环孢素注射液

环孢素（Ciclosporin）

环[[（E）-（2S，3R，4R）-3-羟基-4-甲基-2-（甲氨基）-6-辛烯酰]-L-2氨基丁酰-N-甲基甘氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰]

分子式:C₆₂H₁₁₁N₁₁O₁₂
分子量:1202.63

本品为黄色澄明液体。

1．器官移植
1）预防肾、肝、心脏、合并心肺、肺和胰腺移植的排斥反应。
2）在接受其它免疫抑制剂前，对患者移植排斥反应进行治疗。
由于本品存在过敏的风险（见预防措施），只有在不能口服（如刚刚术后）或是胃肠吸收受损的情况下才能进行静脉输注本品。此类患者应尽快改为口服环孢素的治疗。
2．骨髓移植
1）预防移植后的排斥反应。
2）移植物抗宿主病（GVHD）的初期预防和治疗。

5ml：250mg

本品浓缩液应用生理盐水或5%葡萄糖液按1：20或1：100比例稀释，然后缓慢输入静脉，时间应超过2-6小时。一经稀释，溶液必须于48小时内使用或遗弃。
剂量和用法
下面的剂量作为参考，建议用量为3-5mg/kg，约相当于口服剂量的1/3。对血中环孢素水平的日常监测至关重要，可应用单克隆抗体酶联免疫法进行监测，依据测定结果确定不同患者的实际剂量，因此而获得靶浓度（查询有关血液水平监测信息见预防节）。
1）器官移植
当本品与其它免疫抑制剂（如皮质类固醇，或作为3-4种药物治疗方案中的一种药物）联合应用时，应给予较小剂量（如静脉输注1-2mg/kg/天，然后口服3-6mg/kg/天）。患者应尽早进行口服环孢素的治疗。
2）骨髓移植
第一次给药应在移植前一天进行，最好为静脉输注3-5mg/kg/天。在术后的最初阶段应每日注射该剂量，最多不超过2周。改为口服维持治疗后，剂量约为12.5mg/kg/天。
胃肠道失调吸收受损的患者可以继续静脉输注。
部分患者在停服本品后可出现GVHD，恢复用药可立即见效。

本品的不良反应通常是剂量依赖型的，剂量减少后可逆。
1．下列为常被报道的不良反应：
肾功能损伤（51.7%），高血压（38.5%），感染(34.1%)，多毛(32.9%)，震颤（20.7%），肝功能障碍（18.4%），牙龈增生(14.8%)。
2．较少报道的不良反应（<10%）：
偶有发生疲劳，头痛，过敏反应（皮疹、气喘、呼吸短促等），轻度贫血，高血钾症，高尿酸血症，低镁血症，体重增加，水肿，感觉异常以及可逆性的月经失调或闭经。
3．还有个别报道有肌肉痉挛，肌无力，以及肌病、痉挛等的发生。
已观察到有脑病、视觉和运动障碍、及意识的部分丧失类症状出现，特别是在肝移植受者中。这些改变是否是由本品、原始疾病或其它因素所致尚不清楚。
还有少量与微血管性贫血和肾功能衰竭（溶血性尿毒症症状）病例相关联的血小板减少的报道。
4．肿瘤和淋巴异常增生
恶性肿瘤和淋巴异常增生也有发生，但是其发生的频率和在移植受者中的分布与接受传统免疫抑制剂治疗的患者相似。

1．对环孢素或聚氧乙烯化蓖麻油具高敏感性的人群禁用。
2．有病毒感染时禁用本品，如水痘、带状疱疹等。
3．恶性肿瘤史或免疫缺陷，及近3月内接受环磷酰胺等治疗者禁用。
4．心肺严重病变禁用。
5．孕妇及哺乳期妇女禁用。

1．下列患者慎用：肝肾功能不全患者、高钾血症患者、3月前用过环磷酰胺等免疫抑制药物者、感染者。
2．预防本品过敏反应的措施
1）要求具有对免疫抑制治疗有经验的、能够进行必要检查（定期全面的体格检查，测量血压，化验）的内科医生应用本品。接受本品的移植患者应该在配备有必须的实验室和医疗设备的条件下进行治疗。
2）静脉输注本品浓缩液，由于含有聚氧乙烯化蓖麻油，其已被报告会导致类过敏性反应，如面红、合并呼吸困难和喘息的急性呼吸窘迫，血压改变和心动过速。
3）对于那些曾经接受含聚氧乙烯化蓖麻油药物（如Cremophor EL）静脉注射或输液的患者，或易发生高敏感性反应的患者应特别小心。
4）所有接受静脉输注本品的患者均应在输注后持续观察至少30分钟，此后应进行定期观察。一旦出现过敏反应则应中断输注，床旁应准备肾上腺素（水性溶液1：1000）和氧气。
由于存在过敏反应的风险，只在不能口服的情况下才能静脉输注本品。在此情况下，患者应尽早转为口服环孢素的治疗。
5）在输注本品前通过预防性地应用抗组胺药(H1和H2拮抗剂)，有可能防止过敏性反应的发生。
3．除与皮质类固醇联用外，本品不能与其它免疫抑制剂合用。虽然有时本品与硫唑嘌呤、皮质类固醇或其它免疫抑制剂合用，目的却是通过其共同作用降低对肾脏功能的不良反应。若是这样，就存在产生过度免疫抑制的风险，伴随感染和形成淋巴瘤的可能性的增加。
4．应用本品治疗的最初几周内，一种常见的和潜在的严重并发症是血清肌酐酸和尿素水平的增高。这些功能性改变是剂量依赖性和可逆的，当减少剂量，通常会转为正常。部分长期治疗的患者可能导致肾脏的结构改变（如间质性纤维化），这些改变必须与肾脏移植患者的慢性排斥反应区分开来。
5．应用本品治疗还可见剂量依赖性和可逆性的血清胆红素增加，偶有肝脏酶水平的增加。
6．要求定期对肝脏和肾脏功能指标进行检查，必要时减少剂量。
7．血中环孢素水平最好应用特异的单克隆抗体检测（测定未改变的药物）。当然也可采用HPLC方法（也是测定未改变的药物）。对于血浆或血清中的测定。应该采用一个分别进行的（时间和温度）标准化的方法。在肝移植接受者中，最初的血液水平监测可以选择单独的特异性单克隆抗体，或是特异性与非特异性单克隆抗体平行进行以确保免疫抑制在一适当的水平。
必须注意的是，环孢素在血液、血浆或血清中的水平只是影响患者临床状态的诸多因素之一，其结果只能被视为基于其它临床和生化参数全部范围的治疗指导。
8．在应用本品治疗的过程中，应定期测量血压。应给予高血压患者适当的降压治疗。
9．少数病例，有报道应用本品治疗后导致轻微、可逆的血脂增加，因此在开始治疗前和其后一个月应测定血脂水平。如有增加，应减少饮食中脂肪摄入，并可适当减少本品的剂量。
10．接受本品治疗的患者饮食中应避免高钾摄入，并且不能服用含钾药物或保钾利尿剂。
11．由于本品偶会导致或加重高血钾，应对严重肾功能不良的患者进行血清中钾的监测。对于高尿酸血症的患者应特别注意。
12．在应用本品治疗期间，接种的疫苗效力有可能降低，故在此期间应避免使用活疫苗。

在动物中的重复试验并未提示有对胎儿危害的风险，但未在妊娠妇女中进行过对照试验。环孢素可进入乳汁，因此正在接受本品治疗的母亲不要哺乳。

见特殊人群的药物动力学

见特殊人群的药物动力学

1．下述药物可以增加本品的肾毒性作用，故慎用。
1）在应用本品与其它已知有肾毒性作用（如阿昔洛韦、氨基苷类、两性霉素B、环丙沙星、消炎痛、基旋苯丙氨酸氮芥、秋水仙素、新诺明、甲氧苄啶）的药物联用时应特别慎重。
2）与速尿和甘露醇联用时慎重。
2．由于NSAIDs药物本身能够导致肾功能的损害，在与本品联用时,或增加NSAIDs药物剂量的初期,应特别进行密切监测。
3．本品可增加使用洛伐他汀（lovastatin）和秋水仙素引发肌中毒（包括肌痛和乏力）的风险。因此在决定与本品联合用药前要考虑周全。
4．使用本品后有牙龈增生的患者不得服用同样可引发该症状的硝苯地平。
5．相当多的药物可通过竞争性抑制增加或降低血浆或全血中环孢素水平，或诱导由肝脏酶系统进行的对本品的代谢和排除，特别是细胞色素P450（CyP3A家族）。
6．增加血浆或全血中环孢素水平的药物有：酮康唑，某些大环内酯类抗生素（包括红霉素和交沙霉素），强力霉素，口服避孕药，苯丙酰苯心安，及某些钙拮抗剂如地尔硫卓、尼卡地平和异搏定。
7．少数病例中别嘌醇也可增加血中环孢素的水平。
8．降低血浆或全血中环孢素水平的药物有：圣约翰草（金丝桃属顶体），巴比妥类药物，卡马西平，苯妥英，安乃近，利福平，萘夫西林，和静注（非口服）磺胺二甲嘧啶和甲氧苄啶。
9．已发现本品会降低泼尼松龙清除率，相反，大剂量的甲基泼尼松龙会增加血中环孢素水平。
当联合用药不可避免，定期检查血中环孢素水平和相应调整本品的剂量非常重要。

严重各种不良反应大多与使用剂量过大有关,防止的方法是经常监测本品的血尿浓度,调节本品的前全血浓度,使能维持在临床能起免疫抑制作用而不致有严重不良反应的范围内。
缺少对于本品过量的治疗经验。一旦出现此种情况，则应对症治疗，并辅之全身性支持手段，并减少本品的用量或停用，任何肾毒性的症状在停药后都会逆转。

环孢素是一种含11个氨基酸的环形多肽，为T淋巴细胞功能调节药。动物实验表明，环孢素能延长皮肤、心脏、肾脏、胰腺，骨髓，小肠和肺等同种异体移植器官和组织的存活，是一高效的免疫抑制剂。研究表明：环孢素既可抑制细胞介导反应的发展——包括同种移植免疫，迟发的皮肤高敏感性，实验性过敏脑骨髓炎，弗氏佐剂性关节炎，移植物抗宿主病（GVHD）；又可抑制T细胞依赖的抗体生成——以及包括白介素-2（T细胞生长因子，TCGF）在内淋巴因子的生成与释放。
有证据表明，环孢素能够在细胞周期的G₀期和G₁早期阻断静止的淋巴细胞，并通过被激活的T细胞对抗原接触产生的反应抑制淋巴因子的释放。
现有的全部证据提示环孢素可以对淋巴细胞产生特异和可逆的作用。与细胞生长抑制剂不同，环孢素不损害血生成或影响巨噬细胞的功能。与接受其它免疫抑制剂的器官移植患者相比，接受环孢素治疗的患者较少发生感染。

1．分布
环孢素主要在血管外分布，平均分布量为3.5l/kg。血液中的分布取决于活性物的浓度：血浆分布中为33-47%，淋巴细胞4-9%，粒细胞5-12%，红血球41-58%。高浓度时，白细胞和红细胞的摄入被饱和。在血浆中，约90%的环孢素与蛋白质结合（主要为脂蛋白）。
2．代谢
环孢素被广泛地生物转化，代谢的主要部位是细胞色素P450（CyP450 3A4）依赖型-氧化物酶系统。目前发现了多于15种的代谢产物。主要代谢途径为不同分子部位的一羟基化合反应、二羟基化合反应和N-脱甲基化反应。已经发现影响细胞色素P450（CyP450 3A4）依赖型酶系统的药物，它们能增加或降低血液中环孢素的水平（见相互作用节）。到目前为止，所有的代谢产物均被鉴定含有未变化的药物的完整的肽结构。一些代谢产物有轻微的免疫抑制作用（达到环孢素的10%）。
3．清除
由于测定方法和受试者的不同，环孢素最终排除的半衰期相差甚远。范围从健康志愿者的6.3小时到肾移植患者的7-16小时，对严重肝病患者甚至达到20.4小时。其主要经胆管排除。口服剂量只有6%经尿液排泻，未变化的药物少于1%。
特殊人群的药物动力学
1）高龄患者
环孢素在高龄患者和中年患者中的分布没有差别。
2）儿童
平均说来，儿童体内环孢素的排除稍快于成年人。因此有必要使用较大剂量（相对于体重）以达到同样的血液水平。
3）肾衰
由于环孢素的排除主要经胆道，肾衰对于药物动力学并无相关的临床影响。
4）肝衰竭
肝衰竭减慢环孢素的排除。有必要对严重肝功能异常的患者进行血清肌酸酐和相应剂量的血环孢素水平的密切监测。

遮光，密闭，在阴凉处保存。

安瓿。

二年。

国药准字H20054367

北京双鹭药业股份有限公司

厂址：北京八大处高科技园区中园路9号

100041

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