美洛昔康胶囊

核准日期：2007年01月11日
修改日期：2008年11月03日

本品主要成份为美洛昔康。
化学名称：为4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物。
化学结构式：

分子式：C₁₄H₁₃N₃O₄S₂
分子量：351.40

本品为硬胶囊，内容物为淡黄色或黄色的颗粒和粉末。

适用于类风湿性关节炎的症状治疗和疼痛性骨关节炎(关节病、退行性骨关节病)的症状治疗。

7.5mg

口服，用水或流质送服吞咽
类风湿性关节炎：每天15毫克(2粒)，根据治疗后反应，剂量可减至7.5毫克/天(1粒)
骨关节炎：7.5毫克(1粒)/天，如果需要，剂量可增至15毫克(2粒)/天
对于不良反应有可能增加的病人：治疗开始剂量7.5毫克(1粒)/天
严重肾衰竭的病人透析时：剂量不应超过7.5毫克(1粒)/天
美洛昔康每日最大建议剂量为15毫克(2粒)
儿童适用的剂量尚未确定，目前只限于成人使用。

据国外研究资料报道：以下罗列的不良反应系在美洛昔康给药后发生，然而它们的发生频率是根据临床试验记录结果，而无论与美洛昔康用药是否有因果关系。这些信息是基于对3750个病人进行的超过18个月的临床试验得到的，病人每日口服美洛昔康胶囊剂量为7.5或15毫克。(治疗用药的平均时间为127天)。
胃肠道：
频率超过1%：消化不良、恶心、呕吐、腹痛、便秘、胀气、腹泻。
频率介于0.1%和1%之间：短暂的肝功能指标异常(如转氨酶或胆红素升高)。食道炎、胃十二指肠溃疡，隐伏或肉眼可见的胃肠道出血。
频率小于0.1%：胃肠道穿孔，结肠炎。
血液：
频率超过1%：贫血
频率介于0.1%和1%之间：白细胞减少和血小板减少，同时使用潜在的骨髓毒性药物，特别是氨甲喋呤，是导致出现血细胞减少的一个因素。
皮肤：
频率超过1%：瘙痒、皮疹。
频率介于0.1%和1%之间：口炎、荨麻疹。
小于0.1%：感光过敏
呼吸道：
频率小于0.1%：已有报道在使用阿司匹林或其他NSAID，包括美洛昔康之后有个别病例出现急性哮喘。
中枢神经系统：
频率多于1%：轻微头晕、头痛
介于0.1%和1%之间：眩晕、耳鸣、嗜睡
心血管：
频率多于1%：水肿
介于0.1%和1%之间：血压升高、心悸、面部潮红
泌尿生殖系统：
介于0.1%和1%之间：肾功能指标异常(血清肌酐和/或血清尿素升高)

1.已知对本品过敏的患者。
2.服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者。
3.禁用于冠状动脉搭桥手术(CABG)围手术期疼痛的治疗。
4.有应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的患者。
5.有活动性消化道溃疡/出血，或者既往曾复发溃疡/出血的患者。
6.重度心力衰竭患者。
7.严重肝功能不全者。
8.非透析严重肾功能不全者。
9.儿童和年龄小于15岁的青少年。
10.孕妇或哺乳者。

1.避免与其它非甾体抗炎药，包括选择性COX-2抑制剂合并用药。
2.根据控制症状的需要，在最短治疗时间内使用最低有效剂量，可以使不良反应降到最低。
3.在使用所有非甾体抗炎药治疗过程中的任何时候，都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔的不良反应，其风险可能是致命的。这些不良反应可能伴有或不伴有警示症状，也无论患者是否有胃肠道不良反应史或严重的胃肠事件病史。既往有胃肠道病史(溃疡性大肠炎，克隆氏病)的患者应谨慎使用非甾体抗炎药，以免使病情恶化。当患者服用该药发生胃肠道出血或溃疡时，应停药。老年患者使用非甾体抗炎药出现不良反应的频率增加，尤其是胃肠道出血和穿孔，其风险可能是致命的。
4.NSAID对在维持肾灌注中起支持作用的肾前列腺素的合成有抑制作用。因此对于肾血流和血容量减少的病人，使用NSAID可能助长明显的肾脏失代偿，但停用NSAID后，肾功能通常恢复到用药前水平。下列病人最有可能出现上述反应：脱水病人、充血性心脏衰竭病人、肝硬变病人、肾病变综合疾病人、明显的肾疾病患者、使用利尿剂治疗的病人，以及因做大外科手术而导致血容量减少的病人。在治疗初期对上述病人的利尿容量和肾功能应仔细监控。
有很少情况NSAID可能会引起间质性肾炎、肾小球肾炎、肾髓质坏死或肾病综合症。
对晚期肾衰竭血液透析病人使用美洛昔康的剂量不应高于7.5毫克，对中度或轻度肾损伤病人剂量可以不减(即肌酸酐清除率大于25ml/分的病人)。
5.与使用大部分其他NSAID一样，偶有报道血清转氨酶或其他肝功能参数升高者，大部分情况只是很小和短暂高于正常范围，如果这一异常为显著或持续的，应停用美洛昔康进行追踪检查。
对于临床稳定的肝硬化病人剂量可以不减。
因虚弱或衰竭病人对副作用耐受较差，故应仔细监护。与使用其他NSAID一样，对可能有肾、肝及心功能不全的老年患者，用药应加小心。
6.针对多种COX-2选择性或非选择性NSAIDs药物持续时间达3年的临床试验显示，本品可能引起严重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中风的风险增加，其风险可能是致命的。所有的NSAIDs，包括COX-2选择性或非选择性药物，可能有相似的风险。有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者，其风险更大，即使既往没有心血管症状，医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。应告知患者严重心血管安全性的症状和/或体征以及如果发生应采取的步骤。
患者应该警惕诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征，而且当有任何上述症状或体征发生后应该马上寻求医生帮助。
7.和所有非甾体抗炎药(NSAIDs)一样，本品可导致新发高血压或使已有的高血压症状加重，其中的任何一种都可导致心血管事件的发生率增加。服用噻嗪类或髓袢利尿剂的患者服用非甾体抗炎药(NSAIDs)时，可能会影响这些药物的疗效。高血压病患者应慎用非甾体抗炎药(NSAIDs)，包括本品。在开始本品治疗和整个治疗过程中应密切监测血压。
8.有高血压和/或心力衰竭(如液体潴留和水肿)病史的患者应慎用。
9.NSAIDs，包括本品可能引起致命的、严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎、Stevens Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死溶解症(TEN)。这些严重事件可在没有征兆的情况下出现。应告知患者严重皮肤反应的症状和体征，在第一次出现皮肤皮疹或过敏反应的其他征象时，应停用本品。

虽然在临床前的试验中没有发现致畸作用，但美洛昔康不应用于孕妇和哺乳者。

儿童的适用剂量尚未确定，儿童和年龄小于15岁的青少年禁用。

对可能有肝、肾及心功能不全的老年患者应慎用。

-大剂量的其他的NSAID包括水杨酸盐：同时使用一种以上的NSAID可能通过协同作用而增加胃肠道溃疡及出血的可能性。
-口服抗凝剂，氨苄噻哌啶，系统地使用肝素、溶栓剂，可增加出血的可能。如果上述合并用药不可避免，必须密切监视抗凝剂的作用。
-锂：NSAID据报道可增加锂的血浆浓度。故建议在开始使用、调节和停用美洛昔康时监控血浆锂水平。
-氨甲喋呤：与其他NSAID相似，美洛昔康会增加氨甲喋呤的血液毒性。在这种情况下，建议严格监控血细胞数。
-避孕：据报导，NSAID会降低宫内避孕器的效能。
-利尿剂：用NSAID时，可能使因利尿脱水患者发生急性肾功能不全，故使用美洛昔康和利尿剂的病人应补充足够的水，在治疗开始前还应监控肾功能。
-抗高血压药(例如：β受体阻断剂，ACE抑制剂，血管舒张药，利尿剂)：有报道在应用NSAID治疗期间，通过抑制致血管舒张作用的前列腺素使得抗高血压药作用降低。
-在胃肠中消胆胺与美洛昔康结合可加快美洛昔康的排除。
-通过肾前列腺素间接的作用NSAID会提高环孢菌素的肾毒性，在结合治疗期间要测定肾功能。
同时使用抗酸药，西咪替丁，地高辛和速尿时没有观察到有关的药代动力学的药物之间相互作用。
与口服降糖药的相互作用不能排除。

因为没有已知的解毒药，所以在过剂量情况时应采取胃排空及支持疗法，有临床试验表明消胆胺可促进美洛昔康的排泄。

药理作用：本品为非甾体抗炎药。在动物模型上具有镇痛、抗炎、解热作用。其机理可能与抑制前列腺素的合成有关。
毒理研究：
致癌性：大鼠本品0.8mg/kg/日(按体表面积折算相当于人临床推荐剂量的0.4倍)连续经口给药104周及小鼠本品8mg/kg/日(按体表面积折算相当于人临床推荐剂量的2.2倍)连续经口给药99周均未见本品有致癌作用。
遗传毒性：本品Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：雄性大鼠和雌性大鼠本品经口给药剂量分别达9mg/kg/日和5mg/kg/日(按体表面积折算分别相当于成人临床推荐剂量的4.9倍和2.5倍)时，对雌性和雄性大鼠的生育力无明显影响。但雌性大鼠在交配前2周及胚胎发育初期经口给予本品剂量≥1mg/kg/日(按体表面积折算相当于人临床推荐剂量的0.5倍)时死胎率升高。家兔在整个器官形成期经口给予本品60mg/kg/日(按体表面积折算相当于人临床推荐剂量的64.5倍)可导致心脏间隔缺损(此为很少见的现象)的发生率升高，剂量≥5mg/kg/日(按体表面积折算相当于人临床推荐剂量的5.4倍)时死胎率升高。本品在大鼠器官形成期经口给予剂量达4mg/kg/日(按体表面积折算相当于人临床推荐剂量的2.2倍)时未见致畸性，但剂量≥1mg/kg/日时死产率升高。本品可通过胎盘屏障。目前尚无本品充分和严格对照的在孕妇患者进行的临床研究来证实以上生殖毒性，但从动物的结果来看，妊娠期间不应服用本品，除非其潜在利益大于对胎儿的潜在危险性时。
大鼠在妊娠后期和授乳期经口给予本品≥0.125mg/kg/日(按体表面积折算相当于成人临床推荐剂量的0.07倍)时可导致出生指数、活产率及新生仔鼠存活率下降。目前尚未进行可评价本品对动脉导管关闭影响的临床研究，应避免在怀孕的第6～9个月使用本品。
本品大鼠经口给药剂量≥1mg/kg/日(按体表面积折算相当于成人临床推荐剂量的0.5倍)时死胎率增加、分娩延迟和娩出时间延长；大鼠在器官形成期经口给药4mg/kg/日(按体表面积折算相当于成人临床推荐剂量的2.1倍)，在妊娠后期和授乳期经口给药≥0.125mg/kg/日(按体表面积折算相当于成人临床推荐剂量的0.07倍)，均可导致仔鼠存活率降低。
目前尚未进行本品在人乳汁中分泌情况的研究，但本品在大鼠乳汁中的浓度高于其血浆浓度。鉴于本品对哺乳期婴儿潜在的严重不良反应，在考虑本品对母亲的重要性后，应决定是否停止哺乳或停止用药。

据国外文献报道：美洛昔康经口服或肛门给予都能很好的吸收。片剂、栓剂与胶囊具有相同的生物等效性。进食时服用药物对吸收没有影响，口服7.5毫克和15毫克剂量的药物浓度分别与其剂量成比例。三至五天可进入稳定状态，连续治疗一年以上的病人体内药物浓度和初次进入稳定状态的病人相似。在血浆中，99%以上的药物与血浆蛋白结合。每日一次剂量致使药物血浆浓度在一相当小的峰－谷间波动，7.5毫克剂量的波动范围是0.4～1.0mcg/ml，15毫克剂量的血浆浓度范围是0.8～2.0mcg/ml。尽管已经观测到在这一范围之外的数值(最低血浆浓度和最高血浆浓度分别在稳定状态)。
美洛昔康胶囊能很好地穿透进入滑液，浓度接近在血浆中的一半。
美洛昔康胶囊代谢非常彻底，从粪便中排泄的保持原型的少于每日剂量的5%；只有痕量的未改变的原化合物从尿中排出，其主要的代谢途径是氧化该物质的噻唑基部分的甲基，之后此代谢产物从尿或粪便中排泄掉，约一半是从尿中排出，其余的从粪便中排出。美洛昔康从体内排除的平均半衰期是20小时。肝功能不全或轻、中度肾功能不全对美洛昔康药代动力学均无较大影响。
平均血浆清除率为8ml/min，老年人的清除率降低，分布体积小，平均为11升，个体间差异可达到30～40%。

遮光，密封保存。

铝塑包装：6粒/板/盒或6粒/板×2板/盒。

24个月。

国家药品标准WS₁-(X-163)-2004Z

国药准字H20020243

企业名称：扬州中惠制药有限公司
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