琥珀酸索利那新片

核准日期：2018年12月17日
修改日期：2019年12月01日

安他平

化学名称：琥珀酸索利那新
(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基(1S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯单琥珀酸盐
化学结构式：

分子式：C₂₃H₂₆N₂O₂·C₄H₆O₄
分子量：480.55

5mg规格：本品为淡黄色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色；
10mg规格：本品为淡粉色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

用于膀胱过度活动症患者伴有的尿失禁和/或尿频、尿急症状的治疗。

(1)5mg；(2)10mg

本品的推荐剂量为每日一次，每次5mg，必要时可增至每日一次，每次10mg。本品必须整片用水送服，餐前或餐后均可服用。
肾功能障碍患者
轻、中度肾功能障碍患者(肌酐清除率＞30ml/min)用药剂量不需要调整。严重肾功能障碍患者(肌酐清除率≤30ml/min)应谨慎用药，剂量不超过每日5mg。
肝功能障碍患者
轻度肝功能障碍患者用药剂量不需要调整。中度肝功能障碍(Child-Pugh评分7至9分)患者应谨慎用药，剂量不超过每日一次5mg。
强力的细胞色素P450 3A4抑制剂
与酮康唑或治疗剂量的其它强力CYP3A4抑制剂例如利托那韦、奈非那韦和伊曲康唑同时用药时，本品的最大剂量不超过5mg。

由于索利那新的药理作用，本品可能引起抗胆碱副作用，通常为轻、中度，其发生频率与剂量有关。
本品被报告最常见的不良反应是口干。5mg每日一次治疗患者的发生率为11%，10mg每日一次的发生率为22%，而安慰剂治疗的发生率为4%。通常口干的程度为轻度，偶见患者需中断治疗。总体而言，药物治疗的依从性非常高(约99%)，约90%用本品治疗的患者完成了为期12周的研究。
不良反应列表：

MedDRA 系统器官分类	很常见 ≥1/10	常见 ≥1/100，＜1/10	少见 ≥1/1000， ＜1/100	罕见 ≥1/10000， ＜1/1000	非常罕见 ＜1/10000	未知(不能从已有数据推测)
感染及传染性疾病			尿路感染，膀胱炎
免疫系统疾病						过敏反应*
代谢及营养疾病						食欲下降*，高钾血症*
精神疾病					幻觉*，精神混乱状态*	谵妄*
神经系统疾病			嗜睡，味觉障碍	头晕*，头痛*
眼器官疾病		视物模糊	干眼			青光眼*
心脏疾病						尖端扭转型室性心动过速*，心电图QT间期延长*，房颤*，心悸*，心动过速*
呼吸系统、胸腔及纵隔疾病			鼻干燥			发声困难*
胃肠系统疾病	口干	便秘，恶心消化不良，腹痛	胃-食管反流病，咽干	结肠梗阻，粪便嵌塞，呕吐*		肠梗阻*，腹部不适*
肝胆系统疾病						肝脏疾病*，肝功能检查异常*
皮肤及皮下组织疾病			皮肤干燥	瘙痒*，皮疹*	多形性红斑*，荨麻疹*，血管性水肿*	剥脱性皮炎*
肌肉骨骼及结蹄组织疾病						肌肉无力*
肾脏及泌尿系统疾病			排尿困难	尿潴留		肾脏损害*
全身性疾病及给药部位反应			疲乏，外周水肿

* 上市后观察到的不良反应。

尿潴留、严重胃肠道疾病(包括中毒性巨结肠)、重症肌无力或狭角性青光眼的患者，或处于下述风险情况的患者禁止服用本品。
-对本品活性成份或辅料过敏的患者；
-进行血液透析的患者；
-严重肝功能障碍的患者；
-正在使用酮康唑等强力CYP3A4抑制剂的重度肾功能障碍或中度肝功能障碍患者。

使用本品治疗前应确认引起尿频的其它原因(心力衰竭或肾脏疾病)。若存在尿路感染，应开始适当的抗菌治疗。
下列患者应谨慎使用：
-临床明显的下尿路梗阻，有尿潴留的风险；
-胃肠道梗阻性疾病；
-有胃肠蠕动减弱的危险；
-严重肾功能障碍(肌酐清除率≤30ml/min；参见【用法用量】和【药代动力学】)，这些患者用药时剂量不超过5mg每日一次；
-中度肝功能障碍(Child-Pugh评分7至9分；参见【用法用量】和【药代动力学】)，这些患者用药时剂量不超过5mg每日一次；
-同时使用酮康唑等强力细胞色素P450 3A4抑制剂；参见【用法用量】和【药物相互作用】；
-食管裂孔疝/胃食管反流和/或正在服用能引起或加重食管炎的药物(例如二磷酸盐化合物)；
-自主神经疾病。
在存在危险因素(如：预先存在长QT综合征和低血钾)的患者中观察到QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速。
神经原性逼尿肌过度活动患者的用药安全性和有效性尚未确立。
罕见的遗传性半乳糖不耐症、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者，不应使用本品。
据报道一些患者使用本品后出现了血管性水肿伴气道阻塞。若出现血管性水肿，应停用本品，并采取适当的治疗和/或措施。
据报道一些患者使用琥珀酸索利那新后出现了过敏性反应。在产生过敏性反应的患者中，应停用琥珀酸索利那新，并采取适当的治疗和/或措施。
最早可在服药4周后确定本品的最大疗效。
对驾驶和操作机械的影响：像其它抗胆碱能药物一样，索利那新可能引起视物模糊、嗜睡和疲乏(少见)(参见【不良反应】)，可能对驾驶和机械操作有负面影响。

妊娠
无妊娠期女性服用索利那新的临床数据。动物研究未显示本品对生育力、胚胎/胎儿发育或分娩的直接有害影响。对人体的潜在危险未知，对妊娠期女性处方时应谨慎。
哺乳
无索利那新在人乳中分泌的数据。在小鼠的乳汁中可检测到索利那新和/或其代谢物，引起新生幼仔剂量依赖性的发育停滞。因此，哺乳期妇女应避免使用本品。

儿童用药的安全性和有效性尚未确立。因此，儿童不应使用本品。

不需要根据年龄进行剂量调整。对老年志愿者(65～80岁)进行的本品多剂量研究和在随机、双盲、安慰剂对照研究中的群体药代动力学分析显示，琥珀酸索利那新的药物动力学没有因为年龄出现临床的显著变化。在安慰剂对照临床研究中，对老年和年轻患者给予4周到12周琥珀酸索利那新5mg或10mg的治疗，在安全性方面总的差异不大。

药理学相互作用
与其它具有抗胆碱能性质的药品合并使用可能引起更明显的治疗作用和副作用。在停止本品治疗开始使用其它抗胆碱药物之前，应设置约一周的间隔。同时使用胆碱能受体激动剂可能降低索利那新的疗效。
索利那新能降低甲氧氯普胺和西沙必利等刺激胃肠蠕动的药品的作用。
药物动力学相互作用
体外研究证明，治疗浓度时索利那新不抑制来源于人肝脏微粒体的CYP1A1/2、2C9、2C19、2D6或3A4。因此，索利那新不太可能影响通过这些CYP同工酶代谢的药物清除率。
其它药品对索利那新的药物动力学的影响
索利那新由CYP3A4代谢。同时给予强力CYP3A4抑制剂酮康唑200mg/天，可使索利那新AUC增加两倍；酮康唑剂量增至400mg/天，可使索利那新AUC增加三倍。因此，同时给药酮康唑或治疗剂量的利托那韦、奈非那韦和伊曲康唑等其它强力CYP3A4抑制剂时，本品的最大剂量应限制在5mg(参见【用法用量】)。
严重肾功能障碍患者或中度肝功能障碍患者，索利那新和强力CYP3A4抑制剂禁忌同时治疗。
尚未研究酶诱导对索利那新及其代谢物药代动力学的作用，以及高亲和力CYP3A4底物对索利那新暴露的作用。因为索利那新由CYP3A4代谢，所以可能与其它高亲和力CYP3A4底物(例如维拉帕米，地尔硫卓)和CYP3A4诱导物(例如利福平，苯妥英，卡马西平)发生药物动力学相互作用。
索利那新对其它药品的药物动力学的影响
口服避孕药
口服本品时没有显示索利那新对同时口服给药的避孕药(炔雌醇/左炔诺孕酮)有药物动力学上的相互作用。
华法林
口服本品时不改变R-华法林或S-华法林的药物动力学以及它们对凝血酶原时间的影响。
地高辛
口服本品时未显示对地高辛的药物动力学的影响。

症状
    过量服用琥珀酸索利那新可能导致严重的抗胆碱能作用。单一患者偶然服用琥珀酸索利那新的最高剂量是在5小时内服用了280mg，导致了精神状况的改变，但并不需要住院治疗。
治疗
    如果发生琥珀酸索利那新服药过量，患者应使用活性炭治疗。在1小时内洗胃有效，但不要诱导呕吐。
    至于其它抗胆碱能症状，可按如下方法治疗：
    -幻觉或显著兴奋等严重的中枢性抗胆碱作用：用毒扁豆碱或卡巴胆碱治疗；
    -抽搐或显著兴奋：用苯二氮卓类药物治疗；
    -呼吸功能不全：用人工呼吸治疗；
    -心动过速：用β-受体阻断剂治疗；
    -尿潴留：插管导尿；
    -瞳孔散大：用毛果芸香碱眼药水滴眼和/或让患者到暗室休息。
    与其它抗胆碱药物一样，万一下述患者服药过量应格外注意：已知QT-间期延长(如低钾血症，心动过缓和正在服用可延长QT-间期的药物)的患者，有关先前存在的心脏病(心肌缺血，心律不齐，充血性心力衰竭)的患者。

药理作用
索利那新是竞争性毒蕈碱受体拮抗剂。毒蕈碱受体在一些主要由胆碱能介导的功能中起着重要作用，包括收缩膀胱平滑肌和刺激唾液分泌。
毒理研究
遗传毒性
琥珀酸索利那新采用沙门氏菌和大肠杆菌进行的体外基因突变试验、人外周血淋巴细胞的染色体畸变试验以及大鼠体内微核试验的结果均为阴性。
生殖毒性
雄性和雌性小鼠经口给予琥珀酸索利那新250mg/kg/天(暴露量相当于人体推荐最大剂量[MRHD]10mg时的13倍)，雄性和雌性大鼠分别经口给予琥珀酸索利那新50mg/kg/天(小于MRHD时的暴露量)和100mg/kg/天(相当于MRHD时暴露量的1.7倍)，未见对生殖功能、生育力或早期胚胎发育的影响。
妊娠小鼠经口给予琥珀酸索利那新，30mg/kg/天(相当于MRHD时暴露量的1.2倍)剂量时，未见胚胎毒性或致畸性；100mg/kg/天或更高剂量(相当于MRHD时暴露量的3.6倍或更高)时，可见胎仔体重降低；250mg/kg/天(相当于MRHD时暴露量的7.9倍)剂量时，可见胎仔腭裂发生率的增加。大鼠剂量达50mg/kg/天(小于MRHD时的暴露量)，兔剂量达50mg/kg/天(相当于MRHD时暴露量的1.8倍)时，未见胚胎毒性。
小鼠经口给予琥珀酸索利那新30mg/kg/天(相当于MRHD时暴露量的1.2倍)，未见对自然分娩的影响；100mg/kg/天(相当于MRHD时暴露量的3.6倍)或更高剂量时，可见围产期子代死亡率的增加。
小鼠哺乳期经口给予14C-琥珀酸索利那新，可见母体乳汁中的放射性。小鼠哺乳期经口给予琥珀酸索利那新100mg/kg/天(相当于MRHD时暴露量的3.6倍)，可见子代体重和存活率的降低、反射建立和发育的延迟。
致癌性
雄性和雌性小鼠连续104周经口给予琥珀酸索利那新200mg/kg/天(分别相当于MRHD时暴露量的5倍和9倍)，雄性和雌性大鼠连续104周分别经口给予琥珀酸索利那新20mg/kg/天和15mg/kg/天(小于MRHD时的暴露量)，未见肿瘤发生率的增加。

一般特征
吸收
口服本品后，索利那新最大血浆浓度(C_max)在3至8小时后达到，t_max与给药剂量无关。在5至40mg剂量之间，C_max和曲线下面积(AUC)与给药剂量成比例增加。绝对生物利用度约为90%。
进食不影响索利那新的C_max和AUC。
分布
静脉给药后索利那新的表观分布容积大约为600L。索利那新很大程度上与血浆蛋白结合(约98%)，主要是α₁-酸性糖蛋白。
代谢
索利那新在肝脏中广泛代谢，主要代谢酶是细胞色素P450 3A4(CYP3A4)。不过也存在另一个代谢途径，可帮助索利那新的代谢。索利那新的全身清除率大约是每小时9.5L，终末半衰期大约是45～68小时。口服后除了可检测到索利那新外，还可在血浆中发现一种有药理学活性的代谢物(4R-羟基索利那新)和三种无活性的代谢物(N-葡糖苷酸结合物，索利那新N-氧化物和4R-羟基索利那新-N-氧化物)。
排泄
单次给药¹⁴C标记的索利那新10mg后，26天内在尿中检测到约70%放射性，在粪便中检测到约23%放射性。在尿中回收的放射性约11%来自未变化的原形药物，约18%为N-氧化代谢物，9%为4R-羟基-N-氧化代谢物，8%为4R-羟基代谢物(活性代谢产物)。
剂量比例
在治疗量范围内，药物动力学呈线性。
患者特征
年龄
不需要根据年龄进行剂量调整。在老年群体进行的研究显示，琥珀酸索利那新(5mg和10mg每日一次)给药后，健康老年受试者(年龄65～80岁)索利那新暴露量，以AUC表示，与健康年轻受试者(年龄55岁以下)相似。在老年人群中，表现为t_max的平均吸收速度稍慢，终末半衰期长约20%。这些不大的差异被认为没有临床意义。
儿童和青少年中索利那新的药物动力学尚未确立。
性别
索利那新的药物动力学不受性别影响。
种族
索利那新的药物动力学不受种族影响。
肾功能障碍
索利那新在轻、中度肾功能障碍的患者中的AUC和C_max与健康志愿者比较无显著差异。在重度肾功能障碍(肌酐清除率≤30ml/min)的患者，索利那新暴露量与对照组比较显著增加，表现为C_max增加约30%，AUC增加100%以上，t_1/2增加60%以上。肌酐清除率和索利那新清除率之间可见有统计学意义的关系。
未研究正在进行血液透析的患者中索利那新的药物动力学。
肝功能障碍
在中度肝功能障碍(Child-Pugh评分7至9分)患者，C_max不受影响，AUC增加60%，t_1/2增加一倍。未研究重度肝功能障碍患者中索利那新的药物动力学。

密封、室温(10～30℃)保存。

聚氯乙烯固体药用硬片/药用铝箔。
5mg：4片/板×2板/袋×2袋/小盒；7片/板×2板/袋×1袋/小盒。
10mg：4片/板×2板/袋×2袋/小盒；7片/板×2板/袋×1袋/小盒。

36个月

YBH03602018

(1)5mg：国药准字H20183497；
(2)10mg：国药准字H20183498

药品上市许可持有人：齐鲁制药有限公司
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