司他夫定胶囊

核准日期：2007.04.02
修改日期：2015.12.01

本品主要成份为司他夫定。
化学名称：2',3'-双脱氢-3'-脱氧胸苷。
化学结构式：

分子式：C₁₀H₁₂N₂O₄
分子量：224.21

本品为胶囊剂，内容物为白色或类白色颗粒或粉末。

本品适用于HIV(人免疫缺陷病毒)感染者的联合用药。

20mg

本品用药间隔为12小时，服药与进餐无关。
成人：体重≥60kg,一次40mg(两粒)，一日两次；体重＜60kg，一次30mg(一粒半)，一日两次。
儿童：体重＜30mg，一次1mg/kg，一日两次；体重≥30kg，按照成年患者给药。
剂量调节：患者服药后若出现手足麻木、刺痛，需注意外周神经病变。这些症状在少年儿童中难以发现。若治疗中出现以上症状，应立即终止司他夫定的治疗，症状可自动消失。但在某些病例中症状会加剧。待症状完全消失后，成年人可用以下剂量继续服药：
体重≥60kg,一次20mg，一日两次；体重＜60kg，一次15mg，一日两次。
儿童用量为推荐剂量的一半。
继续使用本品后，若再发生神经病变，需考虑完全停止本品治疗。
肾功能不全者：肾功能不全者用量见表一。
表一对肾功能不全者的推荐剂量

	按患者体重司他夫定推荐剂量
肌酐清除率(ml/min)	≥60kg	＜60kg
≥50	40mg/12小时	30mg/12小时
26-50	20mg/12小时	15mg/12小时
10-25	20mg/24小时	15mg/24小时

血透患者：推荐剂量为：体重≥60kg，20mg/24小时；体重＜60kg，15mg/24小时，在完成血透后或非血透日的同一时间服用。

15～21%的病人出现外周神经症状，另外常出现的不良反应有过敏反应、寒颤、发热、头疼、腹痛、腹泻、恶心、失眠、厌食。低于1%的病例出现胰腺炎，另有贫血、白细胞缺乏症和血小板缺乏症，乳酸性酸中毒、肝脂肪变性、肝炎和肝功能衰竭、肌肉疼痛。其它可见焦虑、抑郁、神经炎、眩晕、嗜睡、神经痛、精神错乱、哮喘、呼吸困难。

对本品过敏者禁用。

1、警惕外周神经痛：外周神经痛表现为手脚麻木、刺痛。有外周神经痛病史的病人发病率较高，应在医生指导下调整剂量，并谨慎使用任何会加剧外周神经痛的药物。
2、乳酸性酸中毒/脂肪变性重度肝肿大：包括司他夫定在内的抗逆转录酶核苷类似物单独或联合用药会产生乳酸性酸中毒和肪变性重度肝肿大，甚至致命的病例均有报导。这些病例多发于妇女。当予任何病人以司他夫定时，应小心，特别是对已发现肝疾病的患者。病人一旦在临床或实验中发现乳酸性酸中毒或脂肪变性重度肝肿大应停止用药。
3、胰腺炎：胰腺炎可能致命，与去羟肌苷和/或羟基脲联用时发生胰腺炎的几率增高。故有胰腺炎史或先期症状出现时，应立即停止用药。
4、本药不能治愈HIV感染，患者仍可能患HIV感染引起的疾病，如机会致病菌感染，另外，本药也不能预防HIV通过性接触或血液传染。

尚未对妊娠妇女应用本品进行严格的研究，除非特殊需要，妊娠妇女建议不要服用本品。

临床研究表明，与成人没有显著差异。

目前未在65岁以上老年患者中进行临床研究，但老年人通常有肾功能衰退，应注意调整剂量。

药物相互作用研究证明以下药物与司他夫定没有显著的临床药代动力学影响：去羟基苷、拉米夫定、奈韦拉平。齐多夫定会竞争性抑制司他夫定磷酸酰化，因此禁止与齐多夫定联合用药。

曾报道成年患者服用12至24倍推荐剂量未显示任何剧烈的毒性。长期过量服用会引起周围神经痛及肝功能损害。司他夫定可有血液透析除去，但腹膜透析能否除去还未研究。

作用机制：司他夫定是胸苷核苷类似物，可抑制HIV病毒在人体细胞内的复制。司他夫定通过细胞激酶磷酸化，形成司他夫定的三磷酸盐而发挥抗病毒活性。司他夫定三磷酸盐通过以下两种机理抑制HIV的复制：(1)通过与天然底物三磷酸脱氧胸苷竞争，抑制HIV逆转录酶的活性(Ki=0.0083至0.032μM)；(2)由于司他夫定缺乏DNA延伸所必需的3'-羟基，因此可通过终止DNA链抑制了病毒DNA链的延伸。此外，司他夫定三磷酸盐也抑制了细胞DNA聚合酶β和γ，并显著地减少线粒体DNA的合成。
在体外对HIV敏感性：司他夫定抗HIV活性在体外与人体内二者之间的关系未建立。司他夫定在体外抗HIV活性是用外周血液单核细胞、单核细胞及淋巴细胞系来评价的。实验及临床表明ED₅₀(半数抑制浓度)范围为0.009～4mM。在体外测试，司他夫定分别与去羟肌苷及扎西他宾分别联合用药，可增强或协同抗HIV的活性。司他夫定与齐多夫定联合用药增强或对抗活性取决于因素测试的摩尔浓度比。司他夫定在体外对HIV的敏感性及人体内抑制HIV的复制之间的关系还未建立。
耐药性：对司他夫定敏感性降低的HIV病毒的分离在体外及病人中进行。司他夫定治疗患者HIV的表型分析说明，20例中有3例分离，司他夫定的体外敏感性降低了4至12倍。引起这些敏感性变化的遗传因素还未得到证实。
交叉耐药性：11例中有5例在司他夫定治疗后对齐多夫定有中度的耐药性，而11例中有3例对去羟肌苷有中度耐药性。这些发现与临床的关系还不清楚。
致癌作用、致突变作用和生育力损害：一项为期两年的致癌作用的研究中，司他夫定用在小鼠和大鼠的剂量分别为临床推荐剂量的39倍和168倍时(此倍数系据两者总吸收量，即AUC的比例)，均无发现致癌作用。当司他夫定用在小鼠和大鼠的剂量分别达到临床推荐剂量的250倍和732倍时，小鼠和大鼠中出现良性和恶性肝脏肿瘤，雄性大鼠出现尿路膀胱肿瘤。
  在Ames试验、大肠杆菌反向突变试验和CHO/HGPRT哺乳类细胞前向突变试验，无论有无代谢活化，司他夫定均无致突变作用。在体外人类淋巴细胞致畸变试验、小鼠成纤维细胞试验和体内小鼠微核试验，司他夫定均呈阳性。无代谢活化的情况下，司他夫定浓度在25μg/ml至250μg/ml之间，能增加人类淋巴细胞染色体畸变的发生频率；在25μg/ml至2500μg/ml之间，能增加小鼠成纤维细胞转型灶的发生频率。体内微核试验显示，小鼠口服剂量在600至2000mg/kg/日的司他夫定三日后，骨髓细胞发生突变。
  按临床剂量1mg/kg/日形成的最高浓度(Cmax)折算，216倍的司他夫定在大鼠试验没有造成生育力损害。怀孕：属"C类"生殖试验。按临床剂量1mg/kg/日形成的最高浓度(Cmax)折算，339倍的司他夫定在大鼠无致畸形作用。同样，183倍的司他夫定在家兔生殖实验中也无致畸形作用。大鼠实验中发现，216倍剂量的司他夫定不影响胎仔的骨骼发育，而剂量为399倍时，常见的骨骼变化：胸骨骨化不全和未骨化均较多发生。135倍剂量不影响着床后流产率，而216倍剂量能使其轻度增加。135倍剂量时，大鼠新生幼仔(仔龄4天)死亡率不受影响，而399倍剂量增加新生幼仔死亡率。有实验显示，司他夫定能通过大鼠胎盘传给胎儿。药物在胎儿组织的浓度为母体血浆浓度的一半。

司他夫定的药代动力学参数概括在表二中。在0.03～4mg/kg范围内，无论是单独用药或多重用药血浆浓度峰值(Cmax)和血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)与剂量成比例增长。对每6、8及12小时服药没有完整的统计。
表二Mean±SD药代动力学参数

参数	成人患者	人数(个)	儿童患者	人数(个)
口服生物利用度F	86.4±18.2%	25	76.9±31.7%	20
分布容积a(VD)	58±21L	44	18.5±9.2L/m2	21
表观分布容积b(VD/F)	66±22L	71	未测定	-
脑脊液-血浆比率c	未测定	-	59±35%	8
全身清除率a CL 口服表观清除率b(CL/F)	8.3±2.3ml/min/kg 8.0±0.6 ml/min/kg	44 113	247±94ml/min/m2	21
			333±87ml/min/m2	20
消除半衰期(i.v.)	1.15±0.35hr	44	1.11±0.28hr	21
消除半衰期(口服)	1.44±0.30hr	115	0.96±0.26hr	20
尿道重吸收	39±23%	88	34±16%	19
a 静脉输液1小时 b 口服单剂量 c 口服多剂量

吸收:司他夫定口服吸收迅速，通常在1小时内达到血浆峰浓度。
分布:司他夫定在浓度范围为0.01～11.4μg/ml时，蛋白结合率可以忽略。在红细胞和血浆中平均分布。
代谢:司他夫定在人体内的代谢途径及代谢产物尚不清楚。
排泄:肾清除率占总剂量的40%。
特殊人群
儿童:儿童的药代动力学性质见表二。
肾功不全者:两项研究的数据显示司他夫定的表观口服消除率降低，消除终点的半衰期延长而肌酐的消除率降低(见表三)。肾功不全都的Cmax和Tmax的变化不明显。Mean±SD血透清除值为120±18ml/min(n=12);Mean±SD透析(用药后2-6小时)中司他夫定的回收率为31±5%。基于上述发现，对肌酐消除率降低及接受血透的患者应进行剂量的修正。
表三Mean±SD药动力学参数(口服40mg)

	肌酐清除
	＞50ml/min	26-50ml/min	9-25ml/min	血透患者*
	(n=10)	(n=5)	(n=5)	(n=11)
肌酐清除(ml/min)	104±28	41±5	17±3	-
表观口服清除ml/min	335±57	191±39	116±25	105±17
肾清除ml/min	167±65	73±18	17±3
消除半衰期(hr)	1.7±0.4	3.5±2.5	4.6±0.9	5.4±1.4
*检测时停止透析

老年患者:药代动力学研究未在大于65岁患者中进行。
性别:群体药代动力学研究表明无性别差异。

遮光，密封保存。

包装材料：药用塑料瓶
包装规格：20mg×60粒/瓶

24个月。

《中国药典》2015年版二部

国药准字H20020549

企业名称：东北制药集团沈阳第一制药有限公司NORTHEAST PHARMACEUTICAL GROUP SHENYANG NO.1 PHARMACEUTICAL CO.,LTD
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