美洛昔康颗粒

核准日期：2013年03月26日
修改日期：2015年02月12日
          2015年09月15日

警告：
心血管和胃肠道的风险
心血管疾病风险
•非甾体抗炎药可能增加由于严重心血管血栓引起的心肌梗塞及中风的风险，其风险可能是致命的。这种风险可能会随着使用时间而增加。有心血管疾病或易患心血管疾病的患者其风险可能更大。
•禁用于冠状动脉搭桥手术(CABG)围手术期疼痛的治疗。
胃肠道风险
非甾体抗炎药引起严重的胃肠道不良反应，胃肠道出血、溃疡或穿孔的风险增加，其风险可能是致命的。胃肠道出血、溃疡或穿孔可在治疗的任何时期出现，而且不伴有警示症状。对老年患者胃肠道出血、溃疡或穿孔的后果更为严重。

本品主要成份为美洛昔康。
化学名称：2-甲基-4-羟基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物。
化学结构式：

分子式：C₁₄H₁₃N₃O₄S₂
分子量：351.39

本品为淡黄色或黄色的混悬颗粒；味微甜。

-骨关节炎症状加重时的短期症状治疗。
-类风湿性关节炎和强直性脊柱炎的长期症状治疗。

7.5mg

口服，一日1次，用少量水冲饮。
骨关节炎：7.5mg(1袋)/天，如果需要，剂量可增至15mg(2袋)/天。
类风湿性关节炎，强直性脊柱炎：每天15mg(2袋)，根据治疗后反应，剂量可减至7.5mg(1袋)/天(参见“特殊人群”)。
美洛昔康颗粒每日最大建议剂量为15mg(2袋)。
特殊人群
老年患者和发生不良反应危险性增加的患者
对老年患者，类风湿性关节炎和强直性脊柱炎长期治疗的推荐剂量为7.5mg/天。发生不良反应危险性增加的患者的起始剂量为7.5mg/天。
肾功能不全的患者
严重肾衰竭需透析的患者，剂量不应超过7.5mg/天。
轻度和中度肾功能不全的患者无需调整剂量(如患者肌酐清除率大于25ml/分钟)。
严重肾衰竭无需透析的患者，参见【禁忌】。
肝功能不全的患者
轻度和中度肝功能不全的患者无需调整剂量。
严重肝功能不全的患者，参见【禁忌】。
儿童
本品不得用于15岁以下儿童。

据国外研究资料报道：
a)总论
以下报导的一些不良反应可能与使用美洛昔康有关。下面列出的频率是在临床试验中得到的，没有调查相应的因果关系。这些信息是基于对3750个患者进行的超过18个月的临床试验得到的，患者每日口服美洛昔康剂量为7.5或15mg(治疗用药的平均时间为127天)。包括本产品上市后收到的可能与美洛昔康的使用相关的不良反应报告。
用以下惯例表示不良反应的发生几率：
非常常见(≥1/10)；常见(≥1/100，＜1/0)；少见(≥1/1000，＜1/100)；罕见(≥1/10000，＜1/1000)；非常罕见(＜1/10000)。
b)不良反应
血液和淋巴系统失调：
常见：贫血。
少见：血细胞计数失调；白细胞减少；血小板减少；粒细胞缺乏症(参见c部分)。
免疫系统失调：
罕见：过敏性/过敏样反应。
精神失调：
罕见：情绪障碍、失眠和做恶梦。
神经系统失调：
常见：轻微头晕、头痛。
少见：眩晕、耳鸣、嗜睡。
罕见：混乱。
眼部失调：
罕见：视力障碍包括视力模糊。
心脏失调：
少见：心悸。
血管失调：
少见：血压升高、潮红。
呼吸道、胸廓和纵膈系统失调：
罕见：个别患者在服用阿斯匹林或其它非类固醇抗炎药后出现哮喘发作。
胃肠道的：
常见：消化不良、恶心和呕吐症状、腹痛、便秘、胀气、腹泻。
少见：胃肠道出血、消化性溃疡、食管炎、口炎。
罕见：胃肠道穿孔、胃炎、结肠炎、消化性溃疡、穿孔或胃肠道出血有时会比较严重，特别对于老年患者。
肝胆系统失调：
少见：短暂的肝功能指标异常(如转氨酶或胆红素升高)。
罕见：肝炎。
皮肤和皮下组织失调：
常见：瘙痒、皮疹。
少见：荨麻疹。
罕见：Steven-Johnson综合征和毒性表皮坏死松懈、血管性水肿、大疱反应如多形红斑、感光过敏。
肾脏和泌尿系统失调：
少见：肾功能指标异常(如血清肌酐或尿素升高)。
罕见：肾衰。
全身系统：
常见：水肿包括下肢水肿。
c)关于个别特异性的严重的和/或可能发生的不良反应
个别报导患者使用美洛昔康和其它有潜在骨髓毒性的药物后出现粒细胞缺乏症。

以下情况，禁用本品：
1.妊娠或哺乳者(参见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。
2.对药物活性成分美洛昔康或其赋形剂成份已知过敏者或对乙酰水杨酸和其它非类固醇抗炎药过敏者。服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后出现哮喘、鼻腔息肉、血管水肿或荨麻疹等症状的患者不宜使用本品。
3.有应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的患者。
4.有活动性消化道溃疡/出血，或者既往曾复发溃疡/出血，脑出血或其它出血症的患者。
5.严重肝功能不全者。
6.非透析性严重肾功能不全者。
7.重度心力衰竭患者。
8.禁用于冠状动脉搭桥手术(CABG)围手术期疼痛的治疗。

1.避免与其它非甾体抗炎药，包括选择性COX-2抑制剂合并用药。
2.根据控制症状的需要，在最短治疗时间内使用最低有效剂量，可以使不良反应降到最低。
3.在使用所有非甾体抗炎药治疗过程中的任何时候，都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔的不良反应，其风险可能是致命的。这些不良反应可能伴有或不伴有警示症状，也无论患者是否有胃肠道不良反应史或严重的胃肠事件病史。既往有胃肠道病史(溃疡性大肠炎，克隆氏病)的患者应谨慎使用非甾体抗炎药，以免使病情恶化。当患者服用该药发生胃肠道出血或溃疡时，应停药。老年患者使用非甾体抗炎药出现不良反应的频率增加，尤其是胃肠道出血和穿孔，其风险可能是致命的。
4.针对多种COX-2选择性或非选择性NSAIDs药物持续时间达3年的临床试验显示，本品可能引起严重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中风的风险增加，其风险可能是致命的。所有的NSAIDs，包括COX-2选择性或非选择性药物，可能有相似的风险。有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者，其风险更大。即使既往没有心血管症状，医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。应告知患者严重心血管安全性的症状和/或体征以及如果发生应采取的步骤。
患者应该警惕诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征，而且当有任何上述症状或体征发生后应该马上寻求医生帮助。
5.和所有非甾体抗炎药(NSAIDs)一样，本品可导致新发高血压或使已有的高血压症状加重，其中的任何一种都可导致心血管事件的发生率增加。服用噻嗪类或髓袢利尿剂的患者服用非甾体抗炎药(NSAIDs)时，可能会影响这些药物的疗效。高血压病患者应慎用非甾体抗炎药(NSAIDs)，包括本品。在开始本品治疗和整个治疗过程中应密切监测血压。
6.有高血压和/或心力衰竭(如液体潴留和水肿)病史的患者应慎用。使用非类固醇抗炎药可能导致钠、钾和水潴留以及影响利尿剂的促尿钠作用，使心衰或高血压患者症状加重。导致新发高血压或使已有的高血压症状加重，其中的任何一种都可导致心血管事件的发生率增加。
7.NSAIDs，包括本品可能引起致命的、严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎、Stevens Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死溶解症(TEN)。这些严重事件可在没有征兆的情况下出现。应告知患者严重皮肤反应的症状和体征，在第一次出现皮肤皮疹或过敏反应的其他征象时，应停用本品。
8.极少情况下非类固醇抗炎药可能会引起间质性肾炎、肾小球肾炎、肾髓质坏死或肾病综合征。
9.与使用大部分其它非类固醇抗炎药一样，偶有报道血清转氨酶升高，血清胆红素升高或其它肝功能参数升高者，包括血清肌酐和血尿氮及其它实验室检查异常。大部分情况只是短暂的和轻微的异常。如果这一异常为显著的或持续的，应停用本品并进行追踪检查。
10.非类固醇抗炎药对在维持肾灌注中起支持作用的肾前列腺素的合成有抑制作用。对于肾血流和血容量减少的患者，使用非类固醇抗炎药可能使潜在的肾衰出现失代偿障碍。然而，停止使用非类固醇抗炎药治疗后恢复到治疗以前的状态。这一风险可能与下列患者有关：老年患者、充血性心脏衰竭患者、肝硬变患者、肾病综合征患者或肾衰患者及使用利尿治疗的患者、以及因做大外科手术而导致血容量减少的患者。在治疗初期对上述患者的利尿容量和肾功能应仔细监控。
11.老年患者、虚弱或衰弱患者对副作用的耐受通常会差些，对这些患者应仔细监视。与使用其它非类固醇抗炎药一样，在对更易遭受肾、肝或心脏功能损伤的老年患者进行治疗时应该注意。
12.即使没有得到满意的治疗效果也不能超过每日最大推荐剂量或在治疗中加入另外一种非类固醇抗炎药，因为这会增加毒性作用而疗效未必增加。如果治疗若干天后症状没有改善，应重新评价治疗效果。
13.美洛昔康，和其它非类固醇抗炎药一样，可能会掩盖基础感染性疾病的症状。
14.使用美洛昔康，和任何已知抑制环氧合酶/前列腺素合成的药物一样，可能会损伤生育力，因此准备受孕的妇女不推荐使用本品。对受孕困难或正接受不孕检查的妇女，应停用美洛昔康。

妊娠
1.动物试验中对胚胎的致死剂量高于临床剂量；
2.建议在妊娠的前六个月中不要服用美洛昔康；
3.在妊娠的末三个月，所有的前列腺素合成抑制剂会对胎儿产生心肺(肺高压伴动脉导管早闭)和肾脏毒性或抑制子宫的收缩。对子宫的这种作用与动物难产和分娩延迟几率的增加有关。因此妊娠末三个月绝对禁止使用非类固醇抗炎药。
哺乳
非类固醇抗炎药进入母亲的乳汁。因此哺乳妇女应避免使用非类固醇抗炎药。

儿童和年龄小于15岁的青少年禁用。

对可能有肾、肝及心功能不全的老年患者应慎用。

药效相互作用
大剂量的NSAID包括水杨酸盐
同时使用一种以上的NSAID可能通过协同作用而增加胃肠道溃疡及出血的可能性。不推荐美洛昔康和其它非类固醇抗炎药合用。
口服抗凝剂
因为抑制血小板功能和破坏胃十二指肠粘膜，会增加出血的危险。不推荐非类固醇抗炎药和口服抗凝剂合用。如果无法避免合用，则需仔细监测INR。
利尿剂
用NSAID时，可能使利尿脱水患者发生急性肾功能不全，故使用美洛昔康和利尿剂的病人应补充足够的水，在治疗开始还应监控肾功能。
ACE抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
非类固醇抗炎药和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂对肾小球滤过有协同抑制作用，当肾功能受影响时症状会加重。对于老年患者和或脱水患者，两者合用由于直接影响肾小球滤过可能引起急性肾衰。在治疗开始时应监测肾功能且定期给患者补水。另外，合用会降低ACE抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的抗高血压效果，导致部分疗效丧失(由于前列腺素的血管舒张作用被抑制)。
其它抗高血压药(如β受体阻断剂)
β受体阻断剂的抗高血压作用会降低(由于前列腺素的血管舒张作用被抑制)。
环孢菌素
通过肾前列腺素间接的作用，NSAID会提高环孢菌素的肾毒性，在合用治疗期间要测定肾功能。对老年患者尤其需要仔细监测肾功能。
避孕
据报道，NSAID会降低宫内避孕器的效能。
药代动力学相互作用
锂
非类固醇抗炎药据报导可增加锂的血浆浓度(通过抑制肾脏对锂的排泌)，可能会达到产生毒性的浓度。因此建议非类固醇抗炎药不与锂剂合用。如需合用，建议在开始使用、调节和停用美洛昔康时监控血浆锂水平。
氨甲喋呤
非类固醇抗炎药降低氨甲喋呤从肾小管的分泌从而升高氨甲喋呤的血浆浓度。因此对于接受较高剂量氨甲喋呤(大于15mg/周)的患者，建议不要合用非类固醇抗炎药。对于接受较低剂量氨甲喋呤的患者，也应考虑非类固醇抗炎药和氨甲喋呤的相互作用的可能，特别对于肾功能不全的患者。如果合用，应监控血细胞计数和肾功能。在非类固醇抗炎药和氨甲喋呤共同用药的3天内应特别注意，血浆氨甲喋呤浓度可能升高并引起毒性增加。
尽管氨甲喋呤(15mg/周)的药代动力学没有因合用美洛昔康受到成比例影响，应考虑到氨甲喋呤的血液毒性可能因合用非类固醇抗炎药而被放大。
消胆胺
通过影响肝肠循环，消胆胺加速美洛昔康的消除，美洛昔康的清除加快50%，半衰期降为13±3小时。这一相互作用有临床显著性。
与其他药物相互作用
同时使用抗酸药、西米替丁、地高辛和速尿时没有观察到有关的药代动力学的药物之间相互作用。与口服降糖药的相互作用不能排除。

非类固醇抗炎药的急性过量症状主要为昏睡、嗜睡、恶心、呕吐和上腹痛，用支持疗法通常可恢复。可能会发生胃肠道出血。毒性严重时可能引起高血压、急性肾衰、肝功能障碍、呼吸抑制、昏迷、惊厥、心血管系统崩溃和心动停止。有报导服用非类固醇抗炎药引起过敏样反应，在过量时可能出现。
非类固醇抗炎药过量后应对患者进行对症和支持疗法。
临床试验表明一天三次每次口服4g消胆胺可加速美洛昔康的消除。

药效学特性
美洛昔康是昔康家族中的一个非类固醇抗炎药，有消炎、止痛和退热的性质。
美洛昔康对于所有的标准炎症模型都具有消炎活性。和其它非类固醇抗炎药一样，其确切的作用机制尚不清楚。但是所有的非类固醇抗炎药至少有一个共同的作用机制(包括美洛昔康)：抑制已知的炎症介质前列腺素的生物合成。
临床前安全性(毒理)资料
临床前研究表明美洛昔康的毒理特性与应用其它非类固醇消炎药一样：胃肠道溃疡和糜烂，长期毒性研究中两个动物种属在高剂量出现肾乳头坏死。
有不良影响的剂量出现在按mg/kg剂量给药(人体重75kg)超过临床剂量(7.5-15mg)5至10倍时。已报导与所有的前列腺素合成抑制剂一样，胚胎毒性出现在妊娠末期。体内和体外试验均未显示任何致突变性。大鼠和小鼠在高于临床剂量时未发现致癌性。

据国外文献报道美洛昔康片的药代动力学特性如下：
吸收
美洛昔康经胃肠道能很好地吸收，口服(胶囊)后绝对生物利用度达89%。片剂、口服混悬液、颗粒剂与胶囊具有生物等效性。
服用单剂量美洛昔康，最高血浆浓度口服混悬液出现在2小时内，口服固体制剂出现在5～6小时(胶囊和片剂)。服用多剂量，三至五天可进入稳定状态。每日一次剂量使药物血浆浓度在一相当小的峰－谷间波动，7.5mg剂量的波动范围是0.4～1.0μg/ml，15mg剂量的血浆浓度范围是0.8～2.0μg/ml(分别为稳态时的C_min和C_max)。对于稳定状态时美洛昔康的最高血浆浓度，片剂、胶囊和口服混悬液分别需要5～6小时达到。连续治疗一年以上的患者体内药物浓度和初次进入稳定状态的患者相似。进食时服用药物对吸收没有影响。
分布
美洛昔康几乎完全与血浆蛋白结合，主要为白蛋白(99%)。美洛昔康能穿透进入滑液，浓度接近在血浆中的一半。分布体积小，平均为11升。个体间差异可达到30%～40%。
生物转化
美洛昔康在肝脏彻底生物转化。在尿中得到四种代谢产物，均没有药效学活性。主要代谢产物为5’-羧基美洛昔康(剂量的60%)是由中间产物5’-羟甲基美洛昔康氧化形成的，后者也有较少程度的排出(剂量的9%)。体外试验显示CYP2C9在代谢途径中起重要作用，而CYP3A4同工酶的贡献较少。患者的过氧化物酶活性可能与另外两个代谢物的形成有关，它们分别占服用剂量的16%和4%。
消除
美洛昔康几乎完全以代谢物的形式排出，经尿或粪便的排泄量相等。从粪便中排泄的原形药物少于每日剂量的5%，只有痕量的未改变的原化合物从尿中排出。美洛昔康从体内排除的平均半衰期是20小时。平均血浆清除率为8ml/min。
线性/非线性
口服或肌注给予治疗量7.5mg和15mg美洛昔康，其药代动力学呈线性。
特殊人群
肝/肾功能不全：
肝功能不全或轻、中度肾功能不全对美洛昔康药代动力学均无较大影响。对晚期肾衰患者，由于分布容积增加会导致游离美洛昔康浓度升高，因此不得超过每日7.5mg剂量(参见【用法用量】)。
老年患者：
与青年人相比，老年人的稳定状态平均血浆清除率略有降低。

遮光，密封保存。

药品包装用复合膜袋包装，每盒6袋、每盒10袋、每盒12袋。

24个月。

YBH01302013

国药准字H20130023

企业名称：海南赛立克药业有限公司
生产地址：海口市美兰区顺达路6号
邮政编码：571124
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