齐多夫定片

齐多夫定

3’-叠氮基-3’-去氧胸苷

结构式:
分子式:C₁₀H₁₃N₅O₄
分子量:267.24

本品为白色薄膜衣片，300mg规格片的一面中间有一刻痕并刻有VZT。

齐多夫定用于治疗HIV感染。
已经证实，齐多夫定用于治疗晚期HIV的病人，在治疗的开始可延长生存期和减少机会感染的发病率，对HIV感染而无症状的病人可延缓疾病进程。
齐多夫定与其它抗病毒药物联合治疗比单一疗法更显下列优势：延缓死亡、延缓AIDS的发展，增加CD₄细胞数，减少血浆HIV RNA。在联合使用之前，必需清楚每个药物(包括齐多夫定)的全部处方资料。
齐多夫定也用于防止母婴HIV垂直传播，包括在怀孕14～34周口服齐多夫定，分娩时静脉滴注齐多夫定，婴儿出生后口服齐多夫定。

(1)0.1g(2)0.3g

成人
推荐的口服齐多夫定的每日剂量如下：与其它抗病毒药物联合治疗时，齐多夫定用量是每天600mg。单一疗法时，齐多夫定的剂量是500mg(清醒时每4小时100mg)或每天600mg。此剂量与高剂量治疗对比对改善HIV合并神经功能紊乱的疗效尚不清楚。
一个随机试验研究表明，对于之前存在神经性疾病的病人，采用高剂量齐多夫定治疗对于改善神经性症状具有更好的疗效。(病人应在可以口服治疗前静脉用药，相当于每4小时100mg口服剂量的静脉剂量约为每4小时1mg/kg)。
儿童
3个月到12岁的小儿的推荐剂量是每6小时180mg/m²(每天720mg/m²)，不能超过每6小时200mg。
母婴HIV传播
孕妇(怀孕大于14周)及新生儿的推荐剂量方案如下：
母亲剂量：口服100mg，每天5次至分娩(见适应症)。
分娩时以2mg/kg(总体重)静脉滴注齐多夫定超过1小时，此后以1mg/kg/小时持续静滴至断脐。
新生儿剂量：2mg/kg口服，每6小时一次，出生后12小时开始并持续至6周龄。如新生儿不能接受口服可以1.5mg/kg静脉应用，每6小时一次，每次超过30分钟。(如肝病或肾功能不全发生见注意事项)
血液毒性可能与治疗前骨髓状况，治疗剂量和治疗时间有关。对骨髓状况差的病人，尤其是进展期有症状的HIV病人，建议经常检查血液指标以监测贫血和白细胞减少(见“警告”)。在产生血液毒性的病人中，血红蛋白减少可早至2～4周发生，白细胞减少通常在6～8周后发生。
剂量调整
严重的贫血(血红蛋白<7.5g/dl或比基础减少>25%)和/或白细胞减少(白细胞计数<750细胞/mm³或比基础减少大于50%以上)可能需要剂量调整直至出现骨髓恢复的证据(见警告)。对不是很严重的贫血或白细胞减少，减少日剂量即可。对发生严重贫血的病人，调整剂量，但并不需要完全停止输注，如果剂量调整后骨髓恢复，可根据血液指标及病人耐受度逐渐增加剂量。
对靠血透或腹透维持的末期肾脏病人推荐剂量为每6～8小时100mg(见药动学)。对肝功损害病人尚无齐多夫定剂量调整的足够数据资料。

成人和儿童服用齐多夫定后出现的不良反应相似，最严重的不良反应包括贫血(可能要输血)嗜中性白细胞减少，白细胞减少。这些不良反应在高剂量治疗(每天1200～1500mg)，晚期HIV疾病的病人(特别是以前因骨髓机能不良需治疗的病人)，CD₄细胞计数少于100/mm³的病人中经常发生。此时，应减少剂量或停止用药(见警告)。
这些不良反应在初始接受齐多夫定治疗时，中性粒细胞计数，血红蛋白水平和血清中维生素B₁₂水平就偏低的病人中更为明显，有报道，使用齐多夫定治疗的病人有潜在致病的危险，治疗HIV感染的可与其它药物联用。
这些情况与使用齐多夫定的相互关系尚难以定论，特别在特征性晚期HIV疾病的医药上的复杂的情境，此时应减少剂量或停止使用齐多夫定。
胃肠道：恶心、呕吐，口部粘膜着色、腹部疼痛、消化不良、食欲减退、腹泻、胃肠气胀。
血液：贫血、嗜中性白细胞减少，白细胞减少、血小板减少、全血细胞减少伴骨髓造血机能不良。
肝脏/胰腺：严重肝肿大且脂肪变性，血液中肝酶和胆红素升高，胰腺炎。
代谢/内分泌：引起血氧过少，乳酸性酸中毒。
骨骼肌：肌痛、肌病。
神经/精神：头痛、头昏眼花、失眠、感觉异常、嗜睡、精神障碍、惊厥、焦虑、沮丧。
呼吸道：呼吸困难、咳嗽。
皮肤：指甲和皮肤着色、皮疹、风疹、搔痒、冒汗。
其他不良反应：尿频、味觉改变、发烧、不舒服、全身疼痛、畏寒、胸痛、类似流行性感冒综合症，男子乳腺发育、衰竭。
在使用安慰剂和开放式的临床研究中，曾出现恶心情况，在最初使用齐多夫定治疗的几个星期中，经常报道有临床上的不良反应。
齐多夫定在预防母婴垂直传播上的不良反应：服用齐多夫定的妇女与使用安慰剂的对照组比较，所有的临床副反应和实验室致畸实验一致。但是使用齐多夫定治疗的妇女在分娩时有轻微贫血的趋向。
在同样的试验中，使用齐多夫定的婴儿血红蛋白浓度低于对照组婴儿，但这种情况不需输血，齐多夫定治疗后6周，贫血症状自动消失，其它临床上的副反应和实验室致畸实验与对照组一致。子宫和婴儿长期暴露在齐多夫定下的后果尚不知道。

对齐多夫定片剂中任何成分严重过敏者。

齐多夫定在肝脏代谢(葡萄糖醛酸化)后主要经肾脏排泻。对严重肾功能损害病人应减量。(见药动学及剂量和用法)。虽然没有数据，但可能有严重肝损害的病人中毒的危险更大。
警告：
在包括齐多夫定的联合疗法开始前，咨询每一个药的处方资料。齐多夫定加上其他抗病毒药物的安全性反映了其中各个组成药物的安全性。随疾病进展，副反应的发生率增加，病人应被小心监控，特别在疾病进展期。
骨髓抑制
在有骨髓损害证据(白细胞计数<1000细胞/mm³或血红蛋白<9.5g/dl)病人中应小心应用齐多夫定。在进展期有症状HIV病人中贫血和白细胞减少是已观察到的最严重的副反应(见：副反应)。有报道全血细胞减少与齐多夫定应用有关，大多数病例停药后可恢复。但是，在齐多夫定单独或与其他抗逆转录酶病毒药联合应用时出现严重贫血，在大多数病例需调整剂量、停用齐多夫定和/或输血。
对应用齐多夫定治疗的进展期HIV病人应频繁检查血常规，对HIV感染者及无症状或早期HIV病人也应定期检查血常规。如发生贫血或白细胞减少可能需调整剂量(见：剂量和用法)。
肌病
类似于由HIV疾病本身导致的具病理改变的肌病及肌炎与齐多夫定的延长使用相关。
乳酸酸中毒/严重肝肿大伴脂肪变性
在应用某些抗逆转录酶病毒核苷类似物时，有报道严重的肝肿大伴脂肪变性，及在无血氧不足的情况下很少发生的致命性乳酸酸中毒。当接受齐多夫定治疗的病人出现不能解释的呼吸急促、呼吸困难，或血清重碳酸盐水平下降时，应考虑到乳酸酸中毒的可能。在这些情况下齐多夫定治疗应暂停直至排除乳酸酸中毒的诊断。对任何病人，尤其是有肝肿大、肝炎或其他已知的肝病危险因素的肥胖妇女，应小心应用齐多夫定并在应用时严密观察。在HIV感染病人中应用齐多夫定前或应用中，提示肝损害的转氨酶升高的意义尚不清楚。在转氨酶水平快速升高、进展性肝肿大或不明原因的代谢/乳酸酸中毒的情况下应暂停应用齐多夫定。
其他严重副反应
临床应用齐多夫定几种严重副反应已有报道。胰腺炎、致敏反应(包括一个病人出现过敏性反应)、脉管炎和疾病的突然发作等报道罕见。这些副作用，除致敏反应外，也均与HIV相关。皮肤与指甲色素的改变与应用齐多夫定相关。

在鼠和兔做的口服致畸研究中最大剂量达500mg/kg/天未见有齐多夫定致畸性证据。
齐多夫定可致胚胎毒。兔服用500mg/kg/天，鼠服用150或450mg/kg/天齐多夫定时，胚胎吸收增加。在致畸研究中，当动物服用齐多夫定的剂量可使血浆峰浓度(日剂量的一半)达到人类推荐日剂量(每4小时100mg)下的平均稳态血浆峰浓度(日剂量的1/6后)的66～226倍(鼠)和12～87倍(兔)。在一个用受精鼠卵母细胞做的体外试验中，齐多夫定导致剂量依赖性的胚泡形成减少。在另一个大鼠致畸试验中，每天3000mg/kg(非常接近大鼠的口服致死剂量中值3683mg/kg)引起明显的母体毒性和增加胚胎形成异常的几率。此剂量致齐多夫定血浆峰浓度为人类血浆峰浓度的350倍(此剂量鼠的AUC为人类每日600mg下的日AUC的300倍)。此试验中在每日600mg/kg或以下剂量时未见致畸性证据。
两项啮齿动物经胎盘的致癌性研究(见：致癌/突变/生殖损害)显示，服用齐多夫定的母亲所生的新生儿，与接受安慰剂的母亲所生的新生儿，其先天异常发生率相似。异常是在胚胎形成中的问题(14周前)或在使用研究药物前或刚开始后超声探测出的。
哺乳
建议HIV感染母亲不要母乳喂养婴儿以防产后传播HIV给可能尚未感染的婴儿的危险。齐多夫定可出现在乳汁中。

齐多夫定在有HIV感染症状或无症状但异常的实验室检查结果提示严重的HIV相关免疫抑制的3个月以上的HIV感染儿童中已有研究。

常规剂量应用齐多夫定目前尚无与老人病相关的问题的报道。

齐多夫定与更昔洛韦联合使用，在某些晚期HIV感染的病人中可增加血液毒性的危险，如这联合使用是治疗HIV感染所必要，则减少剂量或中断给一种或两种药物，可减少血液毒性。接受此种联合疗法的所有病人都必须密切监测血液参数，包括血红蛋白，血细胞比容和白细胞分类计算。
干扰素-α
齐多夫定和干扰素-α联合使用，也报道有血液毒性，像齐多夫定和更昔洛韦联合使用一样，减少剂量或中断一种或两种药物，可减少血液毒性。治疗时应密切监测血液参数。
骨髓抑制剂/细胞毒性药物
齐多夫定与具细胞毒性或干扰RBC/WBC数目和功能的药物(如氨苯砜、氟胞嘧啶、长春新碱、长春碱或阿霉素)同时服用时，可增加血液毒性的危险。
丙磺舒
有限的资料暗示丙磺舒抑制齐多夫定的葡萄糖醛酸化，并减少肾排泄，因而可增加齐多夫定的血药浓度，引起中毒危险。某些齐多夫定与丙磺舒联用的病人可见类似感冒的症状，包括肌痛，不适和/或发烧和斑丘疹。
苯妥英
据报道，在接受齐多夫定治疗的某些病人中，苯妥英的血浆浓度偏低，只报道有一例正常。但是，在HIV阳性的志愿者药代动力学相互作用研究中，在齐多夫定达到稳态血药浓度期间(每4小时200mg)单剂量给药苯妥英300mg，齐多夫定不影响苯妥英的药动学特征。虽然，苯妥英对齐多夫定的药动学影响尚不完全清楚，但有报道，苯妥英可降低口服齐多夫定的清除率(降低30%)。
美沙酮
在9个HIV阳性的病人接受每4小时200mg齐多夫定和美沙酮维持量为每天30～90mg联合治疗的药代动力学研究中，观察提示，在治疗开始到14天后，齐多夫定不改变美沙酮的药动学特征。美沙酮的维持剂量不需调节，9个病人中有4个齐多夫定平均AUC提高2格，5人与对照病人一致。这些资料的确切的机理和临床意义尚不知道。
氟康唑
据报道，氟康唑与齐多夫定同时服用可影响口服齐多夫定的清除率和齐多夫定的代谢。在12个HIV阳性的病人中进行药代动力学相互作用研究，每8小时单剂量给药齐多夫定200mg，同时每天给药氟康唑400mg，氟康唑可稳态地增加齐多夫定的AUC(74%，范围是28%～173%)延长齐多夫定的半衰期(128%，范围4%～189%)。这种相互作用的临床意义尚不知道。
阿托夸酮
从14个感染HIV的志愿者，每12小时给药阿托夸酮片750mg同时每8小时给药齐多夫定200mg的研究资料显示。阿托夸酮可减少齐多夫定的口服清除率(24%±12%)从而导致血浆中齐多夫定的AUC增加(35%±23%)，单独给药齐多夫定葡萄糖醛酸化的比率为4.5，阿托夸酮片与齐多夫定合用时，葡萄糖醛酸化比率减至3.1，齐多夫定不影响阿托夸酮的药动学特征。
丙戊酸
HIV感染但无症状的男性志愿者，同时服用齐多夫定100mg和丙戊酸钠250mg或500mg，与单服齐多夫定相比较，AUC增加79%±61%(平均±SD)，血浆GZDV AUC减少22%±10%。GZDV/齐多夫定尿排泄率减少58%±12%；而齐多夫定半衰期没有改变。结果暗示，丙戊酸可通过抑制首过效应而提高口服齐多夫定的生物利用度。此相互作用的临床意义尚不知道。病人应密切监测可能增加的与齐多夫定有关的不良反应。齐多夫定对丙戊酸的药代动力学影响尚不清楚。
拉米夫定
在开放，双盲的临床研究中，12个HIV感染但无症状的病人，同时给药齐多夫定和拉米夫定。观察显示，拉米夫定或齐多夫定的AUC或总清除率没有明显差异，拉米夫定与齐多夫定同时服用。结果显示，可增加齐多夫定的C_max 39%±21%(平均±SD)。
其它药物
药物相互作用的初步资料(n=10)暗示，齐多夫定200mg与利福平600mg合用可减少血浆浓度时间曲线下面积(平均48%±34%)。然而，每日一次利福平剂量对每日多次齐多夫定剂量的影响尚不知道。某些核苷类似物可助DNA复制。例如利巴韦林，与齐多夫定抗HIV的体外抗病毒活性产生拮抗作用，应避免与这些药物联用。

有报道儿童和成人急性服食过剂量至50克的病例，没有人致命。在过剂量服食的病例中相应发现自然的或诱发的不适或呕吐、血液的变化是短暂的和不严重的。
一些病人经历过非特定CNS症兆例如头痛、眼花、瞌睡、无精神和混乱。所有的病例恢复后没有永远的后遗症。血液透析和腹膜透析对齐多夫定的消除出现不可忽视的影响，此时首过作用增强。

作用机理
齐多夫定是合成核苷类似物。其3’-羟基被叠氮基取代。在人体内可被细胞激酶转化为活性的代谢物即三磷酸齐多夫定(AztTP)。AztTP通过与三磷酸二氧胸苷(dTTP)竞争和整合嵌入病毒DNA两种途径抑制HIV逆转录酶(RT)的活性，整合后的拟核苷物因少3’-羟基，不能形成5’,3’-磷酸二酯键，中止DNA链增长，结果使病毒DNA复制停止。其活性代谢物AztTP也是病毒的DNA聚合酶和线粒体聚合酶的抑制剂，它与病毒DNA聚合酶结合，中止DNA链的增长，从而阻抑病毒复制。
抗病毒作用
用实验室或临床分离的HIV感染淋巴细胞和单核细胞的细胞线，以及外周血管淋巴，以研究齐多夫定的体外抗病毒活性。IC₅₀和IC₉₀(50%和90%的抑制浓度)值分别为0.003～0.013，以及0.03～0.3g/ml。齐多夫定在所有急性感染细胞线上表现出抗病毒活性。但在慢性感染细胞线上的持续活性有所减弱。在联合用药的研究中，如扎西它宾，地达诺辛，拉米夫定，沙喹那韦，茚地那韦，韦托那韦，奈维拉平，地拉韦定，或α-干扰素，齐多夫定在细胞培养表现出增强的协同作用。在体外HIV对逆转录酶抑制剂的敏感性，和人体内对HIV复制的抑制作用的关系尚未建立。
对齐多夫定敏感性降低的HIV单离体可在体外筛选，也可在以齐多夫定治疗痊愈的病人身上获得。对单离体的遗传分析显示，突变导致了在病毒逆转录酶中的五种氨基酸取代(Me[4]->Leu,A67->Asn,Lys70->Arg,Thr215->Tyr或Phe,Lys219-Gln)。一般比较明显的现象是，215突变的数目越多，耐药的水平越高。
HIV逆转录酶抑制剂与蛋白酶抑制剂之间的潜在交叉耐药性较低，因为它们针对的目的酶不一样。齐多夫定+扎西它宾或地达诺辛不能防止齐多夫定耐药单离体的产生。联用齐多夫定和拉米夫定可以推迟导致齐多夫定耐药的突变的发生。一些病人体内有对齐多夫定耐药的病毒，经过12周接受齐多夫定+拉米夫定的治疗，其对齐多夫定的表型敏感性得到恢复。少数病人体内的HIV有多数耐药性，即对齐多夫定，地达诺辛、扎西它宾，司他夫定和拉米夫定耐药，经过一年或以上的治疗，服用齐多夫定+地达诺辛或+扎西它宾，可恢复敏感性。联合用药治疗中的耐药突变模式(Ala62->Val,Val75->1le,Phe77->116Tyr,Gln->151Met)与单独用药不同，其151突变是最显著的。部位直接突变研究显示，突变能引起对扎西它宾，拉米夫定和司他夫定的耐药。
急性毒性
雄性和雌性小鼠，口服齐多夫定半数致死量分别是3.568mg/kg和3.062mg/kg，雄性老鼠口服半数致死量是3.084mg/kg，雌性老鼠是3.683mg/kg。雄性或雌性的老鼠或小鼠，静脉内注射半数致死量均大于750mg/kg。
亚急性毒性
老鼠静脉注射齐多夫定，剂量为每天每公斤体重38～150mg，持续一个月进行静注毒性试验，没有发现与治疗有关的毒性。小猎狗静注齐多夫定，每天剂量为21.5～85.0mg/kg。连续注射两周，所有监测参数均没有发现明显的毒性。
在口服剂量范围确定研究中，小猎狗每天口服齐多夫定125～500mg/kg，连服两周，结果发现，在以下细胞周转快的组织中出现抑制细胞效应：
(1)白细胞减少症，血小板减少症和与剂量有关的轻微到显著的骨髓细胞过少症。
(2)轻到中度淋巴细胞活动减退。
(3)胃肠道粘膜上皮化脓(仅在一只高剂量狗中发现)。
致癌/突变/生殖损害
在小鼠和大鼠中进行高、中、低剂量的给药，在接受最大剂量的小鼠中7例(n=60)后期(19个月后)出现阴道肿瘤(5例非转移鳞状细胞癌，1例鳞状细胞乳头瘤和1例鳞状息肉)，1例接受中剂量的小鼠后期出现阴道鳞状细胞乳头瘤，在低剂量小鼠中未发现阴道肿瘤。
在接受最大剂量的大鼠中2例(n=60)后期(20个月后)出现阴道非转移鳞状细胞癌，在低中剂量大鼠中未发现阴道肿瘤。在两种性别小鼠和大鼠中未发现其他肿瘤发生。
在小鼠和大鼠中发生肿瘤的剂量下，其AUC约是每4小时100mg的人类推荐治疗剂量下AUC的3倍(小鼠)和24倍(大鼠)。
小鼠从怀孕第10天起接受齐多夫定20mg/kg/天或40mg/kg/天，直至分娩和哺乳，并对出生后子代持续用药24个月(齐多夫定剂量导致的吸收量约为人类推荐剂量下的估计吸收量的3倍)。可见阴道肿瘤发生率增加，在两种性别中均未见肝、肺及其他器官肿瘤增加。
怀孕鼠从怀孕12天到18天接受最高耐受剂量齐多夫定，12.5mg/天或25mg/天(～1000mg/kg非怀孕体重或～450mg/kg足月体重)，在鼠后代接受更高剂量齐多夫定，肺、肝和雌性生殖道中肿瘤数量增加。
啮齿动物致癌研究结果在人类中的预测尚不清楚。
齐多夫定在L51 78Y/TK+/-鼠淋巴瘤试验中具诱导致畸性，在体外细胞转化试验中呈阳性，在用培养的人类淋巴细胞发生试验中具致畸性，在重复剂量后小鼠和大鼠微核试验中呈阳性。在单独剂量大鼠细胞发生试验中呈阴性。雌雄大鼠服用齐多夫定，当最高剂量达到通常成人剂量的7倍时(根据体表面积计算)，从受孕率来看对生殖无影响。

成人：
齐多夫定口服后在胃肠道迅速吸收，血药浓度在0.5～1.5小时达到峰值。在每8小时2mg/kg至每4小时10mg/kg范围内，剂量依赖型动力学已有报道。口服后的平均半衰期约为1小时。
齐多夫定被迅速代谢为3’-叠氮-3’-去氧-5’-0-D-葡糖尿叠氮胸苷(GZDV)，其表观消除半衰期为1小时(范围0.61～1.73小时)。口服后，在尿中回收的齐多夫定和GZDV分别为剂量的14%和75%，而总的尿液平均回收率为90%(范围63%～95%)，表明药物被高度吸收。由于首过代谢效应，口服生物利用度约65%(52～75%)。在静注单剂量齐多夫定后，第二种代谢物3’-氨基-3’-脱氧胸腺嘧啶核苷(AMT)也在血液中发现。AMT的曲线下面积(AUC)是齐多夫定的五分之一，半衰期为2.7+/-0.7小时。而GZDV的AUC则大于齐多夫定三分之一。
静脉注射齐多夫定的药代动力学研究表明，在剂量范围为1-5mg/kg时，其动力学有剂量依赖性。消除半衰期(t_1/2)为1.1小时(0.48～2.86小时)，平均身体清除总量为1900ml/min/70kg,表观分布容积为1.6L/kg。肾清除约为40ml/min/70kg,提示有肾小球滤过和肾小管分泌。齐多夫定与血红蛋白的结合率为34%～38%，提示参与结合部位转换的药物无相互作用。
病人在接受长期治疗后，齐多夫定在脑脊髓液中的浓度与血液中浓度的平均比为0.6。
成人肾功能不全
肾功能不全病人在口服200mg齐多夫定后，其半衰期为1.4小时，而肾功能正常者为1.0小时；AUC值约为正常病人的两倍。另外,GZDV的半衰期为8.0小时(正常为0.9小时)，而AUC则高于正常17倍。
接受血液透析或腹膜透析的病人，在服用齐多夫定500mg或稍低的日剂量耐受性较好，虽然可显著升高GZDV的血药浓度。表观口服清除率约为报道中正常病人的50%。肾功能不全病人的AMT的血药浓度尚未知道。日剂量为300～400mg对有严重肾功能不全的病人较为合适(参见“用法用量”)。血液透析和腹膜透析可能对齐多夫定的消除有轻微影响，而GZDV的消除率提高。
儿童：
3个月以上的儿童其药代动力学总体上与成人相似。
孕妇：
怀孕三个月的孕妇，随着孕期增长，没有证据说明有药物潴留。齐多夫定药代动力学与非怀孕成人一样。齐多夫定可通过胎盘屏障，出生后婴儿的血浆浓度原则上与母亲的血浆浓度相同。虽然数据有限，但5名孕妇服用美沙酮维持治疗时，未干扰齐多夫定的药代动力学。
哺乳妇女
HIV感染的妇女不建议哺乳，以避免传染给婴儿。HIV感染的妇女在单剂量服用200mg齐多夫定后，乳汁中的平均药物浓度与血药浓度相近。

密闭，25℃以下干燥处保存。
保存在小孩拿不到之处。

铝塑包装，2×5×10片/盒

24个月

0.1g:H20030009,0.3g:H20030010.

印度兰伯西实验室有限公司

Ranbaxy Laboratories Limited,India