可乐定透皮贴剂

可乐定

[2-(2,6-二氯苯基)亚氨基]咪唑烷

结构式:

分子式:C₉H₉Cl₂N₃
分子量:230.10

本品为敷贴面具有粘性药膜的圆形贴片。

高血压

2.5mg

取出本品，揭去保护层，贴于上胸部无毛完好皮肤上，夏季也可贴于耳后乳突处或上臂外侧。每7天更换一次。
1.首次剂量
(1)轻度首次为１贴，中重度首次2贴。
(2)服用其它抗高血压药物的患者，不可马上停药，贴可乐定贴片三日后才可停服原药。
2.剂量调整
用药后4周内为剂量调整期，每周进行一次调整，疗效不佳时增加一贴，最大剂量为3贴。
3.联合用药
贴用最大剂量后，如降压无效开始加用利尿剂氢氯噻嗪作为二线药物。氢氯噻嗪起始用量为12.5mg/日，最大药量可增至25mg/日。本品也可与其他抗高血压药物联合使用（α阻滞剂除外）。

临床试验中的不良反应
使用可乐定透皮贴剂治疗，大多数的不良反应是轻微的，随着治疗地进行，不良反应减少。在一个有101名高血压患者参与的为期3个月的多临床试验中，出现的不良反应有：口干（25名）、瞌睡（12名）、疲劳（6名）、头痛（4名）、昏睡和镇静（各3名），失眠、头晕、性无能/性功能障碍、喉咙干躁（各2名），以及便秘、恶心、口味变化、神经紧张（各1名）。
在上述的为期3月的临床试验和其它的非对照试验中，最常见的不良反应是皮肤反应，如以下所述。
在为期3月的试验中，101名患者中有51名出现局部皮肤反应，如红斑（26名）和瘙痒症。对可乐定透皮贴剂过敏的有5名。其它的皮肤反应包括局部起泡（7名）、着色过度（5名）、浮肿（3名）、表皮脱落（3名）、灼痛（3名）、丘疹（1名）、搏动（1名）、变白（1名），以及全身斑疹（1名）。
其它的临床试验中，在平均治疗37周后，673名受试者中有128名（大约100人中有19人）因出现接触性皮炎中断试验。接触性皮炎的出现率是100名白人妇女中大约有34名，100名白人男人中大约有18人，100名黑人妇女中大约有14人，100名黑人男人中大约有8人。皮肤反应资料的分析结果表明在治疗6周和26周的时间里，因出现接触性皮炎而中断治疗的风险最大，虽然敏感性有可能在治疗早期或治疗晚期会增加。
在一个大规模的有451名医生和3539名受试者参加的贴剂安全性和合意性临床试验中，与可乐定透皮贴剂的因果关系没有确立的，记载的其他过敏反应包括：斑丘疹（10例）；风疹（2例）；影响一名受试者说话的面部血管水肿（2例）。
可乐定透皮贴剂上市后的不良反应
贴剂上市后，报道的其他不良反应如下。这部分不良反应的出现率或因果关系一直未能确定，且不良反应的出现频率都不超过0.5%。
全身反应  发烧；不适；虚弱；苍白；停药症状。
心血管系统  充血性心力衰竭；脑血管事故；心电图反常（如心搏缓慢、病态窦性障碍和心律不齐等）；胸痛；直立性症状；昏厥；血压升高；血坏死；心动过速；心搏缓慢；心悸。
中枢神经和周围神经系统/精神病  暂时性精神狂乱；精神抑郁；视听幻觉；局部麻木；做梦或恶梦；烦躁不安；焦虑；激动；易怒；其他行为变化；瞌睡。
皮肤病学  血管性水肿；局部或全身皮疹；麻疹；风疹；接触性皮炎；瘙痒症；秃头症；局部刺激或者色过度。
胃肠道  厌食和呕吐。
泌尿生殖系统  排尿困难；性欲丧失；性活动减少。
代谢  男子乳腺发育、乳房增生、体重增加。
肌肉与骨骼  肌肉或关节疼痛；腿痉挛。
眼科  视力模糊；眼睛灼痛和眼睛干燥。
与口服可乐定有关的不良事件
大多数不良反应是轻微的，随着治疗地进行，不良反应减少。最常见的不良反应（可能与剂量有关）是口干（100名患者中大约有40名）、瞌睡（100名患者中大约有33名）、头晕（100名患者中大约有16名）、便秘（100名患者中大约有10名）和镇静（100名患者中大约有10名）。下面是患者接受可乐定透皮贴剂治疗时，不常出现的不良反应的报道，但对与其它药物合用时，不常见不良反应出现的因果关系还未确定
全身反应  虚弱（100名患者中大约有10名）；疲劳（100名患者中大约有4名）；头痛（100名患者中大约有1名）；停药症状（100名患者中大约有1名）。此外也有苍白、弱的阳性Coomb检验、酒精过敏、发烧等症状的报道。
心血管系统  直立性低血压（100名患者中大约有3名）；心悸、心动过速和心搏缓慢（都是1000名患者中大约有5名）。昏厥、血坏死、充血性心力衰竭和心电图反常（如窦结停搏、功能性心搏缓慢、高度AV阻滞和心律不齐）很少有报道。无论与洋地黄叶合用还是不合用，有关出现窦性心搏缓慢和AV阻滞的报道都很少见。
中枢神经系统  神经紧张和激动（100名患者中大约有3名）；精神抑郁（100名患者中大约有1名）；失眠（100名患者中大约有5名）；其他行为变化、做梦或恶梦、烦躁不安、焦虑、视听幻觉以及暂时性精神狂乱很少有报道。
皮肤  皮疹（100名患者中大约有1名）；瘙痒症（1000名患者中大约有7名）；麻疹、血管神经性水肿以及风疹（1000名患者中大约有5名）；秃头症（1000名患者中大约有2名）。
胃肠道  恶心和呕吐（100名患者中大约有5名）；不适和厌食（都是100名患者中大约有1名）；肛功能轻微反常（100名患者中大约有1名）；很少有肝炎、腮腺炎、便秘、假梗阻以及肚疼的报道。
泌尿生殖系统  性活动减少、性无能和性欲丧失（100名患者中大约有3名）；夜尿症（100名患者中大约有1名）；排尿困难（1000名患者中大约有2名）；尿潴留（1000名患者中大约有1名）。
血液学  出现血小板减少的报道很少。
代谢  体重增加（100名患者中大约有1名）、男子乳腺发育（1000名患者中大约有1名）、血糖或肌酸磷酸激酶浓度升高。
肌肉与骨骼  肌肉或关节疼痛（1000名患者中大约有6名）、腿痉挛（1000名患者中大约有3名）。
口-耳鼻喉  鼻黏膜干燥的报道很少。
眼科  有出现眼睛干燥、眼睛灼痛和视力模糊的报道。

对贴剂中的可乐定或非活性成分过敏者禁用。
抑郁症患者禁用。

停止给药
未经医师许可，患者不得擅自停药。在一些病例中，突然停止可乐定治疗，出现了诸如神经紧张、激动、头痛、犯晕、血压快速升高及血液中儿茶酚胺浓度升高等症状。在使用高剂量治疗或与其它的β-阻断剂合用、以及需要采取特别措施的治疗后，再停止可乐定治疗，则上述症状出现的可能性更大。停止可乐定治疗后，出现脑病、脑血管病以及死亡的病例报道不多。决定停止可乐定治疗时，医生应逐渐减少剂量，时间应超过2-4天，以避免断除症状出现。
停止可乐定贴剂治疗后，如血压猛升，应服用可乐定盐酸盐或注射芬妥胺进行抑制，如是采用可乐定和其它的β-阻断剂合用的患者停用可乐定贴剂，应先停用β-阻断剂几天后，再逐渐停用可乐定贴剂。
一般情况
局部接触可乐定贴剂致敏的病人，连续使用可乐定贴剂或口服盐酸可乐定治疗可能产生一般性皮疹。
对可乐定贴剂过敏的病人，口服盐酸可乐定也可能引起过敏反应(包括一般性皮疹、荨麻疹或血管水肿)。
患有严重冠状动脉闭锁不全、传导障碍、新近发生心肌梗塞、脑血管病或慢性肾衰的患者用药应小心。
手术期间用药
在手术期间不要中断可乐定贴剂治疗，同时对患者血压进行检测，如需要，应采取其它措施控制血压。手术期间考虑使用可乐定透皮贴剂的医生必须了解可乐定的有效血药浓度要在张贴贴剂后2-3天，才能达到（参看用法用量）。
心脏去颤或心脏复律
在进行心脏去颤或心脏复律前，应将可乐定透皮贴剂揭下，因为电导率的变化可能引起去纤颤器起弧光。
可乐定可能有镇静作用，因此从事可能有危险性工作如操作仪器、开车等的患者应慎重，如与酒精、巴比妥酸盐或其他镇静药合用，会加强这种镇静作用。
在贴剂张贴部位发现有中度或严重的红斑或水泡出现，或者全身出现皮疹，需要揭去贴剂时，应立即向医生咨询。
如患者在张贴贴剂后，出现隔离性的、轻微的局部皮肤刺激，应将该贴剂揭下，在新的皮肤部位张贴新的贴剂。
用过的可乐定贴剂还含有大量的可乐定药，如果婴儿和小孩吞入，可能造成危害。因此患者应将用过的和未用过的贴剂放在小孩接触不到的地方。
有关怀孕妇女用药的研究资料不足。因此，在怀孕期间，只有在特别需要时方可使用。由于药物盐酸可乐定在母乳中分泌，因此哺乳期妇女用药应小心。

12岁以下儿童用药的安全性和功效尚未确定。

可乐定可能增强酒精、巴比妥酸盐或其他镇静药的CNS抑制作用。如果服用盐酸可乐定的患者也服用三环类抗抑郁药，可乐定的降压作用可能降低，因此需要增加剂量。
与影响窦房结功能或AV传导的药物如地高辛、钙通道阻滞剂和β-阻滞剂一起使用可乐定的患者用药应小心，因为可能产生相加作用如心动过缓和AV传导阻滞。
阿米替林与可乐定合用促进鼠角膜损伤(参见毒性研究)。

血压先升高，然后血压降低、心搏缓慢、呼吸抑制、体温下降、出现睡意、反射降低或缺少反射、身体虚弱、易怒和瞳孔缩小。小孩中CNS抑制的出现率要高于成年人。大的药物过量剂量会导致可逆心脏传导障碍或无节奏、呼吸暂停、昏迷和突然发作。药物过量的症状通常在30min到2h的时间内出现。0.1mg可乐定在小孩中会产生中毒现象。
如出现中毒症状，揭去所有的可乐定透皮贴剂。此时可乐定的血药浓度将持续大约8h，然后缓慢下降，持续数天。很少有由于不经意或故意吞入贴剂发生可乐定透皮贴剂中毒事件的报道，包括小孩。
对于可乐定过量，没有专门的解毒剂。吐根糖浆呕吐剂和洗胃不可能除去可乐定有效量。如吞入贴剂，可考虑灌肠，服用活性炭或泻药也有帮助。辅助护理包括使用阿托品硫酸盐用于心搏缓慢、静脉注射或血管加压药用于低血压、血管舒张药用于高血压。纳洛酮可用于治疗可乐定诱导的呼吸抑制、低血压以及昏迷，由于纳洛酮可导致反常的高血压，因此使用纳洛酮时，要对血压进行监控。苯甲唑啉会产生不连贯的结果，因此不推荐作为一线药物使用。透析不可能显著提高可乐定的消除。
报道的最大药物过量事件是一名28周岁的男性患者摄入100mg盐酸可乐定粉末。这名患者先是血压升高，随后血压过低、心搏缓慢、呼吸暂停、出现幻觉、处于半昏迷状态，其心室过早收缩。可乐定的血药浓度1h后为60ng/mL，1.5h后为190ng/mL，2h后为370ng/mL，5.5h和6.5h后为120ng/mL。对于小鼠和大鼠，口服可乐定的半致死量LD₅₀分别为206mg/kg和465mg/kg。

药理作用
可乐定刺激脑干α–肾上腺素受体。该作用导致交感神经从中枢神经系统的冲动传出减少，从而使外周阻力、肾血管阻力、心率以及血压降低。肾血流量和肾小球滤过率基本保持不变。正常的体位反射不变；因此，直立症状轻并且少见。
盐酸可乐定的人体急性研究表明，仰卧位的心输出量适当减少（15％～20％），外周阻力不变；在倾斜45°时，心输出量略减少，外周阻力降低。在长期治疗过程中，心输出量趋向于回复到对照值，而外周阻力保持降低。已观察到，大多数使用可乐定的病人脉搏速率减慢下来，但该药物不改变运动引起的正常血液动力反应。
某些病人可能对降压作用产生耐受性，因此有必要对治疗方法进行再评价。其他的人体研究显示血浆肾素活性降低以及醛固酮和儿茶酚胺排泄减少提供了证据。这些药理作用与可乐定降压作用的确切关系尚未完全阐明。
可乐定强烈地刺激儿童和成人释放生长激素，但长期使用并未引起生长激素的慢性提高。
毒性研究
急性毒性
与阿米替林合用，盐酸可乐定可使鼠在5天内出现角膜损伤。
慢性毒性
在对大白鼠进行的为期6个月以上的口服盐酸可乐定试验中，自发的视网膜变性出现率和病症严重性与剂量有关，随着剂量增大而增加。对狗和猴进行的组织分布试验表明在脉络膜里存在可乐定。
遗传毒性
在突变Ames检验和鼠微核断裂试验中，未见遗传毒性。
生殖毒性
以高达150mcg/kg(大约3倍的MRDHD)的剂量对雄性或雌性老鼠给药，未发现老鼠的生殖性受到影响，在单独试验中，以500～2000mcg/kg的剂量(根据mg/kg计算，10～40倍的口服MRDHD；根据mg/m²计算，2～8倍的MRDHD)对雌性老鼠给药，发现雌性老鼠的生殖性受到影响。
以推荐每天人口服最大剂量的大约3倍（MRDHD表示）剂量对兔子进行盐酸可乐定用药生殖试验，未发现明显的生育缺陷或潜在的动物胚胎毒性。然而，对于雌性老鼠，在交配前持续给药2个月，1/3的可乐定口服MRDHD量（根据mg/m²计算，1/5的MRDHD量）就能增加吸收量；对于以怀孕6-14天的鼠，用相同的剂量或用较高的剂量（3倍的口服MRDHD量）给药，结果显示增加的吸收量与治疗无关；但是对于怀孕1-14天的小鼠和大鼠，用非常高的剂量（根据mg/kg计算，４０倍的口服ＭＲＤＨＤ；根据mg/m²计算，４－８倍的ＭＲＤＨＤ量）给药，则显示吸收量增加（试验最低剂量为500μg/kg）。
致癌作用
以推荐每天人用最大剂量（mg/kg表示）的46-70倍量分别对大鼠和小鼠长期给药132周和78周，未显示出可乐定有致癌作用（根据mg/m²计算，为６或９倍的MRDHD量）。

可乐定的血药浓度半衰期为12.7±7h，口服给药，吸收的量大约有40%-60%在尿液中，且在24h内，药物保持不变，其余的吸收量在肝脏代谢。
可乐定透皮贴剂在给药2-3天后达到稳态血药浓度，7天内恒速释放，可保持可乐定血浆浓度稳定在治疗浓度。取下贴剂，血浆可乐定治疗浓度仍可维持24小时，然后在数天内逐渐降低。这是因为取下贴剂后，局部皮肤内贮存的药物仍能维持血药浓度24小时，然后逐渐降低。24名受试者给予可乐定透皮贴剂后的血药浓度-时间曲线如下图所示:

24名受试者给予可乐定透皮贴剂后的血药浓度-时间曲线

遮光、密封保存。

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