洛索洛芬钠贴剂

【说明书修订日期】

核准日期：2014年06月17日
修改日期：2014年08月21日
          2015年09月26日
          2016年01月29日
          2016年06月08日

【特殊标记】

外

【药品名称】

通用名称： 洛索洛芬钠贴剂
英文名称：Loxoprofen Sodium Patches
汉语拼音：Luosuoluofenna Tieji

【成份】

洛索洛芬钠。
化学名称：2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸钠二水合物
化学结构式：

分子式：C₁₅H₁₇NaO₃·2H₂O
分子量：304.31

【性状】

本品为淡褐色至褐色膏体，涂布于背衬层上，膏体表面覆盖透明保护层。

【适应症】

用于下述疾病及症状的消炎和镇痛：
骨关节炎、肌肉痛、外伤导致的肿胀或疼痛。

【规格】

(1)每贴14cm×10cm，含洛索洛芬钠100mg；
(2)每贴7cm×10cm，含洛索洛芬钠50mg。

【用法用量】

1日1次，贴于患处。

【不良反应】

截至目前，没有进行专门用于评估本品不良反应发生率的临床试验。
据国外文献报道，含有相同成分的洛索洛芬钠凝胶膏(LOXONIN PAP 100mg)，在日本上市前的安全性评估中，1075例患者中有91例(8.5%)发生了不良反应(基于主/客观症状和临床实验室数据)。主要不良反应包括皮肤症状，如瘙痒(2.1%)、红斑(1.5%)、接触性皮炎(1.4%)等；消化道症状，如胃部不适(0.6%)等；临床实验室检查值异常，如ALT(GPT)升高(0.6%)、AST(GOT)升高(0.5%)等。
在日本上市后监测中使用洛索洛芬钠凝胶膏(100mg)和洛索洛芬钠贴剂(50mg/100mg)的3,038例患者，共计报告了87例不良反应(2.9%)。主要不良反应为接触性皮炎(1.4%)、瘙痒(0.5%)、红斑(0.4%)等皮肤症状。

	不良反应发生率
	0.5～3%以下	0.5%以下	发生率不明注
皮肤	瘙痒、红斑、接触性皮炎、皮疹	皮下出血、皮肤刺激、 色素沉着	水疱、肿胀
消化道		胃部不适、上腹部痛、 腹泻/稀便
肝脏		AST(GOT)升高、ALT(GPT)升高、γ-GTP升高
其他		水肿

[洛索洛芬钠凝胶膏(100mg)及洛索洛芬钠贴剂(50mg/100mg)的合计]
注：自发报告中的不良反应发生率不明。

【禁忌】

以下患者禁止给药：
1.对本品任何成分有既往过敏史的患者。
2.患有阿司匹林诱发性哮喘(非甾体类抗炎镇痛药等诱发的哮喘发作)或有既往史的患者(可能会导致阿司匹林诱发性哮喘发作)。

【注意事项】

1.慎重用药(以下患者请慎重用药)：
支气管哮喘患者(有可能使病情恶化)。
2.重要的基本注意事项：
(1)须注意使用抗炎镇痛药是对症治疗，不是对因治疗。
(2)本品在治疗由感染性疾病导致的皮肤炎症时，可能会掩盖由该疾病引起的症状和体征。这种情况下，必须在患处联合使用适量的抗菌药或抗真菌药，并密切观察。
(3)针对慢性疾病(骨关节炎等)的治疗，在应用本品时，应考虑药物治疗以外的其他治疗手段。另外，需密切观察患者的临床状态，留意不良反应的发生。
3.使用中的注意事项：
使用部位：
(1)不得用于损伤或不完整的皮肤及粘膜表面。
(2)不得用于有湿疹或皮疹的部位。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

对于妊娠或可能妊娠的妇女，当治疗的预期受益大于潜在风险时可使用本品(尚未确立妊娠期使用的安全性)。
据报道，在妊娠晚期使用其他非甾体类抗炎镇痛药外用制剂的孕妇中，观察到胎儿动脉导管收缩。

【儿童用药】

尚未确立针对低出生体重儿、新生儿、婴儿、幼儿或儿童用药的安全性(尚无使用经验)。

【老年用药】

洛索洛芬钠凝胶膏(100mg)及洛索洛芬钠贴剂(50mg/100mg)在日本的上市后监测结果显示，与65岁以下患者(1.7%，1300例中22例)相比，65岁以上老年患者的不良反应发生率(3.7%，1,738例中65例)显著升高。由于主要的不良反应为贴敷部位的皮肤症状，65岁以上的老年患者使用本品应密切注意贴敷部位的皮肤情况。

【药物相互作用】

尚无本品与其他药物相互作用的临床经验。

【药物过量】

目前尚无过量使用本品的临床经验。

【药理毒理】

药理作用
    洛索洛芬钠为苯丙酸类非甾体抗炎药，具有显著的抗炎镇痛作用，尤其是镇痛作用较强。其作用机理为抑制前列腺素合成，其作用点为环氧化酶。洛索洛芬钠为前体药物，经皮肤吸收后，转变为活性代谢物反式-OH体发挥作用。
毒理研究
重复给药毒性：在大鼠连续3个月多次透皮给药毒性试验中，雄性动物1%以及雌性动物0.5%以上浓度下可以观察到肾乳头间质出现轻度变性。该变化在洛索洛芬钠经口给药时也已经观察到，推定为非甾体抗炎药的代表性毒性症状肾乳头坏死的初期病变，因此判断雄性的无毒性剂量低于0.5%(2mg/只)、雌性的无毒性剂量低于0.5%(2mg/只)。在大鼠单次透皮给药以及猴3个月多次透皮给药毒性试验中，最高给药浓度4%下未观察到明显的毒性反应。洛索洛芬钠透皮给药时血浆中浓度明显比经口给药时的浓度低，给药途径的改变未导致血浆中代谢物特征产生差异，未观察到因给药途径不同而产生新的毒性反应。
    未进行经皮给药的遗传、生殖毒性、致癌性研究。以下为经口给药的文献资料：
遗传毒性：洛索洛芬钠经口给药未见致突变性。
生殖毒性：大鼠在妊娠前或妊娠初期给予洛索洛芬钠2、4、8mg/kg/日，8mg/kg给药组出现黄体数、着床数和存活胎仔数减少，但对雌雄大鼠的交配能力、受孕能力无影响，对胚胎及胎仔未见发育抑制作用。在器官形成期给药试验(大鼠2、4、8mg/kg/日及家兔2、10、50mg/kg/日)中，大鼠8mg/kg给药组在给药初期出现母鼠摄食量减少，但对继续妊娠、分娩和哺育能力无影响，未发现对胚胎及胎仔的致死、致畸作用及对新生胎仔的损害。对家兔的继续妊娠也无影响，未发现对胚胎的致死、致畸作用和发育抑制作用。在围产期和哺乳期给药试验(大鼠0.25、0.5、1、2、4、8mg/kg/日)中，1mg/kg以上给药组出现妊娠期延长、分娩中母鼠死亡、死胎数增加，0.5mg/kg给药组出现新生胎仔死亡率轻微增加。
致癌性：洛索洛芬钠经口给药未见致癌性。

【药代动力学】

在健康成年男性的背部，贴敷本品以及洛索洛芬钠凝胶膏(LOXONIN PAP100mg)时，两种制剂在角质层中洛索洛芬的量相等。
另据国外文献报道，洛索洛芬钠凝胶膏(100mg)的药代动力学特征如下：
1.血浆浓度
    14例健康成年男性受试者使用2贴洛索洛芬钠凝胶膏(100mg)于背部，1日1次，连续5天。结果显示，与该药的相同口服剂量相比，受试者使用后能立即在血浆中检测到洛索洛芬和其反式-OH体(活性代谢物)，从开始服药时的低血浆浓度开始到4-5天后达到血浆浓度稳定状态之前，药物血浆浓度逐渐升高。一旦停止使用，血浆浓度快速降低到能被定量测定的最低量(定量限)以下。

洛索洛芬钠凝胶膏(100mg)(2贴)连续使用5天后的血浆浓度

	Css (ng/mL)	AUC0-∞ (ng·hr/mL)	MRT (hr)
洛索洛芬	54.9±19.3	5,281±1,704	72.2±4.8
反式-OH体 (活性代谢物)	23.5±9.5	2,278±863	73.1±4.9

n=14，平均值±标准偏差
2.尿液排泄
    14例健康成年男性受试者使用2贴洛索洛芬钠凝胶膏(100mg)于背部，1日1次，连续5天。结果显示，在开始给药后的24小时内，洛索洛芬、反式-OH体(活性代谢物)以及顺式-OH体的日尿液排泄量几乎不变，从给药开始至给药结束后48小时的总尿药累积排泄率为2.67%。
3.组织渗透性
    将本品3.5cm²(含¹⁴碳-洛索洛芬)贴于大鼠背部皮肤24小时显示，在给药部位正下方的骨骼肌中放射性物质的浓度比非给药部位高3.6～24倍，同时可以确认生成的含¹⁴碳标记的反式-OH体是其活性代谢物。
4.代谢
    一项使用人体肝脏微粒体进行的洛索洛芬钠水合物体外代谢抑制试验显示，即使在200μM浓度下，该药也不会抑制细胞色素P450酶底物(CYP1A1/2、2A6、2B6、2C8/9、2C19、2D6、2E1以及3A4)的代谢，而该浓度是洛索洛芬钠凝胶膏(100mg)1日1次剂量时的最高血浆浓度的1,000倍或以上。

【贮藏】

遮光、密封，不超过25℃保存。

【包装】

铝塑复合袋包装，3贴/袋。
铝塑复合袋包装，7贴/袋。

【有效期】

36个月。

【执行标准】

进口药品注册标准JX20100032。

【批准文号】

进口药品注册证号：H20140638(50mg/贴)，H20140639(100mg/贴)
分包装药品批准文号：国药准字J20150124(50mg/贴)

【生产企业】

企业名称：LEAD CHEMICAL CO.,LTD.
地址：77-3 HIMATA TOYAMA-CITY, TOYAMA JAPAN
生产厂：LEAD CHEMICAL CO.,LTD.
生产地址：77-3 HIMATA TOYAMA-CITY, TOYAMA JAPAN
邮政编码：930-0912
电话号码：+81-76-425-1978
网址：http://www.lead-chemical.co.jp/
分包装厂名称：上海朝晖药业有限公司
分包装厂地址：上海市宝山区扶远路2151号
国内联系单位：第一三共(中国)投资有限公司
地址：上海市南京西路1717号会德丰国际广场51楼
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