氨氯地平叶酸片(Ⅰ)

【说明书修订日期】

核准日期：2018年12月17日

【药品名称】

通用名称： 氨氯地平叶酸片(Ⅰ)
英文名称：Amlodipine Besilate and Folic Acid Tablets(Ⅰ)
汉语拼音：Anlüdiping Yesuan Pian(Ⅰ)

【成份】

本品为复方制剂，活性成分为苯磺酸氨氯地平和叶酸。
(1)苯磺酸氨氯地平
化学名称：(±)-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸-5-甲酯，3-乙酯苯磺酸盐
化学结构式：

分子式：C₂₀H₂₅ClN₂O₅·C₆H₆O₃S
分子量：567.05
(2)叶酸
化学名称：N-[4-[(2-氨基-4-氧代-1，4-二氢-6-蝶啶)甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸
化学结构式：

分子式：C₁₉H₁₉N₇O₆
分子量：441.40

【性状】

本品为淡黄色或黄色片，一面刻有“5.4”字样。

【适应症】

用于治疗伴有血浆同型半胱氨酸水平升高的原发性高血压。氨氯地平降低血压，叶酸降低血同型半胱氨酸水平，升高血叶酸水平。

【规格】

本品每片含苯磺酸氨氯地平5mg(以氨氯地平计)与叶酸0.4mg。

【用法用量】

根据血压控制情况选择不同规格的氨氯地平叶酸片。通常推荐起始剂量为5.8mg或5.4mg，每日一次，推荐维持剂量为5.8mg每日一次，最大日剂量为5.4mg×2片。用药剂量根据个体需要进行调整，通常调整期应不少于7～14天，以便医生充分评估患者对该剂量的反应。

【不良反应】

短期给药(8周)临床试验中，服用氨氯地平叶酸片所出现的不良反应与单用氨氯地平的不良反应相似，各种不良事件发生率、实验室检查异常发生率、心电图异常发生率之间均没有差异，显示氨氯地平叶酸片与氨氯地平的安全性相当。合并两个氨氯地平叶酸片治疗组，最常见不良反应(发生率＞1%)为头晕。
氨氯地平
患者对于每日剂量达10mg范围内的氨氯地平均有较好的耐受性，治疗过程中报道的不良反应多为轻度或中度。氨氯地平10mg(N=1730)与安慰剂(N=1250)对照的国外临床研究中，氨氯地平组由于不良反应停药率1.5%，安慰剂组1%，组间无显著差异。最常见的副作用为头晕和水肿。与剂量相关的副作用发生率(%)如下：

不良事件	2.5mg N=275	5.0mg N=296	10.0mg N=268	安慰剂 N=520
水肿	1.8	3.0	10.8	0.6
头晕	1.1	3.4	3.4	1.5
潮红	0.7	1.4	2.6	0.0
心悸	0.7	1.4	4.5	0.6

其它不良反应中与剂量相关性不确定，但是在安慰剂对照研究中发生率超过1%的包括：

不良事件	氨氯地平(%) (N=1730)	安慰剂 (N=1250)
疲劳	4.5	2.8
恶心	2.9	1.9
腹痛	1.6	0.3
嗜睡	1.4	0.6

女性水肿、潮红、心悸和嗜睡的发生率比男性高。
在临床对照研究、开放式研究或上市后应用中，患者下列事件的发生率＜1%但是＞0.1%，其相关性尚不确定，在此列出以提醒医生关注：
心血管系统：心律失常(包括室性心动过速以及房颤)、心动过缓、胸痛、低血压、外周局部缺血、晕厥、心动过速、体位性头晕、体位性低血压、血管炎。
中枢及外周神经系统：感觉减退、周围神经病变、感觉异常、震颤、眩晕。
胃肠系统：食欲减退、便秘、消化不良、吞咽困难、腹泻、肠胃胀气、胰腺炎、呕吐、牙龈增生。
全身：过敏反应、乏力^*、背痛、潮热、不适、疼痛、寒战、体重增加、体重下降。
肌肉骨骼系统：关节痛、关节病、肌肉痛性痉挛^*、肌痛。
精神病学：性功能障碍(男性^*和女性)、失眠、神经质、抑郁、异常梦境、焦虑、人格障碍。
呼吸系统：呼吸困难^*、鼻衄。
皮肤及附属物：血管性水肿、多形性红斑、瘙痒^*、皮疹^*、红斑疹、斑丘疹。
特殊感觉：视觉异常、结膜炎、复视、眼痛、耳鸣。
泌尿系统：尿频、排尿异常、夜尿。
自主神经系统：口干、多汗。
营养代谢：高血糖、口渴。
造血系统：白细胞减少、紫癜、血小板减少。
(以上带*标识的，在安慰剂对照研究中，这些事件的发生率小于1%，但是在所有多剂量的研究中，这些副作用的发生率在1%至2%。
常规实验室检查数据在氨氯地平治疗中并没有具有临床显著性的变化。血钾，血糖，甘油三酯，总胆固醇，HDL胆固醇，尿酸，尿素氮或肌酐均没有具有临床意义的变化。
叶酸
不良反应较少，罕见过敏反应。长期大量用药可出现畏食、恶心、腹胀等胃肠道症状。大量服用叶酸时，可使尿液呈黄色。

【禁忌】

1.已知对本品任何成分过敏的患者禁用。
2.维生素B₁₂缺乏引起的巨幼细胞贫血不能单用叶酸治疗。

【注意事项】

1.低血压：症状性低血压可能发生，特别是在严重主动脉狭窄患者。因本品的扩血管作用是逐渐产生的，服用本品后发生急性低血压的情况罕见。
2.心绞痛加重或心肌梗死：极少数患者特别是伴有严重冠状动脉阻塞性疾病的患者，在开始使用氨氯地平治疗或增加剂量时，可出现心绞痛恶化或发生急性心肌梗死。
3.肝功能受损病人：因本品通过肝脏大量代谢，并且肝功能不全患者的血浆清除半衰期(t_1/2)为56小时，因此本品用于重度肝功能不全患者时应缓慢增量。
4.本品与其他降压药合用时，降压作用明显增强。
5.巨幼细胞贫血及疑有维生素B₁₂缺乏的病人：单用本品可能会加重维生素B₁₂的缺乏和神经系统症状。
6.服用本品期间，同服其他含有叶酸的复合维生素类药物或保健食品请咨询医师。
7.本品性状发生改变时禁止使用。
8.请将本品放在儿童不能接触的地方。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

只有当潜在受益超过对胎儿的潜在风险时，才可在妊娠期间使用氨氯地平。
动物实验发现，当妊娠大鼠及兔在主要器官形成时期经口接受高达10mg氨氯地平/kg/天(分别是人类最大推荐剂量10mg的8倍和23倍)的马来酸氨氯地平，未发现致畸性或其他胚胎/胎儿毒性。在交配前、整个交配和受孕期间接受马来酸氨氯地平(剂量相当于10mg氨氯地平/kg/天)给药14天的大鼠，观察到窝数显著减少(大约50%)，子宫内死亡数量显著增加(约5倍)。研究已证明，马来酸氨氯地平在该剂量下能够延长大鼠的受孕期和分娩期。
尚不知本品能否通过乳汁分泌，服药的哺乳期妇女应中止哺乳。

【儿童用药】

本品在18岁以下青少年和儿童的安全性和有效性尚未确定。

【老年用药】

临床试验中，氨氯地平叶酸片用于75岁及以下老年人是安全的。
氨氯地平在临床应用中没有发现老年患者与年轻患者在反应上的差别。一般来说，考虑到多数情况下老人有肝、肾或心功能的减退及并发其它疾病或合用其它药物的可能更大，老年患者对氨氯地平的清除率降低，导致药时曲线下面积(AUC)增加约40～60%，因此宜从小剂量起始。

【药物相互作用】

氨氯地平叶酸片所含叶酸不影响氨氯地平在健康志愿者体内的药代动力学过程。
氨氯地平
苯磺酸氨氯地平为CYP3A弱抑制剂，可能增加CYP3A底物浓度。
1.体外数据：氨氯地平不影响地高辛、苯妥英钠、华法林或吲哚美辛与血浆蛋白的结合。
2.西咪替丁：与西咪替丁合用不改变氨氯地平的药代动力学。
3.葡萄柚汁：20名志愿者同时服用240ml葡萄柚汁和单剂量10mg氨氯地平，未见对氨氯地平药代动力学有明显影响。
4.镁铝氢氧化物抗酸药：单剂量的氨氯地平与镁铝氢氧化物抗酸药合用，对氨氯地平的药代动力学未见有明显影响。
5.西地那非：单剂量100mg西地那非不影响原发性高血压患者中氨氯地平的药代动力学参数，氨氯地平与西地那非合用时各自独立地发挥降压效应。
6.阿托伐他汀：10mg氨氯地平合并80mg阿托伐他汀多次给药，阿托伐他汀的稳态药代动力学参数无明显改变。
7.地高辛：氨氯地平和地高辛合用不改变正常志愿者血清地高辛水平或肾脏的地高辛清除率。
8.乙醇(酒精)：10mg的氨氯地平单次或多次给药，对乙醇的药代动力学无显著的影响。
9.华法林：氨氯地平与华法林合用不改变华法林的凝血酶原反应时间。
10.CYP3A4抑制剂：在老年高血压患者中日剂量180mg地尔硫卓与5mg氨氯地平同服，导致氨氯地平全身暴露量增加60%。在健康志愿者中与红霉素同服未显著影响氨氯地平全身暴露量。但是CYP3A4强抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、利托那韦)可能较大程度增加氨氯地平血浆浓度。氨氯地平与CYP3A4抑制剂同服时应监测低血压及水肿症状。
11.CYP3A4诱导剂：当与已知CYP3A4诱导剂合用时，氨氯地平的血药浓度变化较大。无论合用药物时还是用药后，均需要密切监测血压，必要时进行剂量调整。特别是使用强CYP3A4诱导剂(利福平、贯叶连翘提取物等)时。
12.环孢霉素：一项对肾移植患者(N=11)的前瞻性研究显示，当与氨氯地平同时给药时，环孢霉素的谷值水平平均升高40%。
13.与药物/实验室检查的相互作用：尚不清楚。
叶酸
1.大剂量叶酸能拮抗苯巴比妥、苯妥英钠和扑米酮的抗癫痫作用，使癫痫发作的临界值明显降低，并使敏感患者的发作次数增多。
2.口服大剂量叶酸，可以影响微量元素锌的吸收。

【药物过量】

氨氯地平严重过量能导致外周血管过度扩张伴有显著的低血压以及可能的反射性心动过速。人体研究中，氨氯地平有意过量应用的资料有限。
在人体尚无氨氯地平叶酸片服药过量的资料，本品过量主要产生与氨氯地平相关的中毒反应。分别给予小鼠和大鼠等价于40mg氨氯地平/kg和100mg氨氯地平/kg的马来酸氨氯地平单次口服剂量可导致死亡。给予犬等价于氨氯地平4mg/kg的马来酸氨氯地平(根据mg/m²换算，为人类最大推荐剂量的至少11倍)单次口服剂量引起明显的周围血管扩张和低血压。
如服用本品过量，应开始积极进行心肺监测，进行频繁的血压测量。如果发生低血压，应提供心血管支持治疗，包括四肢抬高以及准确补液。如果应用这些保守治疗，低血压仍然不缓解，可考虑给予血管收缩剂(如：苯肾上腺素)，注意循环液体量和尿量。由于氨氯地平与血浆蛋白结合率高，所以透析治疗无益。

【临床试验】

一项多中心双盲对照研究入选540例18～75岁伴有血同型半胱氨酸升高的轻中度高血压患者，随机给予氨氯地平叶酸片5.8mg、5.4mg或苯磺酸氨氯地平片5mg，每日1次，连续8周。结果显示，三组降压和降低血同型半胱氨酸同时有效率分别为32.8%，31.7%和6.1%，两个氨氯地平叶酸片组分别显著高于氨氯地平组；血同型半胱氨酸水平的变化在三组分别为-4.5±7.8μmol/L、-3.5±5.9μmol/L和0.29±4.8μmol/L，两个氨氯地平叶酸片组分别显著高于氨氯地平组。
不能耐受血管紧张素转化酶抑制剂的伴有血同型半胱氨酸升高的轻中度高血压患者：一项多中心随机、双盲、平行对照临床研究，入选360例18～75岁不能耐受血管紧张素转化酶抑制剂的伴有血同型半胱氨酸升高的轻中度高血压患者，采用与上述相同的试验设计，观察到类似的结果。

【药理毒理】

药理作用
氨氯地平：
氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂，其与钙通道的相互作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率，对平滑肌的作用大于心肌，直接作用于血管平滑肌，扩张外周动脉，降低外周血管阻力，降低血压。氨氯地平不影响血浆钙浓度。在生理PH范围内，氨氯地平以离子化合物存在(pKa=8.6)，其与钙通道受体相互作用的特点是逐步地与受体结合位点结合、分离。
叶酸：
叶酸为机体细胞生长和繁殖必需物质，经二氢叶酸还原酶及维生素B₁₂的作用，形成四氢叶酸，后者与一碳单位结合成甲基四氢叶酸，传递一碳单位，参与体内多种生物学过程及核酸和氨基酸的合成，同时也参与蛋氨酸循环，使同型半胱氨酸甲基化生成蛋氨酸，降低血同型半胱氨酸水平。
毒理研究
遗传毒性：
氨氯地平：
Ames试验、体外染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：
氨氯地平：
妊娠大鼠和妊娠兔经口给予氨氯地平剂量达10mg/kg/日(按体表面积计算，分别为人最大推荐剂量10mg的10倍和20倍，人体重为60kg)，未见对子代生长发育的明显毒性。在大鼠交配前、交配期和妊娠期经口给予氨氯地平10mg/kg/日，连续给药14天，产仔数明显下降(50%)，宫内死亡率明显增加(约5倍)，延长妊娠大鼠的妊娠期，阵痛期。
致癌性：
氨氯地平：
小鼠和大鼠经口给予氨氯地平0.5、1.25、2.5mg/kg/天，给药2年，未见致癌性。按体表面积计算，小鼠最高给药剂量接近人用最大推荐剂量10mg/天，大鼠最高给药剂量为人用最大推荐剂量的2.5倍。

【药代动力学】

氨氯地平
苯磺酸氨氯地平口服吸收良好，且不受摄入食物的影响，给药后6～12小时血药浓度达到高峰，绝对生物利用度为64%～90%。体外实验表明，血循环中97.5%的氨氯地平与血浆蛋白相结合，分布容积为21L/kg，不被血液透析清除。氨氯地平主要(约90%)被肝脏代谢为无活性的代谢产物，以10%的原药和60%的代谢物由尿液排出，20%～25%从胆汁或粪便排出。终末消除半衰期约为35～50小时。每日一次，连续给药7～8天后血药浓度达至稳态。
肾功能不全对氨氯地平的药代动力学特点没有显著影响。老年患者以及肝功能衰退患者，氨氯地平的药物清除率减慢，导致药时曲线下面积(AUC)增加约40～60%，因此可能需要选用较低的起始剂量。在中重度心衰患者中也观察到了相似的AUC增加。
儿童患者：在62名年龄6岁至17岁的儿童高血压患者中进行了1.25mg至20mg氨氯地平的治疗，体重校正后的药物清除率和分布容积与成年人相似。
叶酸
叶酸口服后主要以还原型在空肠近端吸收，5～20分钟即出现于血中，1.72±0.8小时后血清还原型叶酸达峰值，作用持续3～6小时。叶酸由门静脉进入肝脏，以N5-甲基四氢叶酸的形式储存于肝脏中和分布到其他组织器官，在肝脏中储存量约为全身总量的1/3～1/2。治疗量的叶酸约90%自尿中排泄，5～8%随粪便排泄。
氨氯地平叶酸片
口服后本品中所含氨氯地平的药代动力学特点与单用氨氯地平片相同，并与单用氨氯地平片生物等效，相对生物利用度为100.8%(90%CI:93.9%～108.1%)。叶酸不影响氨氯地平的药代动力学。

【贮藏】

遮光，30℃以下密封保存。

【包装】

铝塑包装，每板7片，每盒1板；每板7片，每盒2板；每板7片，每盒4板；每板10片，每盒1板；每板10片，每盒2板。

【有效期】

12个月

【执行标准】

【批准文号】

国药准字H20180019

【生产企业】

企业名称：深圳奥萨制药有限公司
生产地址：深圳市南山区高新区中区高新中一道16号
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