吸入用复方异丙托溴铵溶液

核准日期：2019年04月03日

本品为复方制剂，其组分为：每小瓶(2.5ml)吸入溶液含异丙托溴铵0.5mg(相当于异丙托溴铵一水合物0.522mg)和沙丁胺醇2.5mg(相当于硫酸沙丁胺醇3.013mg)。

无色或几乎无色的澄清液体。

本品适用于需要多种支气管扩张剂联合应用的患者，用于治疗气道阻塞性疾病有关的可逆性支气管痉挛。

2.5ml:含异丙托溴铵0.5mg和沙丁胺醇2.5mg

本品可通过合适的雾化器给药。
以下推荐剂量适用于成人(包括老年人)和12岁以上的青少年：
急性发作期：
大部分情况下1小瓶即治疗剂量就能缓解症状。对于严重的病例，1小瓶治疗剂量不能缓解症状时，可使用2小瓶药物进行治疗。在这种情况下，患者须尽快咨询医生或去就近的医院就诊。
维持治疗期：
每天3-4次，每次使用1小瓶即可。
特殊人群：
由于缺少儿童用药资料，因此本品不适用于小儿患者。
尚未对肝和肾功能不全患者进行复方异丙托溴铵吸入溶液用药研究，因此此类患者需慎用本品。
治疗哮喘时，应考虑同时使用抗炎药。
如果加大本品吸入量也未能很好地改善急性或快速恶化的呼吸困难，建议患者立即咨询医生或去附近医院就诊。
如果需要使用超过本品推荐的剂量来控制症状，应对该患者的治疗方案进行评估。
本品的治疗应当在医疗监督(如医院环境)下开始和给药。仅在特殊情况下(如出现严重症状或者有使用经历的患者需要更高剂量)，当低剂量的速效β-受体激动剂不足以缓解症状，且在与有临床经验的医生咨询后才建议在家中进行治疗。
本品的治疗通常应当从最低推荐剂量(1小瓶治疗剂量)开始。在非常严重的病例中，可能需要2小瓶的剂量才能缓解症状。当症状得到足够的缓解时，应当停止给药。

很多不良反应都与本品具有抗胆碱能药物以及β₂-拟交感神经药物特性有关。同其他吸入治疗一样，本品可出现局部刺激症状。依据临床试验数据和药物获批使用后的药物警戒性资料界定药物不良反应。
临床试验报告的最常见不良反应包括头痛、咽喉刺激、咳嗽、口干、胃肠动力障碍(包括便秘、腹泻和呕吐)、恶心和头晕。
不良反应发生率：
十分常见≥1/10
常见≥1/1000＜1/10
偶见≥1/1,000-1/100
罕见≥1/10,000-＜1/1,000
十分罕见＜1/10,000
免疫系统疾病：
罕见：速发过敏反应、超敏反应
代谢和营养疾病：
罕见：低钾血症
精神疾病：
偶见：神经紧张
罕见：精神障碍
神经系统疾病：
偶见：头痛、震颤、头晕
眼部疾病：
罕见：调节障碍、角膜水肿、青光眼、眼内压升高、瞳孔散大、视物模糊、眼痛、结膜充血、视觉晕轮
心脏疾病：
偶见：心悸、心动过速
罕见：心律失常、房颤、室上性心动过速、心肌缺血
呼吸道、胸腔及纵膈疾病：
偶见：咳嗽、发声困难
罕见：咽干、支气管痉挛、矛盾性支气管痉挛、喉痉挛、咽部水肿
胃肠道疾病：
偶见：口干、恶心、咽喉刺激
罕见：腹泻、呕吐、便秘、胃肠动力障碍、口腔水肿、口腔炎
皮肤及皮下组织疾病：
偶见：皮肤反应
罕见：皮疹、瘙痒、荨麻疹、血管性水肿、多汗
骨骼肌及结缔组织疾病：
罕见：肌肉痉挛、肌肉无力、肌痛
肾脏及泌尿系统疾病：
罕见：尿潴留
全身性及给药部位疾病：
罕见：乏力
检查发现的疾病：
偶见：收缩压上升
罕见：舒张压下降

本品禁用于肥厚型梗阻性心肌病、快速性心律失常的患者。本品也禁用于已知对阿托品、或其衍生物、或对本品任何其它成份过敏的患者。

高剂量沙丁胺醇可能会加重先前存在的酮症酸中毒。因此，建议酮症酸中毒患者慎用本品。
先前存在惊厥性疾病的患者应慎用本品。
超敏反应
使用本品后可能会出现速发型超敏反应，表现为极少数病例出现荨麻疹、血管性水肿、皮疹、支气管痉挛和口咽部水肿。
矛盾性支气管痉挛
与其他吸入用药物相同，本品可能导致危及生命的矛盾性支气管痉挛。如果发生矛盾性支气管痉挛，则应当立即停止使用本品，并采用替代疗法治疗。
眼部并发症
当雾化的异丙托溴铵单独或与肾上腺素能β₂-受体激动剂联合使用，雾化液进入并接触患者眼睛时，有个别报告出现眼部并发症(如瞳孔散大、眼内压增高、窄角型青光眼、眼痛)。
眼痛或眼部不适，视物模糊、与结膜充血所致的红眼以及角膜水肿有关的视觉晕轮或彩色影像，这些表现可能是急性窄角型青光眼的征象。如果出现上述某些症状，应首先使用缩瞳药并立即求助专科医师。
患者应在指导下正确使用本品。应注意避免药液或气雾进入眼睛。特别提醒有青光眼倾向的患者应注意保护眼睛。
建议患者通过喷嘴吸入本品雾化溶液，如果得不到该装置，可以使用合适的雾化面罩吸入本品。
全身效应
当出现以下疾患，特别是当用药剂量超过推荐剂量时，应在仔细权衡风险和获益后使用本品。疾病包括：尚未有效控制的糖尿病、近期发生过心肌梗死、严重的器质性心血管疾病、甲状腺功能亢进症、嗜铬细胞瘤、窄角型青光眼高危者、前列腺肥大或膀胱颈梗阻。
心血管效应
包括本品在内的拟交感神经药可能产生心血管效应。虽然上市后的数据和发表的文献均表明，极少有沙丁胺醇所致的心肌缺血现象发生，但具有潜在严重心脏疾病(如缺血性心脏病，心律失常或严重心力衰竭)的患者使用沙丁胺醇治疗呼吸道疾病，如果出现胸痛或其他心脏疾病恶化的症状，应立即寻求医疗建议。由于呼吸困难和胸痛可能是源自呼吸道抑或源自心脏，因此在评估这些症状时需要特别注意。
低钾血症
一些药理学研究提出了关于COPD患者使用抗胆碱能类药物(例如异丙托铵)吸入治疗期间可能出现心血管安全问题(心肌梗死、脑血管意外和心血管性死亡)的警告。然而，最近的很多研究表明这种风险是相对的。潜在的严重低钾血症可能是由β-拟交感神经药物引起的。
使用黄嘌呤、类固醇或利尿剂进行同步治疗时低钾血症可能会加重，所以在严重气道阻塞的情况下，尤其需要注意。
此外，缺氧可能会加重低钾血症对心律造成的影响。在这种情况下，建议随访血钾水平。
胃肠动力障碍
有囊性纤维化的患者更易于出现胃肠动力障碍。
呼吸困难
当出现急剧加重的呼吸困难时，应立即咨询医师。
干扰实验室检查或者其他诊断方法
沙丁胺醇的非临床药物滥用研究表明，使用本品可导致阳性结果，例如，提高运动竞技水平(服用兴奋剂)。
对驾驶车辆和操纵机械能力的影响
目前尚无本品对驾驶车辆和操纵机械能力影响的研究。但是，应告知患者在使用本品治疗期间可能会出现不良反应，如头晕、调节障碍、瞳孔散大和视物模糊。因此，在驾驶汽车或操纵机械时应引起注意。如果患者出现上述不良反应，应避免从事潜在危险的作业，如驾驶汽车或操纵机械。

妊娠
本品在人体妊娠期的安全性尚未确定。本品对子宫收缩的抑制作用应予以考虑。在已确认妊娠或可能妊娠期间使用本品必须权衡用药所带来的益处和对胎儿可能造成的危害。作为预防措施，建议妊娠前三个月避免使用异丙托溴铵。
非临床研究显示吸入或鼻内给予明显高于人推荐剂量的异丙托溴铵时，未显示胚胎毒性或致畸性。硫酸沙丁胺醇非吸入的非临床研究也未出现直接或间接的损害影响，除非吸入量超过人最大日推荐剂量(MRHDD)(参见毒理研究)。
哺乳
异丙托溴铵、硫酸沙丁胺醇及其代谢物是否通过乳汁排泌的相关数据不足。
不能排除其对新生儿或婴幼儿产生的风险。
在决定是中断哺乳，还是中断本品治疗时，应权衡母乳喂养对婴儿的受益和本品治疗对该女性的受益。
生育
尚无本品对人体生育影响的研究。对于异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇的复方制剂或者此复方制剂的任一单一组分，目前均尚无可用的生育能力临床数据。
异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇的非临床研究没有发现对生育的不良影响(参见毒理研究)。

目前尚无本品在儿科人群中的研究。

无特殊注意事项。

目前尚无本品与其他抗胆碱能药物长期合并使用的研究。因此，不推荐本品与其他抗胆碱能药物长期合并使用。
同时使用黄嘌呤衍生物、及其他的β-肾上腺素能类和抗胆碱能药物可增加本品副作用。
黄嘌呤衍生物、糖皮质激素和利尿剂均可增强由β₂-受体激动剂引起的低钾血症。对有严重气道阻塞的患者要特别重视。
低钾血症可增加服用地高辛患者出现心律失常的危险。所以本品与地高辛联合使用时需谨慎。建议在此种情况时监测血钾水平。
同时应用β受体阻滞剂可使支气管扩张效果显著降低。可以考虑使用具有心脏选择性的β-受体阻滞剂作为替代，但使用时需谨慎。
对正在接受单胺氧化酶抑制剂或三环类抗抑郁药治疗的患者应慎用β₂-肾上腺素能激动剂，因为β₂-肾上腺素能激动剂的作用可因此被增强。
吸入卤化羟类麻醉剂如卤烷、三氯乙烯和安氟醚可以增加β受体激动剂引发心血管相关不良反应的易感性。

症状：
过量时副作用主要由于沙丁胺醇所致。
过量时的症状为β-肾上腺素能过度刺激所致，最常见的症状为心动过速、心悸、震颤、高血压、呼吸急促、低血压、心跳加快、心绞痛、心律失常、躁动、恶心、呕吐、低钾血症、高血糖和面色潮红。过量使用沙丁胺醇可致代谢性酸中毒。
鉴于长时间治疗和局部用药，异丙托溴铵过量的症状(如口干、视力调节障碍)实际上是很轻微而短暂的。
治疗：
应当终止本品的治疗。应当考虑进行酸碱和电解质监测。
严重病例可使用镇静剂，安定药。
β-受体阻滞剂尤其是选择性β₁-受体阻滞剂是合适的特异性解毒剂，但是必须考虑使用这类药物时，有可能加重支气管阻塞，支气管哮喘患者应仔细调整剂量。

药理作用
本品为异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇组成的复方制剂。
异丙托溴铵是一种具有抗胆碱能(副交感)特性的季铵化合物。非临床研究显示其通过拮抗迷走神经释放递质乙酰胆碱而抑制迷走神经反射。抗胆碱能药物可阻止乙酰胆碱和支气管平滑肌上的毒蕈碱性受体相互作用引起的细胞内Ca²⁺浓度增高。吸入异丙托溴铵有肺局部支气管扩张作用而非全身性作用。
硫酸沙丁胺醇是选择性β₂-肾上腺素受体激动剂，作用为舒张主气管至终末细支气管呼吸道平滑肌，并拮抗支气管收缩。
异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇联合作用于肺部的毒蕈碱和β₂-肾上腺素受体，产生支气管扩张作用，疗效优于单药。
毒理研究
遗传毒性
异丙托溴铵Ames试验、中国仓鼠骨髓细胞染色体畸变试验、小鼠显性致死试验、小鼠微核试验结果均为阴性。硫酸沙丁胺醇Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
雌性和雄性大鼠经口给予异丙托溴铵50mg/kg/天(按体表面积计算，约为成人推荐最大日吸入剂量的3400倍)未见对生育力的不良影响，500mg/kg/天(按体表面积计算，约为成人推荐最大日吸入剂量的34000倍)剂量下可见妊娠率降低。小鼠、大鼠和兔经口分别给予异丙托溴铵10mg/kg/天、1000mg/kg/天和125mg/kg/天(按体表面积计算，分别为成人推荐最大吸入日剂量的约340、68000和17000倍)，大鼠和兔分别吸入异丙托溴铵1.5mg/kg/天和1.8mg/kg/天(按体表面积计算，分别为成人推荐最大吸入日剂量的约100和240倍)未见致畸性。大鼠经口给予异丙托溴铵≥90mg/kg/天可见胚胎毒性(按体表面积计算，约为成人推荐最大日吸入剂量的6100倍)。
未见沙丁胺醇对大鼠生育力的显著影响。与其它β₂-肾上腺素受体激动剂相同，沙丁胺醇对小鼠和兔有致畸作用。小鼠皮下注射给予沙丁胺醇0.25mg/kg/天或2.5mg/kg/天(按体表面积计算，分别约为成人推荐最大日吸入剂量的1或14倍)，分别有4.5%或9.3%胎仔可见颚裂。兔经口给予沙丁胺醇50mg/kg/天(按体表面积计算，约为成人推荐最大吸入日剂量的1100倍)，37%胎仔可见颅裂。
致癌性
在小鼠和大鼠2年致癌性试验中，经口给予异丙托溴铵6mg/kg/天(按体表面积计算，分别为成人推荐最大日吸入剂量的约400倍和200倍)未见致癌性。
在大鼠2年致癌性试验中，经口给予沙丁胺醇2、10和50mg/kg/天(按体表面积计算，分别约为成人推荐最大日吸入剂量的20、110和560倍)，可见卵巢系膜平滑肌瘤发生率增加，同时给予β-受体阻滞剂可防止平滑肌瘤发生。在小鼠18个月致癌性试验中，经口给予沙丁胺醇500mg/kg/天(按体表面积计算，约为成人推荐最大日吸入剂量的2800倍)未见致癌性。在仓鼠99周致癌性试验中，经口给予沙丁胺醇50mg/kg/天(按体表面积计算，约为成人推荐最大日吸入剂量的470倍)未见致癌性。上述发现的临床意义尚不明确。
复方研究
重复给药毒性
大鼠和犬连续13周联合吸入异丙托溴铵和沙丁胺醇，大鼠在34/197μg/kg/天至354/2064μg/kg/天剂量下可见非剂量依赖性的心脏重量增加，未见给药相关组织病理学损害；犬在32/198μg/kg/天至129/790μg/kg/天剂量下可见心率增加，更高剂量下可见左心室乳头肌瘢痕和/或纤维化，偶见矿化。上述心脏毒性被认为与β₂-肾上腺素受体激动剂(如沙丁胺醇)的药理作用有关。异丙托溴铵已知毒性有与典型抗胆碱能作用相关的头部粘膜干燥，瞳孔散大，仅见于犬的干燥性角膜结膜炎(干眼)，以及大鼠声调降低、胃肠动力抑制。

异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇的联合治疗作用是通过气道的局部作用产生的。
吸入后，通常吸入剂量的10-39%(依赖于剂型、吸入技术和装置)沉积在肺内，而其余的递送剂量残留在喷嘴、口腔和上呼吸道(口咽)。
沉积在肺内的部分迅速进入循环系统(数分钟内)。残留在口咽部的有效成份逐渐被吞咽并经胃肠道排泄。因此，全身暴露量是口腔和肺部生物利用度的函数。
异丙托溴铵和沙丁胺醇的联合给药不增加两者中任一药物的全身吸收，本品药效增强是由于吸入后对肺局部的联合作用所致。
异丙托铵
吸收
母体化合物的累积肾脏排泄(0-24小时)量约为静脉给药量的46%，为经口服给药量的小于1%，约为吸入给药量的3-4%。根据以上数据，异丙托溴铵经口和吸入给药量总的全身生物利用度预计分别为2%和7-9%。基于此考虑，异丙托溴铵的吞咽量对全身暴露量无太大影响。
分布
异丙托铵处置的动力学参数是通过静脉注射后计算血浆浓度获得的。观察到血浆浓度迅速的二相减退。稳态时表观分布容积(Vdss)约为176L(≈2.4L/kg)。药物与血浆蛋白有少量结合(低于20%)。非临床数据表明，季铵结构的异丙托铵不能穿过胎盘或血脑屏障。
生物转化
终末消除期的半衰期约为1.6小时。异丙托铵的总清除率为2.3L/min，肾脏的排泄率为0.9L/min。静脉注射量的约60%被代谢，较大部分可能经肝脏氧化代谢。
排泄
在一项分泌平衡研究中，放射性标记的药物相关物质(包括母体药物和所有代谢物)的累积肾脏排泄(6天)占静脉给药量的72.1%，占口服给药量的9.3%，占吸入给药量的3.2%。经粪便排泌的总的放射性物质占静脉给药量的6.3%，占口服给药量的88.5%，占吸入给药量的69.4%。因此，静脉给药后放射性物质的排泄主要经肾排泄。放射性标记的药物相关物质(包括母体药物和所有代谢物)消除半衰期为3.6小时。经尿排泄的主要代谢物与毒蕈碱性受体结合较弱且认为是无效物质。
沙丁胺醇
吸收和分布
经口吸入或口服经胃肠道给予沙丁胺醇可快速完全地被吸收，且口服生物利用度约为50%。吸入本品3小时内，沙丁胺醇血浆浓度平均峰值达492pg/ml。动力学参数是通过静脉注射后计算血浆浓度获得的。表观分布容积约为156L(≈2.5L/kg)。只有8%的药物与血浆蛋白结合。在非临床试验中，脑组织中的血浆沙丁胺醇浓度约为5%。但该浓度可能表示沙丁胺醇在脑细胞外液中的分布。
生物转化和排泄
单次吸入给药后，24小时内喷出剂量的约27%以原型经尿排出。终末半衰期均值约为4小时，平均总清除率为480mL/min，平均肾脏排泄率为291mL/min。
沙丁胺醇经共价键结合代谢为沙丁胺醇4'-氧-硫酸盐。沙丁胺醇的R(-)对映异构体(左旋沙丁胺醇)更易被代谢，因此，比S(+)对映异构体更迅速地从体内清除。静脉注射后约24小时，完全经尿排泄出。大部分药物以母体化合物形式(64.2%)被排泄出，12.0%的药物以硫酸盐结合型经尿排泄出。口服给药后，31.8%和48.2%分别以原型和硫酸盐结合型经尿排泄出。

25℃以下避光保存。不可冷冻。铝箔袋打开后，未使用的药品应存放在铝箔袋内。请存放于儿童伸手不及处！

内包装为吸入溶液用低密度聚乙烯瓶，外包装为铝箔袋，2.5ml/支，10支/袋，1袋/盒。

18个月

国药准字H20193086

企业名称：深圳太太药业有限公司
生产地址：深圳市南山区第五工业区太太药业大厦
邮政编码：518057
电话号码：0755-86252388
传真号码：0755-86252386
网址：http://www.joincare.com/

使用说明：
本品只能通过合适的雾化装置吸入，不能口服或其它途径给药。
本品雾化时不需要稀释。打开铝箔袋，从药品条板上撕下一支(见图1)。
1.用力扭其顶部，拧开(见图2)。
2.将其中药液挤入雾化器药杯内(见图3)。
3.安装好雾化器，按雾化器说明书用药。
4.按生产厂商的指导说明，雾化器使用完毕后，弃去雾化器药杯内剩余药液并将雾化器清洗干净，以备下次使用。
每次吸入治疗时应使用新的药瓶，药瓶打开后应立即使用。部分使用后的、已开瓶的或有破损的药瓶应丢弃，不宜使用。铝箔袋打开后，未使用的药品应存放在铝箔袋内。

图1                   图2                  图3
特别应提醒使用者注意的是，不要把本品与其它药品混在同一雾化器中使用！