依托孕烯植入剂

核准日期：2009.01.04
修改日期：2012.10.08；2013.12.02；2013.12.09；2014.01.23；2015.06.24；2016.05.05；2017.03.27；2019.01.17；2019.12.04

本品为皮下植入剂，含依托孕烯68mg。
化学名称：(17α)13-乙基-17-羟基-11-亚甲基-18，19-二去甲孕甾烷-4-烯-20-炔-3-酮
化学结构式：

分子量：324.46
分子式：C₂₂H₂₈O₂

本品由植入剂与给药器组成，植入剂处于给药器的细针中。植入剂为光滑的软杆，应易于从给药器中弹出，包裹层呈白色或微黄色或微褐色。

避孕。

依托孕烯68mg/支。

    每支植入剂含68mg依托孕烯：释放率在植入后5-6周内约为60-70μg/天，第一年末下降到约35-45μg/天，第2年末下降到约30-40μg/天，第3年末下降到约25-30μg/天。新给药器的设计使操作可单手完成只需一只手，并使得正确皮下植入本品更为便利。
    在植入本品前应该先排除妊娠。
    强烈建议医疗专业人员在实施本品植入或取出操作前参加有关操作的培训，以熟悉本品给药器的使用以及本品的植入和取出技术。建议在适当的情况下，在植入和取出本品时在有经验的医生指导下进行。
    在植入和取出本品前应仔细阅读本说明书“如何植入本品”和“如何取出本品”中植入和取出的说明。
    可在线观看本品植入及取出的视频(www.lmplanonNXTvdeos.com)。如有问题请联系当地默沙东(MSD)办事处(电话：021-22118888)。
    如果不确定本品安全植入和/或取出的必要步骤，请勿尝试操作。
如何使用本品
    本品是一种长效避孕药，皮下植入1支植入剂，提供长达三年的避孕效果。使用者可以在任何时候要求取出植入剂，但同一支植入剂不可持续埋植超过3年。对体重较重的妇女，临床医师可以考虑提早替换植入剂(见“注意事项”)。取出植入剂后，立即植入另一支植入剂以便继续得到避孕保护。如果不想继续使用本品，但还想继续避孕，应予以推荐其他的避孕方法。
    按照说明书正确并认真地实施皮下植入，是确保正确植入和随后取出本品的前提。如果本品没有按照说明书要求的方法(见“如何植入本品”)及正确的时间被植入(见“何时植入本品”)，可能导致意外怀孕。植入深度超过皮下(深层植入)的植入剂可能不可触及，导致定位和/或取出困难(见“如何取出本品”项和“警告”项)。
    本品植入剂应植入在非惯用上臂内侧皮下。插入点在肱三头肌上，距肱骨内上髁约8-10厘米(3-4英寸)，位于肱二头肌和肱三头肌之间沟后(下方)3-5厘米(1.25-2英寸)。选择这个位置目的是避开肌沟内及周围的大血管和神经(见图2a和2b)。
    植入本品后应立即通过直接触摸来证实本品存在，以防未触到本品或不能确定是否有本品存在(见“如何植入本品”)。
    本品的包装内有一个给使用者的用户卡片，以记录植入剂的批号。要求医生在用户卡片记录植入的日期、植入侧上臂和预期取出的日期。包装中还含有显示批号的不干胶标签供医生记录。
如何植入本品
    按照说明书正确认真地将植入剂皮下植入于非惯用手臂中，是正确植入和随后取出本品的前提。在植入后，医生和使用者均应可触摸到皮下的植入剂。
    植入剂应仅在非惯用上臂的内侧皮下浅表层被植入。
    ·植入深度超过皮下(深层植入)的植入剂可能不可触及，导致定位和/或取出困难(见“如何取出本品”项和“警告”项)。
    ·如果植入太深，可能发生神经或血管损伤。太深或不正确的植入可能出现感觉异常(神经损伤)和植入剂移动(因植入到筋膜或肌肉层而造成)，罕见有插到血管内的植入错误。
    本品的植入必须在无菌条件下由熟悉操作过程的合格的医生进行。植入本品必须采用包装内含有的预填充无菌给药器。
    植入步骤
    为了确保将植入剂插入皮肤内，建议医生应在合适的位置，从侧面而不是从手臂上方观察给药器，以便在整个植入过程中看到前进的位置。从侧面可以很清楚地看到植入部位和正好位于皮肤下方的针的运动。
    为便于说明，下图均以左侧内壁为例
    ·使用者应平卧，非惯用手臂的肘部弯曲向外展，使手位于头部下方(或尽可能靠近)(图1)。

图1

图2a

图2b

图2c
    确定插入位置，应在非惯用上臂内侧内上髁。插入点距肱股内侧上髁约8-10厘米(3-4英寸)，位于肱二头肌和肱三头肌之间沟后下方)3-5厘米(1.25-2英寸)处(图2a、2b和2c)。选择这一部位目的是避开和位于肌沟皮下组织更深层神经血管束内的大血管和神经。如果不能将植入剂插入该位置(例如，在手臂较细的女性中)，则应选择尽可能远离肌沟的部位。
    ·用外科手术标记笔做两个记号：第一个记号是插入点；第二个记号是距第一个点5厘米近身体近端的点(图2a和2b)。第二个点(指引标记)随后将被用作植入时的方向指引。
    ·在手臂做好标记之后，请确认这个点为手臂内侧的正确位置。
    ·用消毒剂清洁插入部位至指引标记之间的皮肤。
    ·对植入部位施行麻醉(如喷洒麻醉剂麻醉或沿着插入路径皮下注射2ml 1%的利多卡因)。
    ·从泡罩中取出含有本品的一次性无菌给药器。如可疑被污染，则不应使用。
    ·握住给药器的针头上方纹理处。将透明保护套按照箭头方向水平划出，拿掉针头(图3)。如果保护套不易拿掉，则不应使用此给药器。通过针尖应该看到白色的植入剂。在没有完全将针头插入皮下前千万不要碰紫色滑块，这样做会导致针头回缩并提前将植入剂从给药器中释放出来。
    ·如果紫色滑块提前释放，请使用一个新的给药器重新操作。
    ·用另一只手插入部位皮服拉向肘部(图4)

图3

图4

图5a

图5b
    ·本品应植入在浅表层(见“警告”项)。
    ·为了确保将植入剂插入皮下，您应该从侧面观察给药器而不是从手臂上方，来确定针头的位置。从侧视图中，您可以清楚地看到插入部位和针在皮肤下方的移动(参见图6)。
    ·与皮肤小于30度角略微插入针尖(图5a)。
    将针头插入至斜面(枕头尖断倾斜的开口)刚好位于皮下(不能更深)(图5b).如果针尖被插入至斜面更深的位置,请将针头退回至只有斜面处于皮下。
    ·放低给药器到接近水平位置。为便于皮下放置，可用针提起皮肤，轻轻将针全部扎入(图6)，会感觉到略微的阻力但阻力不会太大。如果针头没有全部插入，植入剂将不会被正确植入。
如果针头在植入完成之前从皮肤露出，则应在完成植入之前将针头拉回并重新调整到皮下位置。

图6

图7
    ·保持给药器位置并确定针的整个长度全部插入(图7)。如果需要的话，可以使用另一只手固定给药器。
    ·略微向下按紫色滑块将其解锁(图8a)。将滑块移到最后直至停止。在移动紫色滑块的时候请勿移动给药器(图8b)。此时植入剂在其最终的皮下位置，同时针头被锁在给药器内。此时可以拿开给药器(图8c)。
    如果给药器在操作过程中未保持位置或紫色滑块没有完全移到最后，植入剂将不能正确植入并可能从植入部位突出。
    如果植入剂从插入部位突出，则移除植入剂并使用新的给药器在同一插入部位重新操作。不要将突出的植入剂推回切口。

图8a

图8b

图8c

图9
·在插入部位覆盖一小块粘合绷带。
·植入后立即触摸受试者上臂以确认植入剂的存在。通过触摸到植入剂的两端，可以确认4cm软杆的存在(图9)，否则参见“如果软杆在植入后不可触及”。
·让妇女触摸植入剂。
·用无菌纱布加压包扎避免淤血。妇女可以在24小时内去除加压绷带，然后在第3-5天去除小块粘合绷带。
·填写用户卡片，将其交给被植入者本人保存。另外，完整填写标签将其附在医疗记录后。
·给药器为一次性用品，用完后，必须适当销毁，按照当地的规定进行生物废弃处理。
如果软杆在植入后不可触及：
如果未触到植入剂或怀疑其存在，植入剂可能未被植入，或被植入到深层：
    ·检查给药器。针应当完全缩回，只能看到针内芯的紫色小尖。
    ·应用其他方法来确认本品的存在。鉴于植入剂不能透过放射线的性质，适合的定位方法有：二维X射线和X射线电脑断层扫描(CT扫描)。可使用带高频线阵探头(10MHz或更高)的超声波扫描(USS)或核磁共振成像(MRI)。如果这些影像学方法失败，建议妇女检测血液中依托孕烯的含量来确定植入剂的存在。这种情况下当地的默沙东公司办事处(电话：021-22118888)将会提供适当的操作方案。
    ·在确认本品被植入之前，妇女必须采取一种非激素避孕法避孕。
    ·应尽快取出植入过深的植入剂，以避免潜在的位置迁移(见“注意事项”)。
何时植入本品
重要：植入本品前需排除妊娠。
    植入时间取决于妇女近期的避孕情况，如下：
上个月没有使用过激素类避孕药
    本品也应在妇女自然月经的第1-5天(第1天为月经来潮的第1天)植入，即便仍在出血期。
    如按照说明书植入本品，则不需避孕措施。如植入时间与推荐时间有偏差，应建议妇女在植入7天内使用屏障避孕。如已同房，则应排除妊娠。
从其他避孕方法转为植入本品
从复方激素避孕药(复方口服避孕药(COCs)、阴道环或透皮贴剂)转为植入本品
    最好在服用原复方口服避孕药最后一片活性药片(最后一片含有活性成份的药片)的次日植入本品，但最晚不超过原复方口服避孕药最后一天停药期(或原复方口服避孕药最后一片非活性片)的次日。如果已经使用了阴道环或透皮贴剂，应当在阴道环或透皮贴剂被取出的当天植入本品，最晚不超过下一次应使用阴道环或透皮贴剂的当日。
    如按照说明书植入本品，则不需采取避孕措施。如植入时间与推荐时间有偏差，应建议妇女应在植入后7天内使用屏障避孕。如已同房，则应排除妊娠。
从单纯孕激素避孕法(如仅含孕激素的药片、注射剂、植入剂或宫内节育器(IUS))转为植入本品。
    由于有很多单纯孕激素的避孕法，本品的植入时间必须按照以下说明：
    ·从使用仅含孕激素的避孕药片的：可随时从仅含孕激素的避孕片转为植入本品，应在停用避孕片24小时内植入本品。
    ·从使用其他植入剂或宫内节育器(IUS)的：应在被取出当日转为植入本品。
    ·从使用避孕注射剂的：在下一次应使用注射剂的当日转为植入本品。
    如按照说明书植入本品，则不需采取避孕措施。如植入时间与推荐时间有偏差，应建议妇女应在植入后7天内使用屏障避孕。如已同房，则应排除妊娠。
流产或人工流产后
    ·早孕期：本品可在早孕期流产或人流后5天内植入。
    ·中孕期：应在中孕期流产或人流后的第21至28天植入本品。
    如按照说明书植入本品，则不需采取避孕措施。如植入时间与推荐时间有偏差，应建议妇女应在植入后7天内使用屏障避孕。如已同房，则应排除妊娠。
产后
    ·哺乳：应在第四个哺乳周后植入本品，参见“妊娠和哺乳期用法”。应建议妇女应在植入7天内使用屏障避孕。如已同房，则应排除妊娠。
    ·非哺乳：应在产后第21-28天植入本品。如按照说明书植入本品，则不需采取避孕措施。如在产后第28天之后植入，应建议妇女应在植入后7天内使用屏障避孕。如已同房，则应排除妊娠。
如何取出本品
    植入剂的取出需在无菌环境下由熟悉操作方法的医师来进行。如果不熟悉取出的操作，请联系当地MSD办事处(电话：021-22118888)以获取更多的帮助。
    取出操作开始前，医生应评估植入剂的位置。通过触摸来确定植入剂在上臂的准确位置。
    如果植入剂不可触及，请查阅用户卡或医疗记录以确定包含植入剂的手臂。如果植入剂不能被触及，则可能位于深处或已经迁移。考虑到植入剂可能靠近血管和神经，去除不可触及的植入剂时只能由具有取出深层植入剂经验并熟悉植入剂的定位及手臂动脉结构的医师来进行。联系当地的MSD办事处(电话：021-22118888)以获取更多信息。
    如果植入剂不可触及，参见以下关于“不可触及植入剂的定位和取出”的章节。
可触及植入剂的取出程序
    为便于说明，下图均以左臂内侧为例。
    ·让妇女平躺在手术台上。用肘部将手臂固定，手放在头部下方(尽可能靠近)(见图1)。
    ·通过触摸确定植入剂的位置，将植入剂最靠近肩部的位置向下推(图10)以使其稳定;此时应出现凸起，表明植入剂的尖端最接近肘部。如果尖端没有凸起，取出植入剂的难度将增加，应该由具有取出较深植入剂经验的操作者来执行。联系当地的MSD办事处(电话：021-22118888)以获取更多信息。

    ·使用外科手术记号笔标出植入剂远端(近肘部端)。
    ·通过无菌方法清洁植入位置。
    ·植入部位局部麻醉，如用0.5-1ml 1%的利多卡因对将要进行切口处进行局部麻醉(图11)。确保在植入剂下方注射麻醉剂以使其紧贴皮肤表面。在植入剂上注射局部麻醉剂会导致移除难度增加。
    ·根据操作流程，压住植入剂靠近肩部的一端(图12)使之固定。从植入剂最靠近肘部的一端开始，向肘部做一个2mm的纵向切口(与植入剂平行)。注意请勿切到植入剂尖端。
    ·向切口方向轻轻推动植入剂，直到看到尖端。用钳子(最好为“蚊式”止血钳)夹住植入剂取出(图12)。植入剂的尖端应从切口中突出。如果没有，轻轻地将植入剂推向切口，直到可看见尖端。如果可能的话，用镊子抓住植入剂并取出(图13)。如有必要，使用钝性解剖轻轻去除植入剂尖端的粘附组织。如果植入剂尖端在钝性解剖后未暴露，需将组织鞘中切开，然后用镊子取出种植体(图14和15)。




    ·如果切口处仍然看不到植入剂的尖端，将钳子(最好是弯曲的蚊式钳，尖端朝上)浅表地探入切口内(图16)，夹住植入剂。轻轻抓住植入剂并将钳子换至另一只手(图17)。用另一把钳子仔细分离植入剂周围的组织，夹住植入剂(图18)，然后将其取出。如果不能抓住植入剂，请停止操作并将患者转交给有取出复杂植入剂经验的医师处或联系当地的MSD办事处(电话：021-22118888)。



    ·通过测量长度是否是4cm，确认已取出整根植入剂。已有报道植入剂在患者手臂内出现了断裂，另有报道断裂的植入剂在一些情况下难以取出。如果取出的仅是部分植入剂(比4cm短)，应按照“如何取出本品”项下的说明取出剩余部分。
    ·如果妇女想要继续使用本品,如果旧的植入部位正确，新的植入剂可以在旧的被取出来后立即植入。(见“如何替换本品”)
    ·取出植入剂后，用无菌粘合剂闭合切口。
    ·用无菌纱布和加压绷带包扎以减少淤青。妇女可以在24小时内去除加压绷带，然后在第3-5天去除无菌粘合剂。
不可触及植入剂的定位和取出
    偶有报道植入剂移动，通常在原位置小幅移动(见“注意事项”)，可能导致不能在原植入位置触摸到植入剂。植入到深层或移位的植入剂可能不能触及，需要用下述成像程序来定位。
    未能触及的植入剂必须先定位再取出。鉴于植入剂不能透过放射线的性质，适合的定位方法有：二维X射线和X射线电脑断层扫描(CT)。可使用带高频线阵探头(10MHz或更高)的超声波扫描(USS)或选择核磁共振成像(MRI)。手臂中的植入剂定位后，由具有深层植入取出经验并熟悉手臂动脉结构的医师来将其取出，在取出过程中应考虑使用超声引导。
    如在全面定位后未能在手臂中发现植入剂，应考虑进行胸部成像，因为已有移位至肺血管的罕见报告。如果植入剂被定位于胸部，可能需要考虑手术或血管内程序将其取出；同时应咨询熟悉胸部解剖的医学专业人士。
    如果以上影像学方法失败，可以通过检测依托孕烯的血液浓度来确证本品的存在。关于进一步的操作指导请联系当地MSD办事处(电话：021-22118888)。
    如果植入剂在手臂内移位，可能需要通过一个更大切口的小型外科手术或在手术室中的外科手术来取出。
    取出被深埋的植入剂时应该谨慎操作以助于防止损伤上肢较深神经和血管结构。取出不可触及或植入过深的植入剂应由熟悉上肢解剖学结构的医师进行。
    强烈反对在不了解植入确切位置的情况下进行探察性手术。
    请联系当地MSD办事处(电话：021-22118888)以获得进一步的指导。
如何替换本品
    取出旧的植入剂后，可立即替换新的植入剂，操作程序与“如何植入本品”中描述的植入程序相同。
    如果旧的植入剂位置正确，即插入点距肱股内侧上髁约8-10厘米(3-4英寸)，位于肱二头肌和肽三头肌之间沟后(下方)3-5厘米(1.25-2英寸)处。新的植入剂可以在同一上肢并从旧的植入剂的同一切口处植入(见“如何植入本品”)。如果采用同一切口植入新植入剂，使用麻醉剂(如2ml%的利多卡因)于皮肤切口处下沿着“埋植线”进行局部麻醉，接下的操作按植入说明操作。

使用本品期间，妇女的月经出血模式很可能有所改变。这些可能包括出血频率(无月经、月经稀发、更频繁或持续)，出血量(减少或增多)或出血时间改变，有约占1/5的妇女出现闭经；另1/5妇女出血较为频繁和/或延长。偶尔报告严重出血。在临床试验中，出血情况的改变是停止使用本品最常见的原因(约11%)。使用本品可能会改善痛经。前3个月的出血模式可以基本预测以后的出血模式。
临床试验中报告的可能相关的不良反应见下表。

器官系统分类	按MedDRA术语表述的不良反应1
	很常见 ＞1/10	常见 ＜1/10，≥1/100	少见 ＜1/100，≥1/1000
感染	阴道感染		咽炎、鼻炎、尿道感染
免疫系统异常			过敏反应
代谢及营养紊乱		食欲增加
精神异常		情绪不稳、情绪抑郁、神经质、性欲减退	焦虑、失眠
神经系统异常	头痛	头晕	偏头痛、嗜睡
血管疾病		潮热
胃肠系统紊乱		腹痛、恶心、肠胃气胀	呕吐、便秘、腹泻
皮肤及皮下组织紊乱	痤疮	脱发	多毛症、皮疹、瘙痒症
骨骼和结缔组织紊乱			背痛、关节痛、肌痛、肌肉骨骼痛
肾及泌尿系统紊乱			排尿困难
生殖系统和乳房紊乱	乳房胀痛、乳房痛、月经不规则	痛经、卵巢囊肿	阴道分泌物异常、阴道不适、溢乳、乳房肥大、外阴瘙痒
全身及给药部位反应		植入部位痛、植入部位反应、疲劳、流感样症状、疼痛	发热、水肿
检查	体重增加	体重降低

¹列出的为表述一定不良反应最合适的MedDRA术语(版本10.1)。未列出同义词或相关条件，但临床使用时需同时考虑。
在本品的一项临床研究中，研究者被要求检查植入位置，其中有8.6%的女性报道植入位置的反应。红斑是最常见的植入部位并发症，在植入期间和/或植入后不久，在3.3%的受试者中发生。此外，血肿(3.0%)，青紫(2.0%)，疼痛(1.0%)，肿胀(0.7%)也有报道。
上市后的监测中，观察到极少数人出现血压升高。有发生脂溢性皮炎的报告，可能发生过敏反应，荨麻疹和血管性水肿(加重)和/或遗传性血管水肿加重。
植入或取出本品可能导致一些淤伤、轻微局部刺激感、疼痛或瘙痒。在植入部位也可能会形成纤维化、疤痕或脓肿。可能会出现感觉异常或类似的情况。已有本品排出或移动的报告，包括罕见的移位到胸壁的情况。在极罕见病例中，发现植入物移位于包括肺动脉在内的脉管内。一些在肺动脉内发现植入物的病例报告了胸痛和/或呼吸系统疾病(例如呼吸困难、咳嗽或咯血)；其他以无症状形式报告(见“注意事项”)。在取出本品时，有时可能需要小型外科手术。
异位妊娠罕有报告(见“注意事项”)。
已有报道的使用(复方口服)避孕药的妇女中发生的(严重)不良反应，包括静脉栓塞、动脉栓塞、激素依赖性肿瘤(如肝脏肿瘤、乳腺癌)和黄褐斑，其中一些在“注意事项”中进行了详细描述。

在以下情况存在时，不应使用单纯孕激素避孕。在使用本品期间，如第一次出现以下任何一种情况，应立刻停止使用。
·已知或可疑妊娠。
·活动性静脉血栓栓塞性疾病。
·现有或曾患有严重肝病，肝功能未恢复正常。
·已知或可疑的对性激素敏感的恶性肿瘤。
·现患肝肿瘤或有肝肿瘤病史(良性或恶性)
·不明原因阴道出血。
·对本品任一成份过敏。

警告
    如果有下列任何情况/危险因素，要个体化权衡使用孕激素的利弊，在决定使用本品前要与使用者讨论。一旦以下任何情况首次出现或情况加重、恶化，应与医生联系，由医生决定是否停止使用本品。
乳腺癌
    ·随着年龄的增长，乳腺癌的患病率增加。在使用(复方)口服避孕药期间，乳腺癌的风险轻微增加。在停服口服避孕药10年之内这种风险会逐渐消失，且与使用年限无关，但与妇女服用口服避孕药时的年龄有关。每10000名使用(复方)口服避孕药的妇女(停药超过10年)和同期从未服用过的妇女估计诊断出乳腺癌的数目在各个年龄组计算分别为：4.5/4(16-19岁)，17.5/16(20-24岁)，48.7/44(25-29岁)，110/100(30-34岁)，180/160(35-39岁)和260/230(40-44岁)。在避孕方法使用的风险上，只含孕激素的风险与复方避孕药的风险相似。然而，对于这些避孕方法来说，没有确定性的结论。与一生中患乳腺癌的风险相比，口服避孕药相关的乳腺癌增加的风险是很低的。使用口服避孕药者诊断出的乳腺癌的临床级别比不用口服避孕药者低。所观察到的口服避孕药使用者乳腺癌风险增加可能与早期诊断、口服避孕药的生物学作用有关或者二者皆有。
肝脏疾病
    ·出现急性或慢性肝功能受损时，应该咨询专业医生进行。
血栓和其他血管事件
    ·流行病学调查发现应用复方口服避孕药与血栓栓塞疾病发生增加有关(静脉血栓栓塞、深静脉血栓栓塞症和肺栓塞)。尽管依托孕烯(去氧孕烯的生物活性代谢物)没有雌激素成分，也并没有发现与静脉血栓有临床相关性，但是如果确诊血栓性疾病应将本品取出。因手术或疾病而长期制动也要考虑将本品取出。尽管本品仅含有孕激素，仍然推荐对已知增加静脉或动脉栓塞的风险因素进行评估。有血栓栓塞病史的妇女应告知使用本品可能导致复发。
    ·上市后，使用依托孕烯植入剂的妇女中，已有严重动脉和静脉病例的报道，包括肺栓塞(一些致命)，深静脉栓塞，心肌梗死和卒中。如有栓塞应取出本品。
高血压
    ·如果在本品使用期间出现持续性高血压或血压明显增高且对抗高血压治疗无反应，应取出本品。
对糖类和脂类代谢的影响
    ·尽管使用含孕激素的避孕药可能对周围组织胰岛素抵抗和糖耐量有影响，但没有证据提示对糖尿病患者在使用单纯孕激素避孕药时需要改变治疗方案。然而，患有糖尿病的妇女使用单纯孕激素避孕时要仔细观察。
    ·一直接受高血脂治疗的妇女如选择使用本品，应密切随访。一些孕激素可能会使LDL水平升高，并可能导致对高血脂的控制更困难。
黄褐斑
    ·偶尔可能发生黄褐斑，尤其是那些曾有过妊娠黄褐斑史的妇女。有黄褐斑倾向的妇女在使用本品时，要避免暴露在阳光或紫外线下。
体重
    ·本品的避孕效果与依托孕烯的血浆水平有关，与体重成反比，随植入时间延长而降低。对超重妇女使用本品第3年的临床经验有限。所以不能排除体重超重的妇女在第3年的避孕效果有可能较正常体重的妇女低。医生可考虑提前替换较重体重妇女体内的植入剂。
卵巢囊肿
    ·同所有低剂量的激素避孕法一样，使用本品会发生卵泡生长，偶尔卵泡生长到超过正常周期所达到的大小。通常，这些大卵泡会自然消失。一般无症状，有时会伴随有轻微腹痛。一般不需要外科干预。
异位妊娠
    ·使用传统单纯孕激素避孕药对异位妊娠的保护不如复方口服避孕药，这与使用这些避孕方法过程中频繁的发生排卵有关。尽管本品能持续抑制排卵，如使用者发生闭经或腹痛，在鉴别诊断中，需考虑异位妊娠。
其他情况
    ·在妊娠和使用性激素期间，有报道下述情况，但并没有确定与使用孕激素有关：与胆汁郁积有关的黄疸和/或瘙痒；胆石形成；卟啉症；系统性红斑狼疮；溶血性尿毒症；Sydenham's舞蹈病；妊娠疱疹；与耳硬化症相关的听力损失；遗传性血管水肿。
植入的并发症
    ·如果未按照“如何植入本品”的方法正确植入则有可能脱落，或可能导致局部炎症。
    ·已有植入剂在手臂内从植入部位移位的报告，这可能与最初过深的埋植(见“如何植入本品”)或外力作用相关(例如埋植操作或接触运动)。还有极少数植入剂位于手臂血管和肺动脉内的上市后报告，可能与深层植入或血管内植入相关。当手臂内植入剂从植入部位移位时，对植入剂的定位可能更加困难，取出时可能需要通过一个更大切口的外科手术或在手术室中进行的外科手术。当植入剂移位至肺动脉时，可能需要血管内手术或外科手术取出(“如何取出本品”)。如果在任何时候都不能触及植入剂，应加以定位，并建议取出。如果不能取出本品，避孕和孕激素相关的不良反应可能超出预期的时间。
体格检查/咨询
    在开始或重新开始埋植本品时，要采集完整的病史(包括家族史)并且排除妊娠。要根据禁忌症和注意事项测量血压，进行体格检查。建议埋植本品3个月后再进行一次体检。在这次体检中，要测量血压并询问所有问题、主诉或不良反应的发生。根据临床判断为妇女制定个体化的进一步的周期性检查的频率和类型。
    应告知妇女，本品不能预防HIV(爱滋病)和其它性传播疾病。
合并用药降低效果
    当合并使用导致降低血浆依托孕烯水平的药物(见“相互作用”)时，本品的效果可能降低。
月经出血模式的变化
    使用本品期间，妇女的月经出血情况很可能有所改变。这些可能包括出血情况不规律(无月经，月经稀发、更频繁或持续)，出血量(减少或增多)或出血时间延长，有约占1/5的妇女出现闭经；另1/5妇女出血较为频繁和/或延长。前3个月的出血情况可以基本预测以后的出血情况。向妇女提供信息和相关咨询以及出血日志可能改善对出血模式改变的接受度。应设置对阴道出血的评估，可能包括排除妇科疾病和妊娠的检查。
植入剂原位断裂或弯曲
    植入剂在患者手臂内出现断裂或弯曲已有报道。根据体外研究数据，植入剂断裂或弯曲时，依托孕烯的释放率可能略有增加，该变化预计不会具有临床意义。
    取出植入剂时，完整取出很重要(参见“如何取出本品”)。
对驾驶和操作机器能力的影响
    未观察到有影响。

本品不能在怀孕期间使用。如果使用期间发现怀孕应取出本品。动物实验研究表明高剂量孕激素的摄入可以导致雌性胎儿雄性化。众多的流行病研究表明对那些在妊娠前曾服用口服避孕药的妇女既不会增加新生婴儿出生缺陷，也不会由于妊娠期不经意服用口服避孕药而对胎儿有致畸作用。尽管这些都适用于口服避孕药，是否同样适用于本品尚不明确。
各种含依托孕烯、去氧孕烯(依托孕烯是去氧孕烯的一种代谢物)的产品的药物安全数据也未表明风险增加。
临床数据表明，本品不会影响乳汁的产生及质量(蛋白质，乳糖及脂肪)。但是，少量的依托孕烯在乳汁中排泄，根据每日摄入150ml/kg乳汁计算，在释放一个月后，平均每日婴儿摄取的依托孕烯量为27ng/kg/日，这相当于母体每日剂量的2.2%(校正体重后)，并相当于母体每日绝对剂量的0.2%。随哺乳时间的推移，依托孕烯的浓度会逐渐减少。
一项长期数据显示，38名婴儿的母亲在产后4-8周植入本品，母乳喂养时间平均为14个月，随访36个月。在生长、生理及心理方面的发展与使用宫内节育器的母亲喂养的婴儿(n＝33)进行比较评估，没有显示任何差异。根据现有的资料，哺乳期妇女可以使用本品并应在产后第4周后植入。但应密切追踪注意孩子的生长和发育。

不适用

不适用

注意：应咨询合并用药的药物处方信息来判定可能的药物相互作用。
    ·其他药品对本品的影响
    激素避孕药与其他药物的相互作用可能导致月经出血和/或避孕失败。有关药物相互作用的报道如下(多数报道关于复方避孕药，偶尔也有关于单孕激素避孕药的报道)。
    肝脏代谢：诱导肝药酶尤其是诱导细胞色素P450酶(CYP)的药物或草药可能与本品发生药物相互作用，会导致清除率增加，血浆性激素水平降低，从而使本品的有效性下降。这些药物包括苯妥英、苯巴比妥、普里米酮、波生坦、卡马西平、利福平，以及也有可能的奥卡西平、托吡酯、非尔氨酯、灰黄霉素、一些HIV蛋白酶抑制剂(如利托那韦)和非核苷类逆转录酶抑制剂(如依法韦仑)及草药圣约翰草(St.John't wort)。
    酶诱导可能发生在合并用药治疗的数天后，最大程度的酶诱导通常在数周内便会观察到。停药后酶诱导可持续约28天。
    当与激素类避孕药共同服用时，许多HIV蛋白酶抑制剂(如奈非那韦)和非核苷类逆转录酶抑制剂(如奈韦拉平)的药物服用，和/或HCV类药物(如波谱瑞韦、替拉瑞韦)的服用，可增加或降低血浆孕激素(包括依托孕烯)水平。一些情况下这些变化的净效应可能有临床相关性。
    应告知妇女接受上述肝药酶诱导药物或草药，本品的有效性可能会下降。决定继续使用本品的妇女，应在联合用药期间和上述肝药酶诱导药物停药后的28天内同时采用非激素避孕法。
    联合服用CYP3A4强抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑和克拉霉素)或中等强度抑制剂(如氟康唑、地尔硫卓和红霉素)，可能会增加血浆孕激素(包括依托孕烯)水平。
    ·本品对其他药物的影响
    激素避孕可影响其它药物的代谢，相应的药物的血浆及组织浓度可能升高(如环孢霉素)或降低(如拉莫三嗪)。
    ·对实验室检查结果的影响
    由复方口服避孕药所得的数据表明避孕类固醇可能影响某些实验室检查结果，包括肝、甲状腺、肾上腺和肾功能的生化参数，血清蛋白(载体)水平如皮质甾体结合球蛋白和脂质/脂蛋白片断，碳水化合物新陈代谢参数和凝血参数以及纤维蛋白溶解参数。这些参数的变化通常在正常值的范围之内。此影响在使用单纯孕激素避孕时情况未知。

通常在埋植一支新品之前要取出旧的植入剂。没有关于依托孕烯的过量数据。没有关于过量使用避孕药的严重毒性报告。

国外研究
    一项在9个国家的21个中心进行的多中心开放临床研究考察了本品避孕的可靠性、安全性和可接受性。纳入了635名18-40岁健康育龄妇女，观察期为3年。研究期间禁止服用诱导肝酶的药物。研究结果显示，3年期间未出现妊娠。第6、12、24和36月时停用率分别为10%、10%、11%和6%。2年后因出血不规则而导致17.2%妇女停用。有97%痛经妇女的症状得到改善。12.8%妇女的痤疮改善，12.6%妇女的痤疮加重。分别有0.8%和1.1%妇女的收缩压和舒张压明显升高(即分别增加20mmHg以上和10mmHg以上)。平均血压降低。20%妇女的体重指数增加10%以上，为此有2.4%妇女停用本品。开始研究时体重＞75kg妇女中报告了50起严重不良事件。仅6起(包括子宫纤维瘤、卵巢囊肿、导管内乳头状瘤、头痛、一过性缺血发作、心动过速伴胸闷)可能与药物有关。体格和盆腔检查无明显发现。植入和取出平均时间分别为2.2和5.4分钟。与植入和取出有关的并发症罕见(1.3-3.0%)。96.2%妇女未报告埋植部位红、肿、痛或血肿。90.9%妇女在3个月内恢复正常月经。
    另一项多中心临床研究考察了本品的安全性和有效性。330名月经正常的美国妇女使用本品2年。所有妇女在日记中每日记录出血和/或点状出血情况。通过不良事件、实验室检查以及体格和妇科检查评价安全性。研究结果显示，总暴露为474妇女-年(6186个周期)，68%妇女至少暴露一年。未发生妊娠。最常见的出血方式是月经稀发。最少见的出血方式是出血过频。月经稀发、出血期延长和出血过频在研究早期最常见，此后减少。在第4-24月时，闭经发生率为14%-20%。43名(13%)妇女因出血方式改变而退出研究，76名(23%)因其他不良事件退出研究。导致停止研究的其他常见的不良事件(除出血不规则外)为情绪不稳定(6.1%)、体重增加(3.3%)、抑郁(2.4%)、痤疮(1.5%)。使用本品2年，未发现对实验室参数、体格和盆腔检查、生命体征或体重指数方面有临床意义的影响。本品插入和取出所需的平均时间分别为0.5和3.5分钟。取出后迅速恢复正常月经周期和生育能力。
    国内研究
    在中国进行的三个临床试验，代码分别为：RM01(见药代动力学部分)，RM02，RM04。
    RM02研究是在中国四个中心进行的开放试验，目的为评价本品在中国的避孕效果、不良反应、可接受性和出血情况。200名受试者参加了本研究，历时4年。妇女-年为644.6，每位受试者的平均使用月为38.7。研究发现，4年研究期间未发生妊娠。本品第1、2、3和4年的累积续用率分别为92.5%、87%、77.8%和73.7%。出血量多是终止的主要原因，4年累积停用率为11.8%；闭经和点滴性出血不是停止使用本品的主要原因。本品的取出操作平均时间为2.9±3.0分。87.1%受试者在取出后3个月内恢复正常月经。各中心间取出后的疤痕形成情况各异。疤痕为轻度，平均长度为2.4±0.6cm。4年研究期间除报告有0.54%受试者出现出血量多外，未见与本品有关的明显的其他不良反应。
    RM04研究是在中国的4个中心进行的随机试验，目的是比较本品和左炔诺孕酮植入剂(Norplant)的避孕效果、不良反应、可接受性和出血情况。200名受试者参加了本研究，随机分成两组(1：1)，历时4年。两组均未发生妊娠。本品在第1、2、3和4年的累积续用率分别为96.0%、90.0%、82.7%、77.1%，与左炔诺孕酮植入剂组相比未见明显差异。本品与左炔诺孕酮植入剂在第3和4年因出血相关问题的终止率分别为8.4%和15.0%，统计上无明显差异。研究期间两组都未发生严重不良反应，但报告有2例发生延长且大量出血的不良事件(二组各1例)。两组间无不良主诉的受试者百分数相似，但本品组中闭经的不良主诉比例稍高。研究期间，两组都有体重轻微增加的现象。两组产品取出后的疤痕形成在各中心不同，疤痕为轻度，平均大小为：本品组为2.7±0.4mm，左炔诺孕酮植入剂组为3.0±0.4mm。

药理作用
    依托孕烯是一种19-甲基睾酮衍生物类孕激素，与靶器官的孕激素受体有高度亲和力。依托孕烯通过抑制排卵、增加宫颈粘液的粘度和子宫内膜的改变来产生避孕作用。
毒理研究
    遗传毒性
    依托孕烯Ames试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性。
    生殖毒性
    雌性大鼠经口给予依托孕烯，停药后生育力可恢复。
    大鼠和兔致畸试验中，经口给予依托孕烯，相当于人给药剂量的315和781倍(根据体表面积计算)，未见胎仔损伤。
    致癌性
    在大鼠24个月致癌性试验中，皮下埋植给予依托孕烯，每日释放10μg和20μg(相当于为女性用药全身稳态暴露量的约1.8～3.6倍)，未见药物相关的致癌作用。

    国外研究
吸收
    植入本品后，依托孕烯在循环系统中被迅速吸收。1天之内达到抑制排卵的浓度。1-13天之内达到最大血清药物浓度(472－1270pg/ml之间)。植入剂的释放率随着时间的推移而逐渐降低。因此血清药物浓度在最初几个月迅速下降。到第一年末，平均药物浓度约为200pg/ml(范围为150-261pg/ml)，第3年末缓慢下降到156pg/ml(范围为111-202pg/ml)。所观察到不同的血清药物浓度，部分是由于体重差异所引起。
分布
    有95.5-99%的依托孕烯与血清蛋白结合,主要为白蛋白,其次为性激素球蛋白。分布中位数和总体积分别为27L和220L，而且在使用本品期间几乎未发生变化。
代谢
    依托孕烯经过羟基化和降解后，代谢物与硫酸盐和葡萄糖苷酸结合。动物研究表明肝肠循环对依托孕烯中的孕激素活性没有影响。
排泄
    依托孕烯静脉给药后，平均消除半衰期约为25小时，血清清除率约7.5l/小时。用药期间清除率和消除半衰期保持稳定。依托孕烯的排泄物和代谢产物，或者为游离类固醇，或者为结合状态，随尿和粪便排出(比例1.5:1)。使用植入剂的哺乳期妇女，在前四个月内，乳汁中分泌依托孕烯，其乳汁/血清比率为0.44-0.50。在使用本品的哺乳妇女中，平均母体摄入的依托孕烯的日剂量约0.2%转移给婴儿(按平均每公斤体重计约为2.2%)。随着时间的推移，浓度呈显著降低趋势，有统计学意义。
    国内研究
    RM01研究是在中国进行的药效和药代动力学研究。16名受试者参加了本研究，历时4.5年。放置后2周，依托孕烯的平均血清水平达到627.3±257.8pg/ml的峰值；随后降到第6周的364.3±106.5pg/ml，并持续降到第1年末的198.4±52.3pg/m。从第70周至研究结束，依托孕烯的血清水平保持相当稳定：第2年为160±43.6pg/ml至178.5±63.3pg/ml，第3年为157.6±38.7pg/ml至169±29.2pg/ml，第4年为156.3±39.7pg/ml至180.6±47.9pg/ml；第5年略微降到145.0±45.8pg/ml(第208周)和135.8±36.4pg/ml(第210周)，但仍高于90pg/ml的有效水平。取出本品后，依托孕烯血清水平迅速从139.5±43.5pg/ml降到23.3±11.8pg/ml。

请置于原包装中2-30℃下保存。

每个包装内含有一支植入剂(长4cm，直径2mm)，预填充于即用型一次性无菌给药器的不锈钢针中。装有植入剂的给药器包装在泡罩中，泡罩为透明的聚对苯二甲酸乙二酯(PETG)，用高密度聚乙烯(HDPE)封口密封。泡罩包装内是无菌的，除非其被损坏或打开。

60个月。
请在本包装上标明的失效期前使用本品。

进口药品注册标准：JX20150127

进口药品注册证号：H20130884

公司名称：N.V.Organon
地址：Kloosterstraat 6 5349 AB Oss,The Netherlands
生产厂名称：N.V.Organon
地址：Kloosterstraat 6 5349 AB Oss,The Netherlands
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