盐酸丙哌维林缓释胶囊

核准日期：2014年10月17日

本品主要成份为盐酸丙哌维林。
化学名称：1-甲基-4-哌啶基二苯基丙氧乙酸酯盐酸盐
化学结构式：

分子式：C₂₃H₂₉NO₃·HCl
分子量：403.95

本品内容物为白色或类白色小丸。

本品适用于因膀胱过度活动引起的尿失禁、和/或尿频、尿急的对症治疗。

30mg

口服给药，切勿压碎或咀嚼胶囊。
每日一次，每次一粒。
本品需谨慎用药，且临床医生应在下述情况下仔细监测患者有无不良反应的发生。
肾功能损伤患者：
针对轻至中度肾功能损伤患者的治疗无需进行剂量调整(详见【药代动力学】)。
肝功能损伤患者：
针对轻度肝功能损伤患者的治疗无需进行剂量调整，但应谨慎用药。由于缺乏研究数据，不推荐中至重度肝功能损伤患者采用此药物进行治疗(详见【药代动力学】)。
接受强效CYP 3A4抑制剂和甲巯咪唑合并用药的患者
接受强效FMO抑制剂例如甲硫咪唑和强效CYP 3A4/5抑制剂合并用药的患者的起始剂量应为15mg/天，可逐步增加剂量。但是，须谨慎用药，临床医生应仔细监测患者有无出现副作用(详见【注意事项】、【药物相互作用】、【药代动力学】)。
食物对丙哌维林的药物代谢动力学无临床重要的影响(详见【药代动力学】)。因此针对丙哌维林与食物同时摄入无特定要求。

针对每个系统器官分类，根据发生频率按下列规定将不良反应进行分类：很常见(≥1/10)，常见(≥1/100，＜1/10)；少见(≥1/1000，＜1/100)；罕见(≥1/10000，＜1/1000)；非常罕见(＜1/10000)；未知(根据已有数据无法评估)。
在每个频率分组内，按照不良反应严重程度递减的顺序进行如下排列：

精神疾病
非常罕见：	坐立不安，意识混乱
未知：	幻觉
神经系统疾病
常见：	头痛
少见：	震颤，头晕，味觉障碍
眼科疾病
常见：	眼部调节异常，眼部调节障碍，视力异常
心脏疾病
非常罕见：	心悸
血管疾病
少见：	血压降低，并伴有困倦、面红
胃肠道疾病
很常见：	口干
常见：	便秘，腹痛，消化不良
少见：	恶心/呕吐
皮肤和皮下组织疾病
罕见：	由于特应性(盐酸丙哌维林)或超敏反应(辅料，比如着色剂)造成的皮疹
肾脏和泌尿系统疾病
少见：	尿潴留
一般疾患和用药部位情况
常见：	疲劳

所有这些不良反应均为一过性且在降低给药剂量或停药后最多1-4天后缓解。
由于曾出现肝脏酶指标可逆性的变化，因此应用本品长期治疗时应对肝脏酶指标进行监测。针对可能出现青光眼的患者还应监测其眼球内压。
如患者出现尿道感染的情况，还应注意患者的膀胱内残余尿量。

以下情况禁用本品：
·肠梗阻患者；
·在可能出现尿潴留的部位有明显程度的膀胱流出道梗阻的患者；
·重症肌无力患者；
·肠道无力患者；
·严重溃疡性结肠炎患者；
·中毒性巨结肠患者；
·控制不佳的闭角性青光眼患者；
·中至重度肝功能损伤患者；
·快速型心律失常患者。

以下情况慎用本品：
1.自主神经疾病患者和严重肾功能损伤患者应慎用；
2.服用本品后，可能会加重以下疾病的症状：严重充血性心力衰竭、前列腺肥大、食管裂孔疝伴回流性食管炎、心律失常、心动过度。
3.本品与其它抗胆碱能药物一样，可导致服药者瞳孔扩大，因此对于前房角狭窄易感染的患者可能会增加发生急性闭角型青光眼的风险。该类药物报道过诱发急性闭角型青光眼的病例。
4.在服药前，必须要排除由于肾病或充血性心力衰竭所造成的尿频和夜尿症以及器质性膀胱疾病(例如泌尿道感染、恶性肿瘤)患者。
5.本品含有乳糖一水合物。患有罕见的半乳糖不耐症、lapp乳糖缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的遗传疾病患者不得服用本品。
6.本品会引起困倦及视力低下。服药者不可驾驶汽车及进行有危险性的机械操作。镇静剂可能会加重由本品引起的困倦感。

孕妇及哺乳期妇女不得服用本品。
尚缺乏本品用于妊娠期患者安全有效性的研究证据。动物试验显示本品具有生殖毒性。其对人体的潜在危害未知。
药物可通过母体乳汁分泌。

由于缺乏儿童用药的安全有效性研究数据，故儿童不得服用本品。

老年患者用药没有特殊的给药方案。

本品与三环抗抑郁药(比如丙咪嗪)、镇静剂(比如苯二氮卓类)、抗胆碱能药(全身使用)、金刚烷胺、神经镇静药(比如酚噻嗪系)和β-肾上腺素受体激动药(β-拟交感神经药)等联合用药，疗效增强。本品与胆碱能药物联合用药，疗效降低。使用异烟肼治疗的患者会出现血压降低。与促动力药物(比如甲氧氯普胺)联合给药时会降低促进肠胃运动的疗效。
与其他细胞色素P450 3A4(CYP 3A4)代谢药物联合给药时，可能会出现药代动力学相互作用。但是，由于丙哌维林与标准酶抑制剂(例如酮康唑或葡萄柚汁)相比较弱，从而这些药物的浓度不会显著升高。因此可以认定丙哌维林是一种较弱的细胞色素P450 3A4的抑制剂。目前还未针对本品与诸如吡咯抗真菌药(如酮康唑、伊曲康唑)或大环内酯类抗生素(如红霉素、克拉霉素)之类的强效CYP 3A4抑制剂联用进行人体药物代谢动力学研究。

本品药物过量可导致出现中枢抗胆碱能效应，如不安、头晕、眩晕、语言和视觉功能障碍以及肌无力。此外，还可能导致严重的粘膜干燥、心动过速和尿潴留发生。
针对药物过量应采用对症和支持疗法，包括利用涂油导管进行催吐或洗胃(注意：粘膜干燥)。随后采用类似于阿托品过量的对症和支持疗法，给患者缓慢静脉注射1.0-2.0mg的拟胆碱药(例如毒扁豆碱)，必要时可重复注射给药，总剂量不超过5mg。

药理作用
丙哌维林通过抑制膀胱平滑肌细胞中的钙内流，并调节细胞内钙离子，从而引起向肌性解痉作用。同时丙哌维林具有抗胆碱能作用，有对毒蕈碱受体的亲和性，具有阿托品不能抑制的经壁电刺激收缩的抑制作用，可抑制骨盆神经的传出连接。
动物模型中，盐酸丙哌维林会导致膀胱内压呈剂量依赖性降低，膀胱容量升高。这是丙哌维林和三个泌尿活性代谢产物的总药理学特性的体现。
毒理作用
一般毒性：在两个哺乳动物种属中进行的长期口服给药研究显示，与药物相关的主要变化发生在肝脏中(包括肝脏酶类水平的增高)，主要表现为肝脏肥大和脂肪变性。在给药停止后，脂肪变性得以恢复。
生殖毒性：动物研究显示，对妊娠动物口服给予高剂量丙哌维林可致后代个体骨骼肌发育迟缓。哺乳期的动物体内，盐酸丙哌维林可通过乳汁分泌。
遗传毒性：目前还未见药物致突变性的相关证据。
致癌性：小鼠致癌性研究显示高剂量给药的雄性小鼠中肝细胞腺瘤和肝细胞癌的发生率有所升高。大鼠致癌性研究显示高剂量给药的雄性大鼠中出现肝细胞腺瘤、肾腺瘤和膀胱乳头瘤，同时高剂量雌性大鼠出现子宫内膜间质息肉增大。大鼠和小鼠的肿瘤均被认定为具有种群特异性的特点，无临床关联性。

丙哌维林经胃肠道几乎完全吸收，首过代谢明显。对膀胱平滑肌细胞的影响主要是通过母体化合物和三个活性代谢产物而体现出来的，其中三个活性代谢产物会快速向尿液中排泄。
吸收
本品口服给药后，丙哌维林通过胃肠道吸收，9.9小时后达到最大血浆浓度。本品的平均绝对生物利用度为60.8±17.3%(算术平均值±SD，AUC_0-∞(p.o.)/AUC_0-∞(i.v.))。
食物对于丙哌维林的药代动力学没有影响。
与禁食下给药相比，餐后给药的丙哌维林生物利用度为99%。盐酸丙哌维林缓释胶囊给药后9.5h，达到峰浓度，大约为70ng/ml。
主要代谢产物丙哌维林-N-氧化物受食物影响，Cmax值会略微升高(f＝1.26)，但是吸收程度没有改变。
丙哌维林-N-氧化物表明所有药代动力学参数均在90%置信区间的可接受范围之内。
用餐后无需调整剂量。
分布
服用30mg缓释胶囊后的4到5天之内，以较高浓度水平(与单次给药相比)达到稳定状态(C_平均＝71ng/ml)。
对21名健康志愿者静脉给药盐酸丙哌维林，估计其分布容积范围为125到473L(平均为279L)，这表明大量的丙哌维林分布在周边隔室。母体化合物的血浆蛋白结合率为90～95%，主要代谢产物的血浆蛋白结合率为60%。
10名健康志愿者单次服用30mg和45mg缓释胶囊后的丙哌维林药代动力学参数(几何平均值，±SD，范围)：

剂量[mg]	30	45
AUC0-∞[ng×h/ml]	1378 (903,2104)	1909 (1002,3639)
Cmax[ng/ml]	60.6 (41.5，88.6)	80.0 (41.8,152.1)
t1/2[h]	14.2 (10.8,18.6)	16.3 (13.9,19.2)
tmax[h]	9.9±2.4	9.9±2.4

10名健康志愿者单次服用30mg和45mg缓释胶囊后的丙哌维林血浆浓度：

给24名健康志愿者多次服用45mg盐酸丙哌维林缓释胶囊，每天一次，持续7天后的丙哌维林稳态特征：

	几何平均值	范围或者±SD
AUC0-24h[ng×h/ml]	1711	1079,2713
PTF[%]	109.4	81.2,147.5
Cav[ng/ml]	71	45.0,113.0
Cmax[ng/ml]	105	71,155
Cmin[ng/ml]	29	20,42
t1/2[h]	20.4	12.8,32.3
tmax[h]	7.3	±2.5

PTF：峰谷波动
给24名健康志愿者多次服用45mg盐酸丙哌维林缓释胶囊，每天一次，持续7天，第7天的血浆浓度和治疗期间的谷底水平：

生物转化
丙哌维林通过肠道和肝脏酶类代谢。主要代谢途径涉及到哌啶基-N的氧化，由CYP 3A4和黄素-一氧化物酶(FMO)1和3介导，导致了活性较低的N氧化物生成，其血浆浓度远远超过了母体化合物。对尿液中的四个代谢产物进行鉴定；其中三个代谢产物具有药理活性，可能会起到治疗效果。
体外研究显示，在丙哌维林浓度超过治疗血浆浓度10到100倍时，可发现丙哌维林对CYP 3A4和CYP 2D6有轻微的抑制作用(详见【药物相互作用】)。
消除
给健康志愿者口服30mg¹⁴C盐酸丙哌维林后，12天内放射性回收率为尿液60%，粪便21%。低于1%的口服剂量以原型分泌至尿液。30mg单次服用后的平均总体清除率为371ml/min(191～870ml/min)。
线性/非线性
口服10-45mg盐酸丙哌维林后，其药物动力学参数与剂量呈线性关系。
丙哌维林缓释胶囊的口服剂量与对应AUC_0-∞的相关性：

丙哌维林缓释胶囊的口服剂量与C_max的相关性：

患者特征
肾脏损伤：
根据12名肌酸酐清除率＜30ml/min的患者的单次给药研究得出，严重的肾脏损伤并不能明显改变丙哌维林和其主要代谢产物即丙哌维林-N-氧化物的分布。因此没有必要进行剂量调整。
肝脏损伤：
12名轻度到中度肝功能损伤(脂肪肝)患者与12名健康对照者相比具有相似的稳态药代动力学。无严重肝损伤的研究数据。
年龄：
对稳状期间老年患者(60-85岁；平均68岁)和年轻健康受试者的波谷血浆浓度进行比较，显示无差异。老年患者中的母体药物和代谢产物的比率没有改变，表明了在整个排泄过程中丙哌维林到其主要代谢产物(丙哌维林-N-氧化物)的代谢转化与年龄无关且不受其限制。一项符合GCP要求的研究中已经确定了15mg丙哌维林包衣片(一天三次)和45mg盐酸丙哌维林缓释胶囊(一天一次)具有生物等效性，因此同样可用于30mg缓释胶囊。
青光眼患者：
在使用丙哌维林15mg包衣片(一天三次，持续7天)的两个安慰剂对照研究中，显示使用30mg缓释胶囊进行治疗不会导致开角型青光眼患者和闭角型青光眼患者(对照)眼球内压升高。

在25℃以下保存。

PVC/TE/PVDC泡罩，28粒/盒，49粒/盒。

36个月。

进口药品注册标准JX20080079

H20140799

企业名称：APOGEPHA ARZNEIMITTEL GMBH
生产地址：Dohnaer Strasse 205, D-01257 Dresden, Germany
邮政编码：01257
电    话：+49 351 3363 3
传真号码：+49 351 3363 440
代理公司：兆科药业(合肥)有限公司
地    址：合肥高新技术产业开发区
电    话：0551-65310808
传真号码：0551-65313224