盐酸伊达比星胶囊

核准日期：2006年11月29日
修改日期：2008年5月15日；2010年1月28日；2012年5月8日；2014年6月16日；2015年5月20日；2016年7月14日

化学名称：(7S，9S)-9-乙酰基-7，8，9，10-四氢-6，7，9，11-四羟-7-O-(2，3，6-三脱氧-3-氨基-α-L-来苏-己-吡喃糖)-5，12-骈四苯盐酸盐
化学结构式：

分子式：C₂₆H₂₇NO₉•HCl
分子量：533.97
辅料名称：微晶纤维素、棕榈酸-硬脂酸甘油酯

本品内容物为淡橘红色块状物及粉末。

急性非淋巴细胞性白血病
用于成人急性非淋巴细胞性白血病的一线治疗以及复发或难治的急性非淋巴细胞性白血病患者因不能经静脉给予伊达比星时的治疗。盐酸伊达比星胶囊可与其他细胞毒药物组成联合化疗方案。
晚期乳腺癌
盐酸伊达比星胶囊可用于不含蒽环类药物的一线化疗方案治疗失败的或激素治疗失败的晚期乳腺癌。
盐酸伊达比星胶囊可与其他抗癌药联合应用。

10mg

通常根据体表面积计算剂量。成人急性非淋巴细胞性白血病的推荐给药方案为：单独用药，每日30mg/m²，给药3天；或与其他抗白血病药物合用，每日15-30mg/m²，给药3天。
用于晚期乳腺癌的推荐给药方案为：单独用药，日服一次45mg/m²，或分为3天连续使用(每日15mg/m²)，根据血象的恢复情况每3-4星期重复应用。
与其他化疗药物联合用药时，盐酸伊达比星胶囊口服推荐剂量为：日服一次，35mg/m²。
采用上述剂量方案时应考虑到患者的血象状况和联合用药时其他细胞毒药物的剂量。
对于有肝脏损害的患者，伊达比星应减量使用。参见【注意事项】。
在服用时应确保胶囊是完整的。应当用少量水整粒吞服，不应含化、咬碎或咀嚼。
建议盐酸伊达比星胶囊随易消化食物一起服用。
操作注意事项
从药瓶中将胶囊倒出并直接吞服，避免接触皮肤。
在服用时应确保胶囊是完整的。应当用少量水整粒吞服，不应含化、咬碎或咀嚼。
如果眼睛、皮肤或粘膜无意间接触了胶囊内的药粉，应立即用水彻底冲洗并立即就医。

按照分类不良反应的发生频率如下：
极常见(≥1/10)
常见(≥1/100到＜1/10)
偶见(≥1/1,000到＜1/100)
罕见(≥1/10,000到＜1/1,000)
极罕见(＜1/10,000)
未知(现有数据无法估算)
感染和侵染
极常见      感染
偶见        脓毒血症/败血症
良性、恶性肿瘤(包括囊肿和息肉)
偶见        继发性白血病(急性髓细胞性白血病和骨髓增生异常综合征)
血液和淋巴系统异常
极常见      贫血、严重白细胞减少和中性粒细胞减少、血小板减少
未知        全血细胞减少症
免疫系统异常
极罕见      过敏反应
内分泌异常
极常见      厌食
偶见        脱水
代谢和营养异常
偶见        高尿酸血症
未知        肿瘤溶解综合症
神经系统异常
罕见        脑出血
心脏功能异常
常见        充血性心力衰竭、窦性心动过速、快速性心律失常、无症状的左室射血分数降低、心动过缓、心肌病(参见【注意事项】的相关体征和症状)
偶见        心电图异常(如：非特异性ST段改变)、心肌梗塞
极罕见      心包炎、心肌炎、房室传导阻滞、束支传导阻滞
血管异常
常见        出血、局部静脉炎、血栓性静脉炎
偶见        休克
极罕见      血栓栓塞、潮红
胃肠道异常
极常见      恶心、呕吐、粘膜炎/口腔炎、腹泻、腹痛或烧灼感
常见        消化道出血、腹痛
偶见        食道炎、结肠炎(包括严重小肠结肠炎/中性粒细胞减少性小肠结肠炎伴穿孔)
极罕见      胃粘膜糜烂/溃疡
肝胆异常
常见        肝酶及胆红素升高
皮肤及皮下组织异常
极常见      脱发
常见        皮疹、瘙痒、放射性皮炎(“放射线回忆反应”)
偶见        皮肤和指甲色素沉着、荨麻疹、蜂窝组织炎(可能严重)、组织坏死
极罕见      肢端红斑
未知        局部反应
肾脏和泌尿系统异常
极常见      给药后尿液红染，持续1-2天
全身和给药部位异常
极常见      发热、头痛、寒战
常见        出血
偶见        脱水
部分不良反应的说明
造血系统异常
明显的骨髓抑制是最严重的不良反应，但这对清除白血病细胞是必要的(参见【注意事项】)。
心脏毒性
危及生命的CHF(充血性心力衰竭)是蒽环类药物引起的最严重的心肌病，并且是药物的累积剂量限制性毒性。
胃肠道
口腔炎，严重时粘膜溃疡，严重呕吐和腹泻引起的脱水，结肠穿孔风险等。
其他不良反应：高尿酸血症
通过水化、碱化尿液、预防性口服别嘌呤醇来预防高尿酸血症，可降低肿瘤溶解综合征导致的并发症风险。
报告疑似不良反应
在药品获得上市许可后，报告疑似不良反应非常重要，以便持续监测药品效益与风险之间的平衡。

对伊达比星或其辅料、其他蒽环类或蒽二酮类药物过敏
•严重肝功能损害
•严重肾功能损害
•严重心肌病
•近期发生过心肌梗塞
•严重心律失常
•持续的骨髓抑制
•曾以伊达比星和/或其他蒽环类和蒽二酮类药物最大累积剂量治疗
•治疗期间应停止哺乳

一般  伊达比星必须在有使用细胞毒药物经验的医生指导下使用。
这可使疾病和/或其严重并发症(如出血，暴发性感染)得到及时有效的治疗。
伊达比星治疗开始前，患者应已从之前的细胞毒药物治疗的急性毒性反应(如口腔炎、中性粒细胞减少、血小板减少、全身性感染)中恢复。
心功能  使用蒽环类药物有发生心脏毒性的风险，表现为早期(即急性)或晚期(即迟发)事件。
早期(即急性)事件  伊达比星的早期心脏毒性主要包括窦性心动过速和/或心电图(ECG)异常，如非特异性ST-T波改变；快速性心律失常，包括室性早博和室性心动过速、心动过缓、以及房室和束支传导阻滞都有报道。这些不良事件通常对后续的迟发性心脏毒性的发生并无预示作用，很少有临床意义，而且通常无需为此停止伊达比星治疗。
晚期(即迟发)事件  迟发性心脏毒性通常在治疗后期或在治疗结束后2至3个月内发生，但也有报道在治疗结束后数月到数年出现的迟发性事件。迟发性心肌病可表现为左心室射血分数(LVEF)降低和/或充血性心力衰竭(CHF)的症状和体征，如呼吸困难、肺水肿、坠积性水肿、心脏肥大、肝脏肿大、少尿、腹水、胸腔积液和奔马律。也有亚急性症状，如心包炎/心肌炎的报道。蒽环类药物引起的最严重的心肌病为危及生命的充血性心力衰竭，是药物的累积剂量限制性毒性。
尚未规定静脉注射或口服伊达比星的累积剂量上限。但据报道，接受静脉注射剂量累积达150-290mg/m²的患者中有5%发生与伊达比星相关的心肌病。现有的数据显示，口服伊达比星总累积剂量可达400mg/m²，提示其导致心脏毒性的可能性较小。
在使用伊达比星治疗前，需要进行心脏功能的评估，而且在整个治疗期间需要监测心脏功能，以尽可能地减少发生严重心脏功能损害的风险。在治疗期间定期监测左室射血分数(LVEF)，一旦出现心脏功能损害的表现立即停用伊达比星就可能减小发生的风险。可以运用MUGA扫描(多门核素血管造影术)或者超声心动图(ECHO)对心脏功能进行反复的量化评估(对LVEF的评估)。推荐在基线的时候进行心电图、MUGA扫描或者ECHO检查，特别适合于那些具有高危风险因素的患者。应反复进行MUGA扫描或ECHO检查以评估左室射血分数，尤其是在使用高累积剂量蒽环类药物时。这种评估技术在随访期间也应坚持使用。随访过程中，用于监测评估的技术要保持一致。
发生心脏毒性的危险因素包括活动性的或者是非活动性的心血管疾病、目前或既往接受过纵膈/心脏周围区域的放射治疗，之前用过其他蒽环类药物或者蒽二酮药物、同时使用其他抑制心肌收缩功能的药物或者具有心脏毒性的药物(例如曲妥珠单抗)。除非患者的心功能得到严密的监测，否则蒽环类药物包括伊达比星不能与其他具有心脏毒性的药物同时使用(参见【药物相互作用】)。患者在停止使用其他具有心脏毒性的药物(特别是具有长半衰期的药物例如曲妥珠单抗)之后接受蒽环类药物可能也会增加发生心脏毒性的风险。已报告的曲妥珠单抗半衰期约为28-38天并且在血循环中可以持续至27周。因此，如果可能医师应该在停用曲妥珠单抗之后的27周内避免使用以蒽环类药物为基础的治疗。如果在这时间之前需要使用蒽环类药物，须仔细监测心功能。
对接受高累积剂量伊达比星及具有高危风险的患者应进行严格的心脏功能的监测。然而无论是否存在心脏毒性风险因素，累积剂量较低时仍有可能发生心脏毒性。
婴儿和儿童似乎对伊达比星诱发的心脏毒性更加易感，必须长期进行定期的心脏功能监测。
伊达比星和其他蒽环类或蒽二酮类药物的毒性作用可能是累加的。
血液毒性  伊达比星是强烈的骨髓抑制剂。所有患者使用治疗剂量的本品都会出现严重的骨髓抑制。使用伊达比星前及每个周期都应进行血液学检查，包括白细胞(WBC)计数。剂量依赖性的、可逆的白细胞减少和/或粒细胞减少(中性粒细胞减少)是伊达比星主要的血液学毒性，并且是伊达比星最常见的急性剂量限制性毒性。白细胞减少或中性粒细胞减少通常很严重，血小板减少和贫血也有可能发生。中性粒细胞和血小板计数一般在用药后的10至14天达到最低点，但大部分患者的细胞计数会在第3周内恢复至正常范围。严重骨髓抑制的临床表现包括发热、感染、脓毒血症/败血症、感染性休克、出血、组织缺氧、甚至死亡。若发生发热性中性粒细胞减少，建议静脉给予抗生素治疗。
继发性白血病  有报道在使用蒽环类药物包括伊达比星的患者中出现了继发性白血病，可伴或不伴白血病前期症状。下列情况下出现继发性白血病更为常见：当与作用机制为破坏DNA结构的抗癌药物联合使用时，或患者既往多次使用细胞毒药物时，或者蒽环类药物治疗剂量有所提升时。此类白血病的潜伏期通常为1～3年。
胃肠道  伊达比星会引起呕吐反应。粘膜炎(主要是口腔炎，食管炎少见)通常会发生在给药后的早期，如果情况严重，几天后可能会进展为粘膜溃疡。绝大多数的患者在给药后的第三周得以恢复。
有时，对于患急性白血病或其他疾病或接受已知会引起胃肠道并发症药物的患者口服伊达比星，偶尔会发生严重的胃肠道不良反应(如穿孔或出血)。对于出血和/或穿孔风险增高的活动性胃肠道疾病患者，医生必须权衡口服伊达比星的益处与风险。
肝功能和/或肾功能  由于肝和/或肾功能损害会影响伊达比星的分布，所以在治疗前或治疗过程中应常规进行肝肾功能的临床实验室检查(使用血清胆红素和血清肌酐作为指标)。在一些Ⅲ期临床试验中如果血清胆红素和/或肌酐水平超过2.0-mg/100ml，则禁止使用伊达比星治疗。如果胆红素水平范围在1.2到2.0-mg/100ml，其他蒽环类药物通常会减少50%的剂量。
肿瘤溶解综合征  使用伊达比星可能会导致高尿酸血症，其原因是伴随药物诱导的肿瘤细胞的迅速崩解而产生过度的嘌呤分解代谢(肿瘤溶解综合征)。因此在初始治疗开始后需要评估血尿酸、钾、磷酸钙、肌酐等情况。水化、碱化尿液、预防性使用别嘌呤醇以预防高尿酸血症的出现，从而尽可能的减少肿瘤溶解综合症的发生。
免疫抑制效应/感染易感性增加  对于接受化疗药物包括伊达比星而导致免疫妥协的患者接种活疫苗或者减毒活疫苗可能会产生严重甚至致命的感染。正在接受伊达比星的患者应该避免接种活疫苗。可以接种死疫苗或者灭活疫苗，但是对这些疫苗的免疫应答可能会降低。
生殖系统  建议接受伊达比星治疗的男性患者在治疗期间采取有效的避孕措施；如适当和可能，可咨询相关人士来保存精子，因为治疗可能会导致不可逆的生育功能损伤(参见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。
其他  已有报道和其他细胞毒药物一样，使用伊达比星的患者有发生血栓性静脉炎、血栓栓塞性肺炎，包括肺栓塞的情况。本品给药后1到2天内可使尿液呈红色，应告知患者这一点。
对驾驶和使用机器能力的影响
未系统研究过伊达比星对驾车和操作机器能力的影响。

生育力损害  伊达比星可引起人类精子染色体的损害。因此接受伊达比星治疗的男性在治疗后3个月内应采取有效的避孕措施(参见【注意事项】)。
妊娠  体外和体内的研究已经证实伊达比星具有潜在的胚胎毒性。但是没有对孕妇进行过充分的、严格对照的研究。育龄妇女在治疗期间应避免怀孕。只有当证明潜在益处大于对胎儿的潜在风险时，才能在怀孕期间采用伊达比星治疗。须将药物对胎儿的潜在危害告知患者。
哺乳  尚不清楚伊达比星或其代谢物是否经乳汁分泌。建议用本品化疗的母亲避免哺乳。

婴儿和儿童似乎对伊达比星诱发的心脏毒性更加易感，必须长期进行定期的心脏功能监测。参见【用法用量】。

在败血症、贫血或输液速度过快时，年龄大于60岁以上的老年患者更易发生心功能不全和心率失常，但上述症状通常是可逆的。参见【用法用量】。

伊达比星是强烈的骨髓抑制剂，如与其他具有相似作用机制的药物组成联合化疗方案可导致毒性反应相加，尤其是骨髓/血液和胃肠道反应。与其他有潜在心脏毒性药物联合化疗时，或者是同时应用其他作用于心脏的药物(如钙离子通道拮抗剂)时，需要在整个治疗期间严密监测心脏功能。
合并用药所引起的肝肾功能的变化可能会影响伊达比星的代谢、药代动力学、治疗效果和/或毒性反应。
伊达比星治疗同时或之前的2-3周内进行放疗可导致累加的骨髓抑制。
不建议合并使用
减毒活疫苗(除禁忌使用的黄热病疫苗之外)：存在可能致命的全身性疾病风险。在免疫功能因基础疾病而受抑制的患者中，该风险加大。
存在这种情况时使用灭活疫苗(如脊髓灰质炎)。
与口服抗凝剂和抗癌化疗药物合并使用时，建议增加INR(国际标准化比值)的监测频率，因为无法排除发生相互作用的风险。
环孢霉素A：在急性白血病患者中，与化疗增敏剂环孢霉素A的单药合并使用可显著提高伊达比星的AUC(1.78倍)以及伊达比星醇的AUC(2.46倍)。这一现象的临床意义尚未明确。
某些患者可能需要调整剂量。

过大剂量的伊达比星可能在24小时内引起急性心肌毒性反应，一至二周内产生严重的骨髓抑制。也有报道蒽环类药物过量后引起的迟发性心力衰竭可于数月后出现。
口服伊达比星的患者应观察可能出现的胃肠道出血和严重粘膜损伤。

伊达比星属于细胞毒药物，是一种DNA嵌入剂，作用于拓扑异构酶Ⅱ，从而抑制核酸合成。
该化合物具有高亲脂性，与多柔比星和柔红霉素相比，细胞对药物的摄入增加。
与柔红霉素相比，伊达比星具有更广的抗肿瘤谱，静脉或口服用药对鼠白血病和淋巴瘤更有效。
体外试验
人和鼠的体外实验表明，与多柔比星和柔红霉素相比，蒽环类耐药细胞对伊达比星显示出较低程度的交叉耐药性。
动物心脏毒性研究提示伊达比星比多柔比星和柔红霉素具有更高的治疗指数。其主要代谢产物伊达比星醇在体内和体外的试验动物模型中均显示出良好的抗肿瘤活性。在大鼠实验中，伊达比星醇的心脏毒性明显低于相同剂量的伊达比星。
临床前安全性数据
口服给药比静脉给药毒性约低三倍，且口服给药时胃肠道毒性并没有增加。
口服给药与静脉给药或其他蒽环类药物相比，具有相同的毒性作用靶器官(血液淋巴系统和免疫系统、胃肠道、心脏、肝脏、肾脏、睾丸)。当静脉给药时，已证明肝脏和肾脏对毒性更加敏感，胃肠道和睾丸的毒性则相同。
与其他蒽环类药物一样，即便是口服给药，盐酸伊达比星仍被认为具有致突变、致畸和潜在的致癌性。

肝肾功能正常的患者口服给药后伊达比星被快速吸收，达峰时间为2-4小时，并从体循环中清除，其终末血浆半衰期在10-35小时之间，大部分药物经代谢生成活性代谢产物伊达比星醇，而该代谢产物的清除更慢，血浆半衰期在33-60小时之间。绝大部分药物是以伊达比星醇的形式经胆汁排出体外，1-2%的原形药物，最多4.6%的伊达比星醇经尿液排出。伊达比星的生物利用度按原形药物计为18-39%,而当按它的活性代谢产物伊达比星醇计算时，则较高(29-58%)。在按药理学反应计算时，其有效生物利用度接近35%。
在白血病患者体内进行的细胞内(有核血细胞和骨髓细胞)药物浓度的研究表明，吸收迅速，几乎和药物在血浆中同时出现。
伊达比星和伊达比星醇在有核血细胞和骨髓细胞中的浓度比在血浆中浓度高二百倍以上，但伊达比星和伊达比星醇在血浆和细胞中的消除速率几乎相同。

密闭，在阴凉干燥处保存。

琥珀色玻璃瓶。
包装规格：1粒/瓶/盒

36个月

进口药品注册标准JX20010315

H20150313

生产企业：Ner Phar Ma S.r.l.
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