奥昔布宁透皮贴剂

核准日期：2014年10月17日

本品的活性成分为奥昔布宁，其化学名称为α-环己基-α-羟基-苯乙酸-4-二乙氨基-2-丁炔酯。
其化学结构式为：

分子式：C₂₂H₃₁NO₃
分子量：357.49

本品为长方形透明贴剂。

适用于伴有急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过度活动症的治疗。

36mg/贴(5.7cm×7.6cm)

1次1贴，每3-4天一次，每周使用2次。
奥昔布宁透皮贴剂应用于腹部、臀部或髋部干燥而完整的皮肤上，每一片新的药物应用于新的部位，7天内避免在同一部位重复使用奥昔布宁透皮贴剂。用药部位不应油腻、破损(割破或擦破)、刺激(疹)或有其它皮肤问题。不要在用药部位用油、洗剂或粉末而使贴剂与皮肤分开。避免将贴剂贴在腰部，因为紧身衣服会摩擦贴剂。当洗澡、游泳、淋浴或运动中接触水时，不会影响本品的使用，但应避免在上述活动中摩擦贴剂。
在用新的贴剂时，请选与最近使用部位不同的部位。您可以选择身体对应的另一边。不要在一周内使用同一部位。您可以在不同的部位用药，以找到最舒适的部位，并且衣服不会摩擦到贴剂。在打开密封袋后立即使用本品，确保贴剂与皮肤完全接触，尤其应注意其边缘部分。

以下数据来自国外研究：
在两项有417名患者参加的奥昔布宁透皮贴剂安全性和有效性Ⅲ期临床研究和一项开放性试验研究阶段中对其安全性进行了评价。另外的安全性资料来源于Ⅰ期和Ⅱ期临床试验。在这两项关键的研究中，264名患者接受12周奥昔布宁透皮贴剂治疗，共411名患者进入开放性试验研究阶段，接受奥昔布宁透皮贴剂治疗至少24周和至少36周的患者分别有65名和52名。治疗期间患者无死亡，无与治疗相关的严重不良事件发生。
临床试验中所发生的不良事件见下表1和表2。
表1：奥昔布宁透皮贴剂治疗组中发生率≥2%的不良事件
以及发生率高于安慰剂组不良事件的比例(%)(研究1)

不良事件	安慰剂(N=132)		奥昔布宁透皮贴剂(3.9mg/天)(N=125)
	n	%	n	%
用药部位瘙痒	8	6.1%	21	16.8%
口干	11	8.3%	12	9.6%
用药部位红斑	3	2.3%	7	5.6%
用药部位水疱	0	0.0%	4	3.2%
腹泻	3	2.3%	4	3.2%
排尿困难	0	0.0%	3	2.4%

*包括研究者认为可能或肯定与治疗有关的不良事件
表2：奥昔布宁透皮贴剂治疗组中发生率≥2%的不良事件
以及发生率高于安慰剂组不良事件的比例(%)(研究2)

不良事件*	安慰剂(N=117)		奥昔布宁透皮贴剂(3.9mg/天)(N=121)
	n	%	n	%
用药部位瘙痒	5	4.3%	17	14.0%
用药部位红斑	2	1.7%	10	8.3%
口干	2	1.7%	5	4.1%
便秘	0	0.0%	4	3.3%
用药部位皮疹	1	0.0%	4	3.3%
用药部位斑疹	0	0.0%	3	2.5%
视物模糊	0	0.0%	3	2.5%

*包括研究者认为可能或肯定与治疗有关的不良事件
其它在奥昔布宁透皮贴剂治疗组患者中发生率大于1%的不良反应，以及经研究者判断可能或肯定与治疗有关的不良反应包括：腹痛、恶心、胃肠胀气、疲乏、嗜睡、头痛、面部潮红、皮疹、用药部位烧灼感以及背痛。
大多数与治疗相关的不良事件为轻度到中度。在研究1中奥昔布宁透皮贴剂治疗组患者报告严重的用药部位反应发生率为6.4%，在研究2中为5.0%。
在研究1中奥昔布宁透皮贴剂治疗组因不良事件终止治疗的患者占11.2%，在研究2中占10.7%，其中大多数是因为用药部位反应而退出试验的。在上述两项关键试验研究中，没有患者因为口干而终止奥昔布宁透皮贴剂的治疗。
开放性试验阶段最常见的与治疗相关的不良事件是：用药部位瘙痒、用药部位红斑以及口干。
国内临床研究的结果如下表3：
表3：与用药有关的不良事件发生情况

不良事件	奥昔布宁透皮贴剂组			托特罗定组
	N	n	%	N	n	%
腹胀/腹痛	115	2	1.74	113	4	3.54
谷丙转氨酶及谷草转氨酶升高	115	0	0	113	1	0.88
口干	115	6	5.22	113	13	11.50
口咽干	115	1	0.87	113	0	0
尿糖升高	115	0	0	113	1	0.88
排尿困难	115	3	2.61	113	2	1.77
皮肤痒	115	0	0	113	1	0.88
皮疹	115	0	0	113	1	0.88
视物模糊	115	1	0.87	113	2	1.77
双手指尖干燥	115	0	0	113	1	0.88
头痛	115	1	0.87	113	0	0
头晕	115	1	0.87	113	2	1.77
胃肠胀气	115	1	0.87	113	0	0
胃痛	115	0	0	113	1	0.88
血压升高	115	1	0.87	113	0	0
咽干	115	1	0.87	113	0	0
腰酸/腰痛	115	0	0	113	1	0.88
用药处红痒	115	0	0	113	1	0.88

奥昔布宁透皮贴剂禁用于患有尿潴留、麻痹性肠梗阻、老年或衰弱病人的肠张力缺乏、重症肌无力、胃滞纳或未能控制的窄角性青光眼患者以及处于出血性心血管状态不稳定的患者和具有发生上述疾病危险的患者，也禁用于对奥昔布宁或本品中其它成分过敏的患者。

(1)肝、肾疾病患者慎用。
(2)伴有食管裂孔疝的消化性食管炎患者慎用。患有胃食管反流性疾病或正在使用加重食管炎症状药物(如：双磷酸盐类)的患者慎用奥昔布宁透皮贴剂。
(3)妊娠妇女慎用，除非医生认为有必要使用。
(4)回肠和结肠造口术患者慎用。
(5)伴有感染的患者，应合并使用相应的抗菌药物。
(6)与其它抗胆碱药物一样，奥昔布宁透皮贴剂会减弱胃肠道的运动功能，因此对患有溃疡性结肠炎、肠道收缩乏力和重症肌无力的患者应慎用。
(7)曾发生口服奥昔布宁导致水肿，需要住院并急救的病例。如若发生水肿，应停用本品，并立即对症治疗。
(8)在较热的环境中使用本品，可能会发生中暑虚脱(由于汗液分泌减少引起的发热中暑)，因为抗胆碱药物可能引起嗜睡和视物模糊，所以建议患者服药后谨慎活动。还应告知患者抗胆碱药物能够增强酒精引起的嗜睡作用。司机、机器操作工、高空作业人员及从事危险工作的人员在使用本品时，应告知可能产生视力模糊或瞌睡等症状。

尚未将奥昔布宁透皮贴剂对怀孕或可能怀孕妇女的安全性进行研究，因此，除非经临床医生判断使用奥昔布宁透皮贴剂的治疗益处大于可能发生的风险，怀孕妇女一般不应使用奥昔布宁透皮贴剂。
目前尚不知奥昔布宁是否会通过乳汁排泄，因为有些药物是能够通过乳汁排泄的，所以，哺乳期妇女应慎用奥昔布宁透皮贴剂。

奥昔布宁透皮贴剂对于儿童治疗的安全性和有效性尚未进行研究。

在参加奥昔布宁透皮贴剂临床研究的所有患者中，49%年龄大于65岁，这些患者与年轻个体的安全性和有效性并无差异。其它有关老年和年轻患者对治疗反应的报道中也无差异，但是一些老年患者对药物表现出了更高的敏感性(见临床药理、药代动力学。特殊人群：老年人)。

在与其它抗胆碱药物或可能引起口干、便秘、嗜睡和/或其它抗胆碱样症状的药物同时使用时会增加上述反应发生的频率和强度。由于会影响胃肠道运动，抗胆碱药物具有改变同时使用的其他药物吸收的潜在可能性。
同时使用抗真菌药物(酮康唑、益康唑和咪康唑)或大环内酯类抗生素(红霉素和克拉霉素)等细胞色素酶P450抑制剂后，对奥昔布宁透皮贴剂药代动力学影响的研究尚未进行。
未对奥昔布宁透皮贴剂进行特殊药物间相互作用的研究。

在去除透皮吸收系统后，奥昔布宁血浆药物浓度在1-2小时内下降，应监护患者直至症状消除。奥昔布宁用药过量后会产生与其抗胆碱作用相关的症状，包括：中枢神经系统兴奋、面部潮红、发热、脱水、心律失常、呕吐和尿潴留。有报道一位13岁的男孩在饮酒并吞服100mg盐酸奥昔布宁后出现了记忆丧失。一位34岁的妇女用药过量后出现了昏迷，随后又出现方向感丧失和兴奋、瞳孔散大、皮肤干燥、心律失常和尿潴留。2位患者经症状性治疗后均痊愈。

以下数据来自国外临床试验：
在两项临床研究和一项开放性试验中评价了奥昔布宁透皮贴剂对急迫性尿失禁患者治疗的安全性和有效性。研究1是一项安慰剂对照的临床试验，在520名患者中比较了使用奥昔布宁透皮贴剂1.3mg/天、2.6mg/天和3.9mg/天剂量时与安慰剂的有效性和安全性差异。完成上述研究的患者继续接受开放性试验治疗。研究2是在361名患者中进行的奥昔布宁透皮贴剂3.9mg/天与阳性对照药和安慰剂治疗的安全性和有效性比较。
研究1是一项在520名患者进行的奥昔布宁透皮贴剂三种不同剂量水平的随机、双盲、平行组、安慰剂对照研究。12周的双盲治疗阶段包括使用3.9mg/天剂量的奥昔布宁透皮贴剂和安慰剂；开放性治疗剂量调整阶段是在完成上述双盲治疗的患者中再进行的40周药物治疗。参加试验的患者大多数(91%)为高加索人种、女性(92%)，平均年龄为61岁(20-88岁)。入选标准中要求患者具有急迫性尿失禁或混合性尿失禁(以急迫性尿失禁症状为主)症状；每周急迫性尿失禁事件至少发生10次，每天至少排尿8次；在未予治疗的基线阶段，通过对患者的病史和排尿日记可诊断为急迫性尿失禁。约80%的患者在进入此项试验前未曾对尿失禁症状采取任何药物治疗措施。表4中列出了安慰剂组和奥昔布宁透皮贴剂治疗组患者每周尿失禁事件和尿频发生次数的减少以及排尿量的变化。
表4：经奥昔布宁透皮贴剂3.9mg/天或安慰剂治疗12周，在治疗终点(12周或末次观察)时患者尿频、尿失禁发生次数以及排尿量与基线值比较变化的均值和中位值(研究1)

参数	安慰剂(n=127)		奥昔布宁透皮贴剂3.9mg/天(n=120)
	均值(SD)	中值	均值(SD)	中值
每周尿失禁发生次数
基线值	37.7(24.0)	30	34.3(18.2)	31
减少值	19.2(21.4)	15	21.0(17.1)	19
与安慰剂比较的P值	-		0.0265*
每天尿频发生次数
基线值	12.3(3.5)	11	11.8(3.1)	11
减少值	1.6(3.0)	1	2.2(2.5)	2
与安慰剂比较的P值	-		0.0313*
排尿量(mL)
基线值	175.9(69.5)	166.5	171.6(65.1)	168
减少值	10.5(56.9)	5.5	31.6(65.6)	26
与安慰剂比较的P值	-		0.0009**

* p＜0.05，显著性差异；
** p≤0.0167，显著性差异
研究2是一项在361名患者进行的奥昔布宁透皮贴剂3.9mg/天与阳性对照药和安慰剂比较的随机、双盲、双模拟临床试验研究。在12周的双盲治疗阶段包括使用的奥昔布宁透皮贴剂3.9mg/天、阳性对照药和安慰剂，大多数患者为高加索人种(95%)、女性(93%)，平均年龄为64岁(18-89岁)。入选标准中要求患者具有急迫性尿失禁或混合性尿失禁(以急迫性尿失禁症状为主)症状；在入选临床试验时对其正在使用的抗胆碱治疗有良好反应；以前连续接受药物治疗的时间至少2年，患者在未予治疗的基线阶段，通过病史和排尿日记可确诊为急迫性尿失禁。奥昔布宁透皮贴剂治疗组和安慰剂组患者每周尿失禁事件和尿频发生次数的减少以及每次排尿量的变化见表5。
表5：经奥昔布宁透皮贴剂3.9mg/天或安慰剂治疗12周，在治疗终点(12周或末次观察)时患者尿频、尿失禁发生次数以及排尿量与基线值比较变化的均值和中位值(研究2)

参数	安慰剂(n=117)		奥昔布宁透皮贴剂3.9mg/天(n=121)
	均值(SD)	中值	均值(SD)	中值
每周尿失禁发生次数
基线值	5.0(3.2)	4	4.7(2.9)	4
减少值	2.1(3.0)	2	2.9(3.0)	3
与安慰剂比较的P值	-		0.0137*
每天尿频发生次数
基线值	12.3(3.3)	12	12.4(2.9)	12
减少值	1.4(2.7)	1	1.9(2.7)	2
与安慰剂比较的P值	-		0.1010*
排尿量(mL)
基线值	175.0(68.0)	171.0	164.8(62.3)	160
减少值	9.3(63.1)	5.5	32.0(55.2)	24
与安慰剂比较的P值	-		0.0010*

* p＜0.05，显著性差异
粘附性
在临床研究中，对药物制剂的粘附性进行了周期性评估。在临床研究中奥昔布宁透皮贴剂进行的4746次评估中，有20%(0.4%)在临床随诊中发现药物制剂完全脱落，在常规临床使用过程中出现35次部分剥离现象。与药代动力学研究相似，98%以上的透皮吸收系统在临床研究中参与评估，其中75%的透皮制剂附着，达到了所期望的结果。

药理作用
奥昔布宁对平滑肌具有直接解痉作用，并能抑制乙酰胆碱对平滑肌的毒蕈碱作用。可选择性作用于膀胱逼尿肌，降低膀胱内压，增加膀胱容量，减少不自主性的膀胱收缩而缓解尿急、尿频和尿失禁。
毒理研究
遗传毒性：人体酵母菌、酿酒酵母菌和鼠伤寒沙门氏菌Ames试验结果均为阴性。
生殖毒性：小鼠、大鼠、仓鼠和家兔的生殖毒性试验均未见对动物的生育力或胚胎有损伤作用。但对孕妇或可能怀孕妇女的安全性尚不确定，因此，孕妇不应使用，除非医生认为使用奥昔布宁的潜在临床益处超过其潜在危险性。尚不清楚奥昔布宁是否从人乳中排泄。由于许多药物能从人乳中排泄，哺乳妇女应慎用。
致癌性：在大鼠连续给药2年的长期致癌性试验中，给药剂量分别为20、80和160mg/kg/日(按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的6、25和50倍)，结果未见致癌性。

吸收
奥昔布宁通过完整的皮肤进入血液循环系统，这是一个通过皮肤角质层的被动扩散过程。每天从39cm²的奥昔布宁透皮贴剂中被吸收的奥昔布宁为3.9mg，对76名健康志愿者使用4天后的透皮吸收制剂进行303次独立分析后发现，透皮吸收制剂平均每平方厘米表面积中所含奥昔布宁的量(SD)为0.1(0.02)mg。在第一次使用3.9mg/天剂量的奥昔布宁透皮贴剂后，奥昔布宁血浆药物浓度在24-48小时内不断升高，达到最大平均血药浓度3-4ng/ml，此后稳态血药浓度可维持约96小时。在腹部、臀部和髋部使用奥昔布宁透皮贴剂，三个不同部位奥昔布宁的吸收具有生物等效性。
第一次使用奥昔布宁透皮贴剂后可达到稳态，奥昔布宁的平均稳态血浆药物浓度为3.1ng/ml，N-去乙基奥昔布宁的血药浓度为3.8ng/ml。表3中列出了健康志愿者在单次和多次使用奥昔布宁透皮贴剂后的药代动力学参数。
表6：健康志愿者腹部使用奥昔布宁透皮贴剂的单剂量和多剂量试验中奥昔布宁的平均(SD)药代动力学参数

给药方式	奥昔布宁
	峰值血药浓度(SD)(ng/mL)	血药浓度达峰时间1 (小时)	平均血药浓度(SD)(ng/mL)	药时曲线下面积(SD)(ng/mL·h)
单剂量给药	3.0(0.8)	48	—	245(59)2
	3.4(1.1)	36	—	279(99)2
多剂量给药	6.6(2.4)	10	4.2(1.1)	408(108)3
	4.2(1.0)	28	3.1(0.7)	259(57)

1.血药浓度达峰时间为中值,
2.AUC_inf
3.AUC_0-96
4.AUC_0-84
分布
全身给药后奥昔布宁分布于身体各个组织中，静脉给药盐酸奥昔布宁5mg后的表观分布容积约为193L。
代谢
奥昔布宁主要经细胞色素酶P450系统代谢，尤其是主要存在于肝脏和肠壁中的CYP3A4，代谢产物包括无活性的苯甲酰己基羟基乙酸和有药理活性的N-去乙基奥昔布宁。
口服给药后，药物经首过代谢导致生物利用度仅为6%，代谢产物N-去乙基奥昔布宁的血浆药物浓度比奥昔布宁更高。口服5mg盐酸奥昔布宁后，N-去乙基奥昔布宁与原药AUC的比率为11.9:1。
奥昔布宁透皮给药避免了药物在胃肠道和肝脏的首过代谢，从而减少了N-去乙基奥昔布宁的产生。在皮肤中只存在少量CYP3A4，所以在透皮制剂的药物吸收过程中仅发生有限的药物代谢。奥昔布宁透皮贴剂多剂量给药后，N-去乙基奥昔布宁与原药奥昔布宁血浆浓度曲线下面积(AUC)的比值为1.3:1。
奥昔布宁静脉给药后的药物消除半衰期大约为2小时。在将奥昔布宁透皮贴剂从皮肤表面去除后，奥昔布宁和N-去乙基奥昔布宁的血浆浓度下降，半衰期约为7-8小时。
排泄
奥昔布宁大部分经肝脏代谢，尿中排出的原型药物少于0.1%；同样，代谢产物N-去乙基奥昔布宁的排泄量也不足给药剂量的0.1%。
特殊人群
老年人：所有患者体内奥昔布宁和N-去乙基奥昔布宁的药代动力学表现相似。
儿童：未评价18岁以下的年轻个体其体内奥昔布宁和N-去乙基奥昔布宁的药代动力学。
性别：使用奥昔布宁透皮贴剂后，健康男女志愿者体内奥昔布宁的药代动力学表现无明显差异。
种族：与高加索人种相比，日本志愿者体内将奥昔布宁转化为N-去乙基奥昔布宁的代谢程度较低。
肾功能不全：尚无肾功能不全患者使用奥昔布宁透皮贴剂的用药经验。
肝功能不全：尚无肝功能不全患者使用奥昔布宁透皮贴剂的用药经验。
在中国为注册上市而进行的药代动力学研究中，12名健康受试者给予1贴奥昔布宁透皮贴剂后，估算奥昔布宁药动学参数为：T_max和C_max分别为52±9.34h和2.38±0.31ng/ml，AUC_0-84为148.87±22.91ng·h/ml，t_1/2(Ka)为430.58±664.20h。N-去乙基奥昔布宁的药动学参数为：T_max和C_max分别为60±12.53h和4.11±1.07ng/ml，AUC_0-84为228.70±68.99ng·h/ml，t_1/2(Ka)为213.63±155.51h。给予两贴奥昔布宁透皮贴剂后，从血药浓度时间曲线可以看出，到第二贴后血药浓度已经达到稳态。估算稳态时奥昔布宁的药动学参数，T_max和C_max分别为113±6.18h和3.70±1.27ng/ml，AUC_0-84为326.00±85.86ng·h/ml，t_1/2为8.92±2.82h，DF为0.03±0.008，为3.88±1.02。N-去乙基奥昔布宁的药动学参数为：T_max和C_max分别为120.04±16.32h和6.70±2.90ng/ml，AUC_0-48为612.35±284.31ng·h/ml，t_1/2为15.56±8.98h，DF为0.06±0.05，为7.29±3.38。

在15-30℃条件下密封保存。

药用塑料复合膜包装，8片/盒。

24个月。

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