沙格列汀片

核准日期：2019年1月9日

本品活性成份为沙格列汀。
化学名称：(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)-1-羰基乙基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈一水合物
化学结构式：

分子式：C₁₈H₂₅N₃O₂·H₂O
分子量：333.43

2.5mg：本品为淡黄色薄膜衣片，除去包衣后显白色。
5mg：本品为粉红色薄膜衣片，除去包衣后显白色。

用于2型糖尿病。
单药治疗
可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。
联合治疗
当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。
联合胰岛素治疗(伴或不伴二甲双胍)。
重要的使用限制
由于对于1型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒的有效性尚未确定，故本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。
尚未在有胰腺炎病史的患者中进行本品的研究。尚未确定有胰腺炎病史的患者使用本品是否会增加胰腺炎发生的风险(参见【注意事项】)。

(1)2.5mg；(2)5mg

口服，推荐剂量5mg，每日1次，服药时间不受进餐影响。
沙格列汀片不得切开或掰开服用。
肾功能不全患者
eGFR≥45mL/min/1.73m²的患者无需调整剂量。eGFR＜45mL/min/1.73m²的患者(包括部分中度或重度肾功能不全的患者)应将剂量调整为2.5mg，每日1次(不考虑进餐)。应该在血透后服用沙格列汀(参见【注意事项】和【药代动力学】)。尚无在腹膜透析患者中应用沙格列汀的研究。重度肾功能不全的患者用药经验非常有限，因此本品用于此类患者时应谨慎。根据肾功能情况，本品的剂量可能应限于2.5mg，因此在本品治疗前建议评估肾功能，并且在常规治疗的同时，应定期评估肾功能(参见【注意事项】和【药代动力学】)。
肝功能受损患者
肝功能受损的患者无需进行剂量调整(参见【药代动力学】)。
强效细胞色素P450 3A4/5(CYP3A4/5)抑制剂
与强效CYP3A4/5抑制剂(如酮康唑、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素)合用时，应将本品的剂量限制为2.5mg/天。
与胰岛素合并使用
当沙格列汀与胰岛素合用时，要求降低胰岛素的用药剂量，使出现低血糖的风险降至最低。

据国外文献报道
临床试验
    由于各个临床试验的条件差异很大，一个药物在临床试验中的不良反应发生率不能直接与另一个药物临床试验中的不良反应发生率相比较，该发生率也不能反映药物在实际应用中的不良反应发生率。
    表1中的数据来自5项安慰剂对照临床试验的汇总[见临床试验]。表格中显示的这些数据反映882例患者的沙格列汀暴露，平均沙格列汀暴露持续时间为21周。这些患者的平均年龄55岁，1.4%≥75岁，48.4%为男性。人群包括67.5%白人，4.6%黑人或非裔美国人，17.4%亚洲人，10.5%其他和9.8%西班牙裔或拉丁美洲裔。基线时，人群患糖尿病的平均时间为5.2年，平均糖化血红蛋白(HbA1c)8.2%。91%的患者基线肾功能正常或轻度损伤(肾小球滤过率估算值(eGFR)≥60mL/min/1.73m²)。
    表1显示与沙格列汀使用有关的常见不良反应，不包括低血糖。这些不良反应在沙格列汀组的发生率高于安慰剂组，且见于至少5%接受沙格列汀治疗的患者。
表1：安慰剂对照试验*中报告的沙格列汀5mg治疗后≥5%的患者发生且发生率高于安慰剂组的不良反应

	患者%
	沙格列汀5mg N=882	安慰剂 N=799
上呼吸道感染	7.7	7.6
尿路感染	6.8	6.1
头痛	6.5	5.9

    5项安慰剂对照试验，其中包括2项沙格列汀单药治疗试验以及1项沙格列汀联合二甲双胍试验、1项沙格列汀联合噻唑烷二酮类药物试验、1项沙格列汀联合格列本脲试验。表中显示了24周的试验数据，其中包括因高血糖需要接受补救治疗的患者的数据。
    在接受沙格列汀2.5mg治疗的患者中，头痛(6.5%)是唯一的发生率≥5%且高于安慰剂组的不良反应。
    在沙格列汀联合噻唑烷二酮类药物的试验中，5mg治疗组的外周性水肿发生率高于安慰剂治疗组(分别为8.1%和4.3%)，2.5mg治疗组的外周性水肿发生率为3.1%。没有因外周性水肿的不良反应而中止研究药物治疗的病例。沙格列汀单药治疗试验中，2.5mg、5mg和安慰剂治疗组的外周性水肿发生率分别为3.6%、2%和3%；二甲双胍联合沙格列汀治疗的试验中发生率分别为2.1%、2.1%和2.2%；格列本脲联合沙格列汀治疗的试验中发生率分别为2.4%、1.2%和2.2%。
    沙格列汀(2.5mg、5mg和10mg剂量组的汇总分析)和安慰剂治疗组的骨折发生率分别为1.0和0.6/100个患者年。10mg剂量不是已批准剂量。随着治疗时间的延长，接受沙格列汀治疗的患者骨折发生率没有增加。尚未明确用药和骨折间的因果关系，临床前研究结果也未显示沙格列汀对骨骼有不良作用。
    临床试验中观察到1例血小板减少症，经诊断为特发性血小板减少性紫癜。该事件与沙格列汀用药的关系尚未明确。
    接受沙格列汀2.5mg、沙格列汀5mg和安慰剂的受试者中，分别有2.2%、3.3%和1.8%的受试者因为不良反应停止治疗。与提前停止治疗有关的最常见不良反应(至少2例接受沙格列汀2.5mg治疗的受试者或至少2例接受沙格列汀5mg治疗的受试者报告)包括淋巴细胞减少(分别为0.1%、0.5%和0%)，皮疹(0.2%、0.3%和0.3%)，血液肌酐增加(0.3%、0%和0%)和血液肌酸磷酸激酶增加(0.1%、0.2%和0%)。
    肾功能不全
    一项观察心血管结局的随机试验(SAVOR试验)中，受试者为已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)或伴有多种ASCVD风险因素的患者。沙格列汀治疗组5.8%(483/8280)的受试者和安慰剂治疗组5.1%(422/8212)的受试者报告与肾功能不全有关的不良反应，包括实验室变化(即血清肌酐与基线相比增倍和血清肌酐＞6mg/dL)。沙格列汀组和安慰剂组最常报告的不良反应包括肾功能不全(2.1%和1.9%)，急性肾衰竭(1.4%和1.2%)和肾衰竭(0.8%和0.9%)。从基线到治疗结束，沙格列汀治疗组eGFR平均下降2.5mL/min/1.73m²，安慰剂治疗组平均下降2.4mL/min/1.73m²。沙格列汀组的受试者中eGFR从＞50mL/min(即正常或轻度肾功能不全)下降至≤50mL/min(即中度或重度肾功能不全)的比例(421/5227，8.1%)高于安慰剂组的受试者(344/5073，6.8%)。发生肾脏不良反应的受试者比例随着基线肾功能的恶化和年龄的增加而增加，与治疗分配无关。
    与胰岛素联用(联合或者不联合二甲双胍)
    在沙格列汀与胰岛素联合治疗的临床试验中，除确认的低血糖事件外(即有低血糖症状且伴毛细血管血糖值≤50mg/dL，参见不良反应低血糖)，沙格列汀和安慰剂治疗组中，其他不良事件(包括严重不良事件和因不良事件而中止研究)的发生率相似。
    对于应用药物初始治疗的2型糖尿患者，采用二甲双胍联合沙格列汀治疗的不良反应
    对应用药物初始治疗的患者使用沙格列汀联合二甲双胍治疗的、24周的、阳性对照试验中，发生率≥5%的不良反应(不考虑研究者评估的因果关系)见于表2。

表2：药物初治疗的患者采用沙格列汀和二甲双胍联合治疗后，在(沙格列汀5mg+二甲双胍)治疗组中发生率≥5%，且高于二甲双胍单药治疗组的不良反应(不考虑研究者评估的因果关系)
	患者例数(%)
	沙格列汀5mg+二甲双胍* N=320	二甲双胍* N=328
头痛	24(7.5)	17(5.2)
鼻咽炎	22(6.9)	13(4.0)

*二甲双胍的初始剂量为500mg/天，逐渐增加到最高剂量2000mg/天。
    低血糖
    低血糖不良反应是以所有低血糖的报告为基础的。不需要同时进行血糖检测以进一步确认。在沙格列汀联合格列本脲的试验中，沙格列汀2.5mg和5mg组低血糖的总发生率比对照组高(分别为13.3%、14.6%和10.1%)，确认的低血糖(即有低血糖症状且伴毛细血管血糖值≤50mg/dL)的发生率，分别为2.4%、0.8%和0.7%。沙格列汀单药治疗试验中，沙格列汀2.5mg、5mg和对照组低血糖报告的发生率分别为4.0%、5.6%和4.1%；在沙格列汀联合二甲双胍的试验中，沙格列汀2.5mg组、5mg组、对照组低血糖发生率分别为7.8%、5.8%和5%；在沙格列汀联合噻唑烷二酮类药物的试验中，沙格列汀2.5mg、5mg和对照组低血糖发生率分别为4.1%、2.7%和3.8%。应用药物初始治疗的患者采用沙格列汀5mg联合二甲双胍治疗后报告低血糖的发生率为3.4%，二甲双胍单药治疗组患者发生率为4.0%。
    一项在二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的患者中进行的沙格列汀与格列吡嗪的活性对照研究显示，沙格列汀5mg与二甲双胍联合治疗及格列吡嗪与二甲双胍联合治疗报告低血糖发生率分别为3%(13个患者报告19例事件)和36.3%(156个患者报告750例事件)。在沙格列汀和格列吡嗪治疗组中，出现确认的低血糖的发生率分别为0%(0例)和8.1%(35例)(p＜0.0001)。
    在中度或重度肾功能不全或终末期肾病(ESRD)患者的为期12周治疗中，沙格列汀2.5mg和安慰剂治疗组中报告低血糖的总发生率分别为20%和22%。沙格列汀和安慰剂治疗组出现至少一次确认的低血糖的发生率分别为4.7%(4例)和3.5%(3例)。
    在沙格列汀与胰岛素的联合治疗试验中，沙格列汀5mg和安慰剂治疗组中报告低血糖的总发生率分别为18.4%和19.9%。但确认的低血糖发生率，沙格列汀5mg治疗组(5.3%)要高于安慰剂治疗组(3.3%)(参见【注意事项】)。
    在沙格列汀与二甲双胍联合磺脲类治疗的试验中，沙格列汀5mg和安慰剂治疗组中报告低血糖的总发生率分别为10.1%和6.3%。沙格列汀组确认的低血糖发生率为1.6%，安慰剂组无确认的低血糖(参见【注意事项】)。
    过敏反应
    对5项为期24周的试验进行汇总分析，在沙格列汀2.5mg、5mg和对照组中，过敏相关事件(如荨麻疹和面部水肿)报告的发生率分别为1.5%、1.5%和0.4%。发生这些事件的沙格列汀治疗的患者中没有需要住院治疗或被研究者认为威胁到患者生命的。此汇总分析中，有1例沙格列汀治疗的患者由于全身性荨麻疹和面部水肿而中止治疗。
    感染
    在最新的沙格列汀盲法、对照的临床试验数据库中，4959例沙格列汀治疗的患者(1.1/1000个患者年)报告6例(0.12%)肺结核，2868例对照制剂治疗的患者报告0例肺结核。6例肺结核中有2例通过实验室检查确认，其余病例的信息有限或为肺结核假定性诊断。此6例肺结核病例均未发生在美国或西欧，1例病例发生于加拿大，该患者原籍印度尼西亚，并在近期访问过印度尼西亚。报告肺结核前，沙格列汀治疗持续的时间范围为144天-929天。4例患者治疗后的淋巴细胞计数在对照范围内，1例患者在沙格列汀治疗前有淋巴细胞减少症，并在沙格列汀治疗期间维持稳定。最后1名患者在报告肺结核前4个月淋巴细胞计数低于正常值。尚未有与使用沙格列汀相关的肺结核的自发报告。尚未评估沙格列汀与肺结核间的因果关系，迄今为止的肺结核病例太少，无法判断肺结核是否与使用沙格列汀有关。
    在盲法、对照的临床试验数据库中，迄今为止有1例沙格列汀治疗的患者出现潜在机会性感染，该患者在沙格列汀治疗约600天后发生可疑的食源性致命沙门氏菌败血症。尚未有与使用沙格列汀相关的机会性感染的自发报告。
    生命体征
    沙格列汀治疗的患者中未观察到有临床意义的生命体征变化。
    实验室检查
    淋巴细胞绝对计数
    在接受沙格列汀治疗的患者中，观察到与剂量相关的淋巴细胞绝对计数降低。对5项安慰剂对照、24周的临床研究的观察数据进行汇总分析的结果显示，平均淋巴细胞绝对计数基线约为2200个细胞/微升，与安慰剂相比，沙格列汀5mg和10mg治疗后平均淋巴细胞绝对计数分别下降了约100和120个细胞/微升。同样的结果也可以在沙格列汀5mg与二甲双胍起始联合治疗试验中观察到，与二甲双胍单药治疗相比，联合治疗使淋巴细胞绝对计数降低。沙格列汀2.5mg治疗与安慰剂相比，淋巴细胞绝对计数没有变化。沙格列汀2.5mg、5mg、10mg和安慰剂治疗后，报告淋巴细胞计数≤750个细胞/微升的患者比例分别为0.5%、1.5%、1.4%和0.4%。虽然有些患者再次给药后重现淋巴细胞计数下降，且最后导致沙格列汀治疗中止，但大部分患者再次服用沙格列汀后没有再次出现淋巴细胞计数下降。淋巴细胞计数减少被认为是非临床相关的不良反应。10mg剂量不是已批准剂量。
    在SAVOR试验中观察到，与安慰剂相比，沙格列汀治疗后平均下降84个细胞/微升左右。沙格列汀组和安慰剂组淋巴细胞计数下降至≤750个细胞/微升的患者比例分别为1.6%(136/8280)和1.0%(78/8212)。
    与安慰剂相比，沙格列汀治疗后淋巴细胞计数减少的临床意义尚不清楚。当出现罕见或持续的感染的临床现象时，必须测定淋巴细胞计数。沙格列汀对携带异常淋巴细胞(如人免疫缺陷病毒)患者的淋巴细胞数的影响尚未明确。
上市后经验：
    在沙格列汀上市后使用过程中有一些不良反应的报告。由于这些不良反应是自发报告，来自样本量不确定的人群，因此无法可靠估计这些不良反应的发生率，也无法确定它们与药物暴露之间是否存在因果关系。
    ·超敏反应(包括速发过敏反应、血管性水肿、剥脱性皮肤损害)(参见【禁忌】和【注意事项】)。
    ·急性胰腺炎(参见【注意事项】)。
    ·重度和失能性关节痛(Disabling Arthralgia)(参见【注意事项】)。
    ·大疱性类天疱疮(参见【注意事项】)。

对本品有严重超敏反应史(例如速发过敏反应、血管性水肿或剥脱性皮肤损害)的患者禁止使用(参见【注意事项】和【不良反应】)。

一般情况
沙格列汀不能用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。
肾功能不全
eGFR＜45mL/min/1.73m²的患者(包括部分中度或重度肾功能不全的患者)应将剂量调整为2.5mg，每日1次(不考虑加餐)。本品用于重度肾功能不全的患者应谨慎。在开始本品治疗前建议评估肾功能，并且在维持常规治疗的同时，应定期进行肾功能评估(参见【用法用量】和【药代动力学】)。
超敏反应：
在沙格列汀上市后使用的过程中已有严重的超敏反应报告，包括速发过敏反应、血管性水肿以及剥脱性皮肤损害。这些反应出现在治疗后的头3个月内，有些报告发生在首剂给药后。如果疑有严重的超敏反应，则停止使用本品，评估是否还存在其他可能的原因，并改用别的糖尿病治疗方案(参见【不良反应】)。
在使用别的二肽基肽酶-4(DPP4)抑制剂出现血管性水肿的患者中使用本品应谨慎。因为尚未确定这类患者使用本品是否易发生血管性水肿。
重度和失能性关节痛
DPP4抑制剂的上市后观察中已有发生重度和失能性关节痛的报告。自起始该药治疗至症状发作的时间从1天至数年不等，停药后症状缓解。一部分患者在重新使用同一药物或其他DPP4抑制剂后症状复发。DPP4抑制剂被认为可能是引起重度关节痛的原因，应适时停用。
皮肤疾病
有报告在猴的非临床毒理学试验中发现，猴的四肢出现溃疡和坏死性皮肤损伤(参见【药理毒理学】)。尽管在临床上并未发现皮损的发生率升高，但糖尿病并发皮损的患者使用沙格列汀的临床经验有限。上市后报告显示在使用DPP4抑制剂类的患者中出现了皮疹，因此皮疹也被列为沙格列汀的不良反应之一(参见【不良反应】)。在糖尿病患者的日常管理中，建议观察皮肤是否存在水泡，皮疹和溃疡。
大疱性类天疱疮
上市后报告中有关于服用DPP-4抑制剂出现因大疱性类天疱疮导致住院的病例报告。报告的病例中，通常经过局部或系统性免疫抑制治疗并停用DPP-4抑制剂，患者即可恢复。因此，在服用沙格列汀时，要告知患者如有水疱或皮损(糜烂)发生进展时要及时报告。如果怀疑大疱性类天疱疮，应停用沙格列汀并请皮肤科医生明确诊断，获得相应治疗。
心力衰竭
心血管结局试验(SAVOR试验)的受试者为已确诊ASCVD或伴有多种ASCVD风险因素的患者，沙格列汀治疗组因为心力衰竭住院的患者比例(289/8280，3.5%)高于安慰剂组(228/8212，2.8%)。分析事件首次发生时间的结果显示，沙格列汀治疗组因为心力衰竭住院的风险更高(估计风险比：1.27；95%置信区间(CI)：1.07，1.51)。有既往心力衰竭史和肾功能不全的受试者因为心力衰竭住院的风险更高，与治疗分配无关。
在具有心力衰竭高风险的患者中，应在起始沙格列汀治疗前评估风险和获益。治疗期间需观察心力衰竭的体征和症状。应告知患者心力衰竭的典型症状，在出现相应症状时立即向医生报告。如果发生心力衰竭，应根据当前的治疗标准进行评价处理，考虑停用沙格列汀。
免疫功能低下患者
沙格列汀临床试验并未对接受器官移植或者明确诊断为免疫缺陷综合征的免疫功能低下的患者进行研究。因此，尚未获得沙格列汀在此类患者中的有效性和安全性。
乳糖
本品含有乳糖一水合物。罕见的半乳糖不耐受遗传疾病、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不得服用本品。
与已知会引起低血糖的药物合用
胰岛素促泌剂(如磺脲类)和胰岛素会引起低血糖。因此，与沙格列汀合用时，需减少胰岛素促泌剂或胰岛素的剂量，以降低发生低血糖的风险。
大血管风险终点事件研究
目前尚无结论性的临床研究证明沙格列汀或其他任何糖尿病治疗药物可降低大血管并发症的风险。
胰腺炎
沙格列汀的上市后观察中已有发生急性胰腺炎的报告。SAVOR试验中沙格列汀组和安慰剂组分别有17/8240例(0.2%)和9/8173例(0.1%)患者发生急性胰腺炎。其中，沙格列汀治疗组中88%(15/17)的患者和安慰剂组中100%(9/9)的患者，在基线时已存在胰腺炎的风险因素。
在开始使用沙格列汀治疗之后，应观察患者是否出现胰腺炎体征和症状。如怀疑发生胰腺炎，应立即停用沙格列汀，并给予适当的治疗措施。尚不清楚有胰腺炎病史的患者在使用沙格列汀治疗时，胰腺炎的发病风险是否升高。
若内包装开封或破损，请勿使用。

尚未在孕妇中开展充分且良好对照的研究，不推荐孕妇使用。
与其它糖尿病治疗药物一样，沙格列汀只有在确实需要时，在医生指导下才能用于孕妇。
目前尚不清楚沙格列汀是否会通过人母乳分泌。由于很多药物都通过人母乳分泌，因此，不推荐哺乳期妇女使用。

尚未在儿童患者中开展沙格列汀的安全性和有效性研究，此外，尚未在儿童患者中进行沙格列汀的药代动力学研究。不推荐儿童患者应用。

据国外文献报道
7项双盲、对照设计的沙格列汀安全性和有效性临床试验中，11301例随机患者中4751(42.0%)例患者年龄≥65周岁，1210(10.7%)例患者年龄≥75周岁。总体上，³65岁患者和较年轻患者之间的安全性或有效性没有差异。此临床经验尚未确定老年患者和年轻患者对药物反应的差异，因此不能排除一些年长患者对药物反应更敏感的可能。
沙格列汀及其活性代谢物部分通过肾脏消除。因为老年患者肾功能降低的可能性更高，所以老年患者用药时应根据肾功能慎重选择用药剂量。

在一项12周的随机安慰剂对照试验中，85例中度(n=48)或重度(n=18)肾功能不全或ESRD(n=19)受试者接受沙格列汀2.5mg给药[见“临床试验”]。不良反应(包括严重不良事件和因为不良事件停药)的发生率在沙格列汀组和安慰剂组之间相似。在接受沙格列汀2.5mg治疗的受试者中，报告低血糖的总体发生率为20%，在接受安慰剂治疗的受试者中为22%。4例接受沙格列汀治疗的受试者(4.7%)和3例接受安慰剂治疗的受试者(3.5%)至少报告一次确认症状性低血糖(伴有指尖采血毛细血管血糖≤50mg/dL)。

CYP3A4/5酶诱导剂
利福平显著降低沙格列汀暴露量，但对其活性代谢产物5-羟基沙格列汀的时间-浓度曲线下面积(AUC)没有影响。间隔24小时给药，血浆DPP4的活性抑制作用不受利福平影响。因此，不推荐与利福平合用时调整沙格列汀剂量。
CYP3A4/5酶抑制剂
CYP3A4/5中度抑制剂：地尔硫卓可提高沙格列汀的暴露量。应用其他中度CYP3A4/5抑制剂(如安普那韦、阿瑞匹坦、红霉素、氟康唑、呋山那韦、西柚汁和维拉帕米)也如预期所料提高了沙格列汀的血浆药物浓度。尽管如此，和中度CYP3A4/5抑制剂合用时，不推荐调整沙格列汀的剂量。
CYP3A4/5强抑制剂：酮康唑显著提高沙格列汀的暴露量。应用其他CYP3A4/5强抑制剂(如阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素)也如预期所料提高了沙格列汀的血浆药物浓度。与CYP3A4/5强抑制剂合用时，应将沙格列汀剂量限制在2.5mg。

在一项临床对照试验中，健康志愿者每日1次口服400mg沙格列汀(MRHD的80倍剂量)2周后，没有发生剂量相关的临床不良反应，QTc间期或心率也没有发生有临床意义的改变。
过量给药时，应根据患者的临床状态给予适当的支持性疗法。沙格列汀及其活性代谢物可以通过血液透析清除(4小时清除23%药量)。

据国外文献报道
药理作用
    沙格列汀是二肽基肽酶4(DPP4)竞争性抑制剂，可降低肠促胰岛激素的失活速率，增高其血液浓度，从而以葡萄糖依赖性的方式减少2型糖尿病患者空腹和餐后的血糖浓度。餐后，从小肠释放到血液中的肠促胰岛激素浓度升高，如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)，促进胰腺β细胞以葡萄糖依赖性的方式释放胰岛素，而DPP4会使其失活。GLP-1还可抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素，从而抑制肝脏葡萄糖产生。2型糖尿病患者的GLP-1浓度下降，但GLP-1的肠促胰岛效应依然存在。
药效学
    2型糖尿病患者给予沙格列汀后，对DPP4活性的抑制作用能维持24小时。口服糖负荷或进餐后，DPP4的这种抑制作用能使循环中的活性GLP-1和GIP水平增加2～3倍，同时降低胰高糖素浓度，刺激胰腺β细胞葡萄糖依赖性释放胰岛素。胰岛素释放的增加和胰高糖素的减少导致空腹血糖浓度降低，口服糖负荷时或餐后血糖漂移减少。
心脏电生理
    在一项由40例健康志愿者参与的随机、双盲、安慰剂对照、四向交叉、莫西沙星阳性对照的试验中，沙格列汀日剂量达到40mg时(MRHD的8倍)没有发生有临床意义的QTc间期延长或心率改变。
毒理研究
    重复给药毒性：
    大鼠经口给予沙格列汀2、20、100mg/kg连续6个月，剂量≥20mg/kg可见脾脏重量增加，伴有淋巴样增生，肺组织细胞增多症；雌性动物中出现眼腺的单核细胞浸润。
    犬经口给予沙格列汀1、5、10mg/kg连续12个月，5、10mg/kg剂量下可见胃肠道毒性，中央静脉周围轻度混合性肝脏浸润/炎症(中性粒细胞、嗜酸性粒细胞，淋巴细胞和巨噬细胞)，动物足垫表皮出现极轻度至轻度的糜烂。1mg/kg剂量下沙格列汀及其代谢产物(BMS-510849)的AUC分别为MRHD时的4倍和2倍。
    猕猴经口给予沙格列汀0.03、0.3、3mg/kg连续3个月，3mg/kg剂量下可见动物足部和/或尾部发生多灶性皮损/疤痕，多组织轻度单核细胞浸润以及脾脏、胸腺和/或骨髓淋巴组织轻度增生。上述均为可逆性改变。0.3mg/kg剂量下沙格列汀及其代谢产物AUC为MRHD的1倍至3倍。
    遗传毒性
    沙格列汀Ames试验、体外人淋巴细胞遗传学试验、大鼠外周血淋巴细胞在体/体外染色体畸变试验、大鼠微核试验及大鼠在体DNA修复试验结果均为阴性。主要代谢产物BMS-510849的Ames试验结果为阴性。
    生殖毒性
    雄性大鼠从交配前2周、交配期直至计划处死持续经口给予沙格列汀，约为4周；雌性大鼠自交配前至妊娠第7天持续经口给予沙格列汀2周。在暴露量(以AUC计)约为人最高推荐剂量5mg(MRHD)的603倍(雄性)和776倍(雌性)时，未见对生育力的影响。在引起母体毒性的更高剂量(约为MRHD的2069倍和6138倍)时，胎仔骨吸收增加。在剂量为MRHD的6138倍时，大鼠动情周期延长、生育力降低、黄体数和着床数减少。
    大鼠给予沙格列汀240mg/kg后可见骨盆闭合不完全，发育迟缓，该剂量约为MRHD沙格列汀暴露量(以AUC计)的1503倍、活性代谢物暴露量的66倍。在剂量为MRHD下沙格列汀暴露量的7986倍、活性代谢物暴露量的328倍时，可见母体毒性和胎仔体重降低。家兔给予出现母体毒性的剂量200mg/kg，约为MRHD暴露量的1432和992倍，可见骨骼变异。大鼠合并给予二甲双胍和沙格列汀(沙格列汀MRHD的21倍)后，未见畸形。二甲双胍和更高剂量的沙格列汀(沙格列汀MRHD的109倍)合用后，可见同一个母体的两个胎仔发生颅脊柱裂(罕见的神经管缺陷，表现为头骨和脊柱闭合不全)。上述试验中二甲双胍的暴露量相当于人2000mg/天时暴露量的4倍。
    雌性大鼠在妊娠第6天至哺乳第20天给予沙格列汀，在母体毒性剂量(相当于MRHD下沙格列汀暴露量≥1629倍，活性代谢物暴露量的53倍)时可见雌性和雄性子代体重降低，未见子代功能性或行为毒性。
    致癌性：
    小鼠2年致癌性试验中，经口给予沙格列汀50、250和600mg/kg/日，大鼠2年致癌性试验中，经口给予沙格列汀25、75、150和300mg/kg/日，未见肿瘤发生率增加。小鼠最高剂量约相当于人MRHD暴露量(以AUC计)的900倍(雄性动物)和1210倍(雌性动物)，大鼠中暴露量约相当于人MRHD的370倍(雄性动物)和2300倍(雌性动物)。

据国外文献报道
健康志愿者和2型糖尿病患者中，沙格列汀及其活性代谢物5-羟基沙格列汀的药代动力学特性相似。在2.5～400mg剂量间，沙格列汀及其活性代谢物的血浆峰浓度(C_max)和AUC值呈比例性增长。健康志愿者单次口服5mg沙格列汀后，沙格列汀及其活性代谢物的平均血浆AUC值分别为78ng×h/mL和214ng×h/mL，对应的C_max分别为24ng/mL和47ng/mL。沙格列汀及其活性代谢物的AUC和C_max的平均变异性(%CV)均小于25%。
任一试验剂量每日1次重复给药后，无论是沙格列汀或其活性代谢物均未观察到有明显的蓄积作用。每日1次连续给予14天2.5～400mg的沙格列汀后，观察到的沙格列汀及其活性代谢物的清除率不呈时间或剂量依赖性变化。
吸收
5mg每日1次给药后，沙格列汀的中位达峰时间(T_max)为2h，沙格列汀活性代谢物T_max为4h。与空腹相比，高脂饮食后给药能使沙格列汀的T_max延长约20min。沙格列汀餐后给药比空腹给药的AUC值提高27%。沙格列汀可与食物同时服用或分开服用。
分布
沙格列汀及其活性代谢物在体外人血浆中的蛋白结合率可忽略不计。因此，各种疾病状态(如肾或肝功能不全)引起的血浆蛋白水平的改变不影响沙格列汀的分布。
代谢
沙格列汀的代谢主要由CYP3A4/5介导。沙格列汀的主要代谢产物也是DPP-4抑制剂，其抑制活性作用是沙格列汀的二分之一。因此，CYP3A4/5强抑制剂和强诱导剂能改变沙格列汀及其代谢物的药代动力学。
排泄
沙格列汀通过肾和肝排泄。单次给予50mg ¹⁴C沙格列汀后，尿中排泄出的沙格列汀、沙格列汀活性代谢物、总放射性物分别为给药剂量的24%、36%和75%。沙格列汀的平均肾清除率(～230mL/min)大于平均肾小球滤过率(～120mL/min)，提示存在主动的肾脏清除。总共有22%的放射性物质在粪便中回收，提示部分沙格列汀通过胆汁排泄和/或部分未吸收的药物经胃肠道排泄。健康志愿者单次口服沙格列汀5mg后，沙格列汀及其活性代谢物的平均血浆半衰期(t_1/2)分别为2.5h和3.1h。
特殊人群
肾功能不全
将不同程度肾功能不全和肾功能正常的人群进行单剂量、开放性的研究，以评估口服10mg沙格列汀在这些人群中的药代动力学。10mg剂量不是已批准剂量。肾功能不全的程度不影响沙格列汀或其活性代谢物的C_max。部分中度(30≤eGFR＜45mL/min/1.73m²)或重度(15≤eGFR＜30mL/min/1.73m²)肾功能不全的患者和患有终末期肾病而需接受血液透析的患者，沙格列汀及其活性代谢产物的AUC值是正常肾功能受试者的AUC值的＞2倍(参见【用法用量】和【注意事项】)。
肝功能受损
轻度(Child‑Pugh分级A)、中度(Child‑Pugh分级B)或重度(Child‑Pugh分级C)肝功能受损的患者相对于肝功能正常的人使用沙格列汀的暴露量分别升高1.1、1.4、1.8倍，代谢产物BMS-510849的暴露量较肝功能正常的的人群分别下降22%、7%、33%。这些差异被认为无临床意义。因此不推荐对肝功能不全患者调整剂量。
体重指数
不推荐根据患者体重指数(BMI)调整用药剂量。在群体药代动力学分析中BMI不是沙格列汀或其代谢物表观清除率的显著协变量。
性别
不推荐根据患者性别调整用药剂量。男性和女性的沙格列汀药代动力学无明显差异。与男性相比，女性暴露于活性代谢物的量高于男性约25%，但是这种差异可能没有临床意义。在群体药代动力学分析中，性别不是沙格列汀或其代谢物表观清除率的显著协变量。
老年人
不推荐单纯根据年龄调整用药剂量。老年受试者(65～80岁)沙格列汀的C_max和AUC几何平均数值比年轻受试者(18～40岁)分别升高了23%和59%。老年患者和年轻患者在活性代谢物药代动力学上的差异大体反映了两者对沙格列汀药代动力学的差异。年轻患者和老年患者在沙格列汀及其活性代谢物药代动力学上的差异，可能是由多种因素导致的，包括年龄增长引起的肾功能和代谢能力的衰退。在群体药代动力学分析中，年龄不是沙格列汀或其代谢物表观清除率的显著协变量。
种族
不推荐根据种族不同调整用药剂量。群体药代动力学研究比较了沙格列汀及其活性代谢物在309例高加索人和105例非高加索人(包括6个种族)中的药代动力学特性。研究结果显示，沙格列汀及其活性代谢物的药代动力学在两个人群间无显著差异。
药物相互作用
体外药物相互作用测定
沙格列汀的代谢主要通过CYP3A4/5介导。
在体外研究中，沙格列汀及其主要活性代谢物既不抑制CYP1A2、2A6、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A4，也不诱导CYP1A2、2B6、2C9或3A4。因此，与经这些酶代谢的药物联合使用时，沙格列汀及其主要代谢物可能不会改变这些药物的代谢清除率。沙格列汀是P-糖蛋白的底物，但不是P-糖蛋白的显著抑制剂或诱导剂。
体外试验中，沙格列汀及其活性代谢物在人血浆中的蛋白结合率可以忽略不计。因此，蛋白结合不会对沙格列汀或其他药物的药代动力学产生有意义的影响。
体内药物相互作用测定
表3：合并用药对沙格列汀及其活性代谢物——5-羟基沙格列汀全身暴露量的影响

合并用药	合并用药的剂量*	沙格列汀的剂量*	几何均数比值 (有/无合并用药时的比值) 无影响=1.00
				AUC†	Cmax
与下列药物合用时无需进行剂量调整：
二甲双胍	1000mg	100mg	沙格列汀 5-羟基沙格列汀	0.98 0.99	0.79 0.88
地高辛	第1天，0.25mg，每6小时一次；第2天，每12小时一次，随后每日一次，持续5天	10mg每日一次，持续7天	沙格列汀 5-羟基沙格列汀	1.05 1.06	0.99 1.02
辛伐他汀	40mg 每日一次，持续8天	10mg每日一次，持续4天	沙格列汀 5-羟基沙格列汀	1.12 1.02	1.21 1.08
地尔硫卓	360mg LA 每日一次，持续9天	10mg	沙格列汀 5-羟基沙格列汀	2.09 0.66	1.63 0.57
利福平§	600mg 每日一次，持续6天	5mg	沙格列汀 5-羟基沙格列汀	0.24 1.03	0.47 1.39
奥美拉唑	40mg 每日一次，持续5天	10mg	沙格列汀 5-羟基沙格列汀	1.13 未测定	0.98 未测定
氢氧化铝+氢氧化镁+二甲基硅油	氢氧化铝： 2400mg 氢氧化镁： 2400mg 二甲基硅油：240mg	10mg	沙格列汀 5-羟基沙格列汀	0.97 未测定	0.74 未测定
法莫替丁	40mg	10mg	沙格列汀 5-羟基沙格列汀	1.03 未测定	1.14 未测定
当与CYP3A4/5强效抑制剂联合用药时，应将沙格列汀的用药剂量限制在2.5mg每日一次内：
酮康唑	200mg 每日两次，持续9天	100mg	沙格列汀 5-羟基沙格列汀	2.45 0.12	1.62 0.05
酮康唑	200mg 每日两次，持续7天	20mg	沙格列汀 5-羟基沙格列汀	3.67 未测定	2.44 未测定

* 单剂量给药，除非另有说明。10mg剂量不是已批准剂量。
† AUC=单剂量给药后的药物AUC(INF)；AUC=多剂量给药后的药物AUC(TAU)
§ 24小时给药间期血浆二肽基肽酶-4(DPP4)活性抑制不受利福平的影响。
表4：沙格列汀对合并用药全身暴露量的影响

合并用药	合并用药的剂量*	沙格列汀的剂量*	几何均数比值(有/无沙格列汀时的比值) 无影响=1.00
				AUC†	Cmax
与下列药物合用时无需进行剂量调整：
二甲双胍	1000mg	100mg	二甲双胍	1.20	1.09
地高辛	第1天，0.25mg，每6小时一次；第2天，每12小时一次，随后每日一次，持续5天	10mg 每日一次 ，持续7天	地高辛	1.06	1.09
辛伐他汀	40mg 每日一次，持续8天	10mg 每日一次 ，持续4天	辛伐他汀 辛伐他汀酸	1.04 1.16	0.88 1.00
地尔硫卓	360mg LA 每日一次，持续9天	10mg	地尔硫卓	1.10	1.16
酮康唑	200mg 每日两次，持续9天	100mg	酮康唑	0.87	0.84
乙炔雌二醇和诺孕酯	乙炔雌二醇0.035mg和诺孕酯0.250mg，持续21天	5mg 每日一次，持续 21天	乙炔雌二醇 诺孕曲明 炔诺孕酮	1.07 1.10 1.13	0.98 1.09 1.17

* 单剂量给药，除非另有说明。10mg和100mg剂量不是已批准剂量。
^† AUC=单剂量给药后的药物AUC(INF)；AUC=多剂量给药后的药物AUC(TAU)

30℃以下保存。

铝/铝泡罩包装，10片/板，1板/盒。

18个月

(1)5mg国药准字H20193008
(2)2.5mg国药准字H20193009

企业名称：江苏奥赛康药业股份有限公司
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