丙戊酸钠缓释片

核准日期：2006年12月11日
修改日期：2009年07月28日

本品主要成份为丙戊酸钠，其化学名称为2-正丙戊酸钠。
其化学结构式为：

分子式：C₈H₁₅NaO₂
分子量：166.20

本品为薄膜衣片，除去薄膜衣后显类白色至微黄色。

用于全身性、部分性癫痫或其它癫痫的治疗。在哺乳期妇女应用于严重病例或那些对其它药物治疗耐药的患者。

0.2g

口服，一次0.2～0.4g(1-2片)，一日二次。
每日用量应根据病人的年龄和体重来定，而且，要考虑到对丙戊酸的广泛个体敏感性差异。最佳剂量需根据临床疗效来确定，当发作不能控制或怀疑有副作用发生时，除临床监测外，要考虑做丙戊酸钠血浆浓度水平的测定，已报道有效范围为40～100mg/L(300～70μmol/L)。在没有用其它抗癫痫药的病人，每2～3天间隔增加药物剂量，1周内达到最佳剂量，在以前已接受其它抗癫痫药物病人，用本品替换要逐渐进行，在2周内达到最佳剂量，其它治疗逐渐减少至停用。如需加用其它抗癫痫药物，应逐渐加入。最初每日剂量通常为10～15mg/kg，然后剂量调整到最佳剂量，一般剂量为20～30mg/kg，但是，当用此剂量范围不能控制发作时，可进一步增加剂量至足够，如果病人每日用量超过50mg/kg应对病人仔细监测。
儿童，通常剂量为每日20～30mg/kg。
成人，通常剂量为每日20～30mg/kg。
老年人，虽然药代动力学有所改变，临床意义不大，但要根据发作控制来确定用量。

――肝功能异常
发生时情况：极个别有报导严重肝损甚至死亡，最高危的病人(特别是接受多种抗癫痫药治疗)是有严重癞痫发作的婴儿和3岁以下的儿童，尤其是那些伴有脑损害，神经发育迟缓和或遗传代谢或退化性疾病，3岁以后，危险性明显下降，并随年龄增长而进一步下降，在大多数病例，肝损害在治疗头六个月里出现。
可疑症状：临床症状是早期诊断的依据，特别是黄疸出现之前，出现下列症状应考虑到肝损害的可能，特别是那些高危病人：
a、非特异性症状，通常突然出现，如乏力、厌食、嗜睡、思睡，有时伴有反复呕吐和腹痛。
b、癫痫复发：应告诫病人(或患儿家属)。当有上述症状出现时，应及时报告医生，并立即进行临床检查及肝功能检查。
观察：在治疗前应进行肝功能检查，在治疗头6个月内也应定期作肝功能检查，特别是高危的病人，在一般检查中，反映蛋白合成的试验，特别是凝血酶原率最为相关，当确定在异常的低凝血酶原率，特别是伴有其它生化异常(纤维蛋白原和凝血因子明显减低，胆红素增加和转氨酶升高)需要停止治疗，作为预防措施，如病人同时应用水杨酸盐也应停用，因为这些药物的代谢途径是相同的。
――神经功能紊乱，在丙戊酸钠治疗期间，少数患者出现嗜睡或木僵，并导致一过性昏迷(脑病)，当治疗时，可单独出现或与癫痫发作同时出现，当剂量减少或停用时，这些症状会减少，这些病例常发现在联合治疗特别是用苯巴比妥或突然增加丙戊酸剂量之后。
――消化道紊乱(恶心、胃痛)多出现在治疗开始时，但是不需停止治疗，症状通常可在数天内消失。
――短暂的和／或与剂量相关的不良反应已有报导：脱发、轻度姿势性震颤和嗜睡。
――已有报导单纯性纤维蛋白原减少或出血时间延长，通常不伴有临床体征，此多发生于大剂量时(丙戊酸钠对血小板聚集第二期有抑制作用)。
――血液系统：多为血小板减少，罕有贫血，白细胞减少或全血细胞减少。
――偶有报导胰腺炎、有时导致死亡。
――有报告血管炎。
――无肝功能异常的单纯和轻度高氨血症有时出现，但不需要停止治疗。也报告体重增加，闭经及月经紊乱。
――偶有报导可逆或不可逆的听力丧失，但其因果关系尚未明确。
――丙戊酸可引起皮肤反应，如皮疹。在某些病例有毒性上皮坏死溶解，Steven.s-Johnson综合症，多形性红斑也有报导。
――有单独报导，伴随丙戊酸治疗出现可逆性Fancomni氏综合症，但其作用机理未明。

1．急性肝炎，慢性肝炎，个人或家族有严重肝炎史，特别是药物所致肝炎。
2．对丙戊酸钠过敏者。
3．卟琳症。

1、癫痫妇女在妊娠期间接受丙戊酸治疗时伴随出现的危险如下：
(1)伴随癫痫和抗癫痫药出现的危险
在接受抗癫痫治疗的母亲所生下的婴儿畸形的总发生率已证明高于一般孕妇的(3％)的2～3倍，虽然有报导在多种药物治疗时，婴儿畸形率增高，但是与畸形有关的治疗与疾病尚未正式确定，最常见的畸形为唇裂和心血管畸形。突然中断抗癫痫药物治疗可能引起母亲病情加重和引起对胎儿不利作用。
(2)伴随丙戊酸钠出现的危险
在动物，已证实在小鼠、大鼠及兔有致畸胎作用，在人类，接受丙戊酸钠治疗的妇女，在怀孕期前三个月出现畸形的总危险性并不高于其它抗癫痫药，已有报告面部畸形的病例，那些作用的发生率尚未完全确定，丙戊酸有引起神经管缺损的倾向：脊髓脑膜膨出，脊柱裂等，这些不良作用的发生率估计为1～2％。
(3)纵观上述资料
a、如果妇女计划怀孕，要复习抗癫痫治疗的指证，应考虑补充叶酸盐。
b、在妊娠期，丙戊酸抗癫痫治疗如果有效则不应停止，建议单药治疗，应使用每日最小有效剂量，每次服用，为发现神经管缺血或其它畸形，应进行特殊的产前检查。
a、新生儿危险性
在报导妊娠母亲应用丙戊酸钠，新生儿出现出血综合征，出血综合征与血纤维蛋白过少有关。这种综台征要与维生素依赖因子减少鉴别，后者是由苯巴比妥和酶诱导剂诱导所致。
丙戊酸在母乳内分泌量是低下的，大约是母亲血清水平的1-10％，至今，新生儿期母乳喂养的婴儿尚未发现临床上的副作用。
2、有血液病患者应慎用。
在治疗开始之前或手术前和发现自发性挫伤或出血时应检查血常规(血细胞计数，包括血小板计数、出血时间和凝血时间)。
3、在肾功能不全的患者应慎用，由于游离血清丙戊酸水平增高，因而需要减少丙戊酸的剂量。
4、虽偶有报导应用本品时常出现免疫异常，但是在系统性红斑狼疮的病人使用时，需要权衡本品的效益与危险性。
5、偶有胰腺炎报导，因此当病人患急性腹痛时，在手术前，应查血清淀粉酶。
6、器质性脑病患者慎用。
7、对诊断的干扰：尿酮试验可以由于酮性代谢产物随尿排出，出现假阳性。甲状腺功能试验可能受影响。乳酸脱氢酶、丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移可能轻度升高，并提示无症状性肝脏中毒。血清胆红素可能升高，可提示潜在的严重肝脏中毒。
8、用药前和用药期间应作血常规包括血小板计数，肝、肾功能检查，肝功能在最初半年内最好每1～2月复查一次，半年后复查间隔酌情延长。

癫痫妇女在妊娠期间接受丙戊酸治疗时伴随出现的危险如下：
1、伴随癫痫和抗癫痫药出现的危险
在接受抗癫痫治疗的母亲所生下的婴儿畸形的总发生率已证明高于一般孕妇的（3%）的2～3倍，虽然有报导在多种药物治疗时，婴儿畸形率增高，但是与畸形有关的治疗与疾病尚未正式确定，最常见的畸形为唇裂和心血管畸形，突然中断抗癫痫药物治疗可能引起母亲病情中重和引起对胎儿不利作用。
2、伴随丙戊酸钠出现的危险
在动物，已证实在小鼠、大鼠及兔有致畸胎作用，在人类接受丙戊酸钠治疗的妇女，在怀孕期前三个月出现畸形的总危险性并不高于其它抗癫痫药，已有报告面部畸形的病例，那些作用的发生率尚未完全确定，丙戊酸有引起神经管缺损的倾向：脊髓脑膜膨出、脊柱裂等，这些不良作用的发生率估计为1%～2%。
3、纵观上述资料
⑴如果妇女计划怀孕，要复习抗癫痫治疗的指症，应考虑补充叶酸盐。
⑵在妊娠期，丙戊酸抗癫痫治疗如果有效则不应停止，建议单药治疗，应使用每日最小有效剂量，分次服用，为发现神经管缺血或其它畸形，应进行特殊的产前检查。
⑶新生儿危险性
在报导妊娠母亲应用丙戊酸钠，新生儿出现出血综合征，出血综合征与血纤维蛋白过少有关，这种综合征要与维生素依赖因子减少鉴别，后者是由苯巴比妥和酶诱导剂诱导所致。
丙戊酸在母乳内分泌量是低下的，大约是母亲血清水平的1%～10%，至今，新生儿期母乳喂养的婴儿尚未发现临床上的副作用。

儿童，通常剂量为每日20～30mg/kg。

老年人，虽然药代动力学有所改变，临床意义不大，但要根据发作控制来确定用量。

――丙戊酸以其它药物的作用
1、精神抑制剂，单胺氧化酶抑制剂，抗抑郁药和苯并二氧卓类：本品可以增强其它精神系统药物的作用，如上述药物，因此应进行临床监测并按需要调测，如出现镇静情况，应及时减少苯巴比妥的剂量，必要时测定血浆苯巴比妥的水平。
2、苯巴比妥：本品增加苯巴比妥的剂量，必要时测定血浆苯巴比妥的水平。
3、脱氧苯比妥（扑痫酮）：本品增高血浆脱氧苯比妥的水平，加重其副作用（如镇静），当长期治疗时，副作用会消失，在联合用药开始时，应进行临床观察，需要时应调整剂量。
4、苯妥英钠：本品增加苯妥英钠的总血浆浓度，增加游离苯妥英钠可能引起过理的症状（丙戊酸把苯妥英钠从它的血浆蛋白结合点置换出来，同时减少了苯妥英钠的肝脏分解代谢），因此，应进行临床监测，当测定血浆苯妥英钠水平后，还应再测定游离苯妥英钠。
5、卡马西平：本品与卡马西平联合应用时，可增加卡马西平的毒性作用，在联合用药开始时，应进行临床观察，需要时应调整剂量。
6、拉莫三嗪：本品能减少拉莫三嗪代谢，需要时应调整剂量（减少拉莫三嗪剂量）。
7、叠氮胸苷：本品可提高血浆叠氮胸苷浓度导致叠氮胸苷毒性的增加。
其它药物对丙戊酸的影响
1、有酶诱导作用的抗癫痫药（包括苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平），能减低血清丙戊酸浓度，当联合治疗时，应根据血药浓度来调整剂量。
2、FELBAMATE和丙戊酸联合应用时，可增高血清丙戊酸浓度，丙戊酸剂量应予监测。
3、甲氟喹增加丙戊酸代谢并有引起惊厥作用，因此，在联合治疗时可能出现癫痫发作。
4、当丙戊酸与对蛋白结合力高的药物（如阿斯匹林）同时应用时，血清游离丙戊酸水平可能增高。
――其它相互作用
1、丙戊酸通常没有酶诱导作用，因此丙戊酸不会减低使用避孕药妇女的雌黄体酮激素的效果。
2、同时应用抗凝药如华法林或肝素等，及溶血药，可能增加抗凝药的效应；丙戊酸可引起低凝血酶原症和抑制血小板凝聚作用，给予抗凝药或溶血栓药，出血的危险性增加。
3、饮酒可加重镇静作用。
4、全麻药与本品合用，前者的临床效应可更明显。
5、与对肝脏有毒性的药物合用时，潜在着肝脏中毒的危险，有肝病史者长期应用需经常检查肝功能。

未进行此项实验且无可靠参考文献。

动物实验证明丙戊酸类有抗惊厥作用和抗躁狂作用，其机理一般认为丙戊酸类药物使全脑或脑神经末稍GABA都升高，丙戊酸类药物及其丙戊酸代谢物，既抑制GABA降解，又增加GABA合成。

口服本品从胃肠道缓慢吸收，健康者单剂量口服400mg后，达峰时间为6.2±1.4h，达峰浓度为47.7±7.5μg／ml。末端相半衰期为12.7±3.6g，相对生物利用度为1.071±0.107。经34例癫痫患者多剂量口服本品，每日2次，每次400mg，达稳态后谷浓度为35.59～98.47μg／ml。
本品在体内主要分布在血液、肌肉、肝和脑等部位，集中在细胞外液，血浆蛋白结合率约为80～94％。与蛋白结合的量呈剂量依赖性，且有饱和现象。本品在肝中代谢，包括葡萄糖醛酸化和某些氧化过程。主要由肾排泄，少量随粪便排出。

严封，在干燥处保存。

聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片和药用铝箔组成的铝塑板，10片/板×3板/盒

24个月

WS₁-（X-437）-2003Z

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