胍	26周	磺酰脲类+二甲双胍	0.2(-1.2，1.6) n=272	2.5(0.8，4.6) n=275	4.5(2.4，7.3) n=276

罗格列酮上市后，临床试验中罕见观察到的体重异常快速增加的报道。出现体重异常增加的患者应评估液体蓄积和容量相关的事件，如过度水肿及充血性心衰。
一项为期4—6年的新诊断2型糖尿病患者单药治疗的对照临床试验(ADOPT)中，患者之前未接受抗糖尿病药物治疗，第4年时与基线相比，服用罗格列酮的患者体重增加值的中位数为3.5kg（上下四分位数分别为：0.0，8.1），服用格列本脲的患者体重增加值的中位数为2.0kg（上下四分位数分别为：-1.0，4.8），服用二甲双胍的患者体重增加值的中位数为-2.4kg（上下四分位数分别为：-5.4、0.5）。
在为期24周的儿科研究中，10—17岁的患者用罗格列酮4—8mg每日一次进行治疗，报告体重增加值的中位数为2.8kg（上下四分位数分别为：0.0，5.8）。
5.肝脏反应
患者开始服用罗格列酮前应检测肝脏转氨酶，服药后根据医嘱定期复查肝酶。若2型糖尿病患者血清转氨酶升高（ALT＞正常上限的2.5倍时），则不应服用罗格列酮。对于罗格列酮治疗前或治疗中肝酶略高(ALT≤2.5倍正常上限)的患者，应分析其肝酶升高的原因。对肝酶轻度升高的患者，服用罗格列酮应慎重，适当缩短临床随访时间，检测肝脏转氨酶，以确定肝酶升高是否缓解或加重。如果服用罗格列酮的患者ALT大于正常上限3倍时，则需尽快复查肝酶。若复查结果肝酶仍大于正常值上限3倍以上时，则应停止服用罗格列酮。
如果患者出现肝功能异常征兆，如不明原因的恶心、呕吐、腹痛、乏力、厌食或尿色加深，应检测肝酶。是否继续使用罗格列酮治疗取决于临床及实验室数据结果评价。如出现黄疸，则需停药。
6.黄斑水肿
上市后在一些服用罗格列酮或噻唑烷二酮类药物的2型糖尿病患者中，报告了黄斑水肿。一些患者主诉视物模糊和视力下降，但是一些患者是经常规眼科检查所诊断。在黄斑水肿诊断时，大多数患者伴有外周水肿。一些患者停服噻唑烷二酮类药物后，黄斑水肿改善。糖尿病患者应该进行常规的眼科检查。另外，如果糖尿病患者出现视力障碍，应该立即去眼科就诊。
7.骨折
长期研究（ADOPT和RECORD）显示，服用罗格列酮的患者骨折发生率升高，特别是女性患者。发生率的升高主要见于服用罗格列酮治疗的第一年后，并持续存在于长期治疗期间。大多数骨折发生于服用罗格列酮的女性患者，主要为上臂和手足骨折。骨折的部位不同于绝经后骨质疏松症（如髋关节或脊柱）导致的骨折。其他试验表明，这种风险可能也发生于男性，但女性骨折的风险比男性高。应考虑患者接受罗格列酮治疗的骨折风险，并注意按现行的诊疗常规评估和维护患者的骨健康。
8.血液系统
罗格列酮可致成年患者的平均血红蛋白和红细胞压积下降，且与剂量相关。上述变化可能与罗格列酮治疗后引起的血容量增加有关。
9.糖尿病和血糖控制
罗格列酮与其他降糖药合用时，患者有发生低血糖的危险，必要时可减少合用药物的剂量。
应定期进行空腹血糖和糖化血红蛋白检测，以监测治疗的效果。
10.排卵
罗格列酮与其他噻唑烷二酮类药物一样，可使绝经前期无排卵的妇女恢复排卵。因而，服用该药增加这些患者妊娠的风险。建议绝经前妇女采取避孕措施。由于尚未进行与此相关的临床研究，因此其发生率尚未知。
虽然在临床前研究中可见激素失调，但此发现的临床意义尚未知。如出现未预期的月经紊乱，则应评估继续使用罗格列酮是否有益。”