齐多夫定糖浆

核准日期：2006年11月22日
修改日期：2008年2月20日
修改日期：2012年4月1日

警示语
关于血液学毒性、肌病和乳酸酸中毒的风险。
使用立妥威(齐多夫定)糖浆，可能会出现血液学毒性反应(包括中性粒细胞减少和重度贫血)，特别是在HIV-1感染晚期患者中(参见【注意事项】)。
长期使用立妥威，可能会出现症状性肌病(参见【注意事项】)。
在核苷类似物(包括立妥威和其它抗逆转录病毒药物)单独用药或联合用药过程中，已经报告有乳酸酸中毒和严重肝肿大，伴有脂肪变性(包括致死病例)。如果临床表现或实验室检查结果显示发生了乳酸酸中毒或显著肝毒性，应暂停治疗(参见【注意事项】)。

本品主要成份为齐多夫定。
化学名称为：3'-叠氮基-3'-脱氧胸苷
化学结构式为：

分子式：C₁₀H₁₃N₅O₄
分子量：267.24

本品为微黄色至淡粉色的澄清液体，无异物；具有草莓特有的香味。

齐多夫定口服制剂适用于与其它抗逆转录病毒药物联合治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的成年人和儿童(孕妇除外)。
齐多夫定单药治疗可用于HIV阳性孕妇(孕周＞14周)及其新生儿，作为HIV-1母婴传播的初步预防(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。

5ml:50mg

成人和体重不低于30kg儿童的用药剂量
本品与其它抗逆转录病毒药物合用的常用推荐剂量为：。500mg或600mg,分2～3次服用。小于1000mg/日剂量齐多夫定对HIV感染引起的神经系统功能障碍是否有治疗或预防作用目前尚不清楚。
儿童用药剂量
体重至少9kg且低于30kg的儿童：
推荐剂量为18mg/kg体重/天，分2～3次服用，与其它抗逆转录病毒药物合用。对于18mg/kg体重/天的给药剂量对治疗HIV感染引起的神经系统功能障碍是否有治疗或预防作用目前尚不清楚。最大剂量不可超过300mg，一天两次。
体重至少4kg且低于9kg的儿童：
推荐剂量是24mg/kg体重/天，分2～3次服用，与其它抗逆转录病毒药物合用。
低于4kg的儿童：
现有的数据还不能提供特定的推荐剂量(见下“用于预防母婴传播的剂量”和【药代动力学】)。
用于预防母婴传播的剂量
在大多数情况中，立妥威需要与其它抗逆转录病毒药物一起联合应用，以预防HIV-1母婴传播。
虽然齐多夫定理想的用药方案尚未确定，但下列齐多夫定的剂量已证实有效。本品用于妊娠妇女(孕周＞14周)的推荐剂量是500mg/日口服(100mg每日五次)至开始分娩。在分娩期间齐多夫定需静脉给药2mg/kg,给药时间为1小时以上。随后继续静脉输注1mg/kg/h至脐带结扎。新生儿应按2mg/kg的剂量给予口服齐多夫定，每6小时服药一次，出生后12小时内开始给药并持续服至6周龄。为保证剂量准确，应选用大小合适的给药器。不能口服的婴儿应静脉给予齐多夫定1.5mg/kg，每6小时给药一次，每次输注时间大于30分钟。
如果是剖腹产，应在手术前4小时开始静脉滴注；如果发生流产，应停止滴注,并重新开始口服用药。
血液系统不良反应患者剂量的调整
对于血红蛋白水平降至7.5g/dl(4.65mmol/l)-9g/dl(5.59mmol/l)或中性粒细胞计数降至0.75×10⁹-1.0×10⁹/l的患者，应减少齐多夫定的用量或中止齐多夫定的治疗(见【禁忌】和【注意事项】)。
老年人用药剂量
尚未对65岁以上的老年人的药代动力学进行研究，目前尚无资料可供参考。但是由于与年龄相关的肾功能下降和血液学参数改变，应对该年龄组的患者特别注意，建议在使用齐多夫定前和使用过程中，对患者进行适当的监测。
肾功能损害者的用药剂量
与肾功能正常的健康受试者相比，严重肾功能损害患者口服给药后齐多夫定的表观清除率约为前者的50%。因此对于肌酸酐清除率≤10ml/min的严重肾功能损害患者推荐剂量减少至每日300-400mg。治疗中应根据患者的血液学参数及临床反应调整剂量。
血液透析及腹膜透析对齐多夫定的排泄无明显影响，而其葡萄糖苷酸代谢物的排泄增加。
肝功能受损者的用药剂量
从肝硬化患者中得到的资料表明，肝功能受损患者由于葡糖醛酸化作用的减弱而引起齐多夫定的蓄积。肝功能受损患者须进行剂量调整，但因资料有限，目前尚无精确的推荐方案。如果无法监测齐多夫定的血药浓度，医师应特别注意患者有无不耐受的征象，并适当调整和/或延长用药间隔。

成人与儿童可发生的不良事件是相似的。最严重的不良反应包括：贫血(可能需要输血)、中性粒细胞减少和白细胞减少。上述情况更多见于接受较大剂量治疗(1200-1500mg/天)和晚期HIV患者(特别是治疗前骨髓功能储备差者)，尤其是当患者CD4⁺细胞计数小于100/mm³时。必要时需减量或终止治疗(参见【注意事项】)。
接受齐多夫定治疗初期中性粒细胞计数、血红蛋白水平及血清维生素B₁₂水平偏低者，中性粒细胞减少的发生率增加。
已有接受核苷类似物治疗发生如下不良反应的报道：乳酸酸中毒(有时可致死)，常伴发严重肝肿大和肝脂肪变性(参见【注意事项】)。
接受抗逆转录病毒药物联合治疗的HIV患者，可伴发机体脂肪重新分布(脂肪代谢障碍)，包括外周及面部皮下脂肪减少、腹部和内脏脂肪增加、乳房增大和颈背部脂肪堆积(水牛背)。
联合抗逆转录病毒药物治疗有伴发代谢异常，如高甘油三酯血症、高胆固醇血症、胰岛素抵抗、高血糖和高乳酸血症(见【注意事项】)。
接受齐多夫定进行治疗的患者中曾有下列不良事件的报告，它们可能是与HIV治疗中使用的其它药物有关，也可能是基础疾病进展过程的一部分。不良事件与使用齐多夫定的关系很难判断，特别是处于HIV疾病晚期的复杂病情时。在下列现象出现时，应减少或暂时停止齐多夫定的治疗。
按系统、器官分类和绝对发生率将认为至少可能与治疗相关的不良事件列在下面。
不良事件分类的常规表述如下：
非常常见(＞1/10),常见(＞1/100,＜1/10),不常见(＞1/1,000,＜1/100),罕见(＞1/10,000,＜1/1,000)非常罕见(＜1/10,000).
血液和淋巴系统异常
常见：贫血、中性粒细胞减少、白细胞减少
不常见：血小板减少、全血细胞减少伴骨髓再生不良
罕见：纯红细胞再生障碍性贫血
非常罕见：再生障碍性贫血
新陈代谢和营养学异常
常见：高乳酸血症
罕见：厌食和非低氧血症性乳酸酸中毒
精神病学异常：
罕见：焦虑、抑郁
神经系统异常：
非常常见：头痛
常见：眩晕
罕见：失眠、感觉异常、嗜睡、丧失精神敏度、惊厥
心血管系统异常：
罕见：心肌病
呼吸道、胸部及纵隔异常：
不常见：呼吸困难
罕见：咳嗽
胃肠道异常：
非常常见：恶心
常见：呕吐、腹痛、腹泻
不常见：胃肠胀气
罕见：口腔粘膜色素沉着、味觉障碍和消化不良、胰腺炎
肝胆系统异常：
常见：血中肝酶水平和胆红素升高
罕见：肝脏功能紊乱如严重的肝肿大伴肝脂肪变性
皮肤与皮下组织异常：
不常见：皮疹、瘙痒
罕见：指甲和皮肤色素沉着、荨麻疹、出汗
肌肉骨骼系统与结缔组织异常：
常见：肌痛
不常见：肌病
肾脏和尿道异常
罕见：尿频
生殖与哺乳系统异常
罕见：男子女性型乳房
全身及用药部位异常：
常见：不适
不常见：发热、全身痛、虚弱
罕见：寒战、胸痛、流感样综合征
安慰剂对照及开放研究的结果均表明，接受齐多夫定治疗后头几周内，恶心及其它临床常见不良事件的发生率将随时间的延长而逐步下降。
齐多夫定用于预防母婴传播的不良反应
在一项安慰剂对照试验中，妇女的全部临床不良事件和实验室检查异常在齐多夫定和安慰剂组相似。但在齐多夫定组的分娩前妇女更易患轻度和中度贫血。
在相同的试验中，血红蛋白浓度在暴露于齐多夫定的婴儿中略低于安慰剂组的婴儿，但不需要输血。贫血在齐多夫定治疗结束6周内缓解。其他临床不良事件和实验室异常在齐多夫定和安慰剂组相似。宫内和婴儿暴露于齐多夫定的远期后果尚不清楚。

齐多夫定口服制剂禁用于已知对齐多夫定或制剂中任何成份过敏者。
齐多夫定口服制剂禁用于中性粒细胞计数异常低下(＜0.75×10⁹/L)或血红蛋白水平异常低下(＜7.5g/dl或4.65mmol/L)者。
齐多夫定禁用于需进一步治疗(光疗除外)的高胆红素血症的新生儿或转氨酶高于正常值上限5倍的新生儿。

齐多夫定不能治愈HIV感染，患者仍有罹患免疫抑制相关疾病包括机会性感染及恶性肿瘤的可能。虽然有实验数据表明齐多夫定可减少机会性感染，但恶性肿瘤(包括淋巴瘤)的资料有限。对于HIV感染晚期患者，目前的研究结果表明，接受齐多夫定治疗组与未接受治疗组罹患淋巴瘤的危险性是相同的。对于长期接受齐多夫定治疗的早期HIV感染患者，其罹患淋巴瘤的危险性尚不清楚。
应在有治疗HIV感染或AIDS经验的医生指导下使用齐多夫定，并在治疗过程中使用适当的仪器监控血液学参数，包括确定病毒载量，CD4+淋巴细胞计数和必要时输血。应避免齐多夫定与利福平、利巴韦林或司他夫定合用(参见【药物相互作用】)。
血液学毒性/骨髓抑制
对于骨髓功能受损害患者(粒细胞计数＜1000个细胞/mm³或血红蛋白＜9.5g/dL)，应该小心使用立妥威。血液学毒性可能与骨髓储备的预治疗、用药剂量和治疗持续时间有关。在出现HIV-1疾病晚期症状的患者中，发现贫血和中性粒细胞减少是最严重的不良事件。在出现血液学毒性的患者中，血红蛋白水平降低事件可以在用药的2至4周出现，中性粒细胞减少通常在用药的6至8周出现。已报告全血细胞减少症与立妥威治疗有关，但大多数病例在停药后可得到恢复。但是，在立妥威单独治疗或与其它抗逆转录病毒药物合并用药期间，往往会出现严重贫血症状，其中大多数病例需要给予剂量调整、中止立妥威治疗、和/或输血治疗。
对于骨髓储备很差的患者，特别是晚期HIV-1感染患者，在接受立妥威治疗时，强烈建议应该频繁检查血细胞计数，以监测贫血和中性粒细胞减少不良反应。对于无症状的HIV-1感染患者、或早期HIV-1感染患者，建议进行定期血细胞计数检查。如果患者出现贫血或中性粒细胞减少，可能需要中止药物治疗。
肌病
肌病和肌炎的病理改变，与HIV-1感染的病理改变相似，在立妥威的长期用药中也可以出现。
乳酸酸中毒/伴有脂肪变性的严重肝肿大
在核苷类似物(包括齐多夫定和其它抗逆转录病毒药物)单独用药或联合用药过程中，已经报告有乳酸酸中毒和严重肝肿大，伴有脂肪变性(包括致死病例)。此不良反应多出现在妇女中。肥胖和长期暴露抗逆转录病毒的核苷类似物药物可能是风险因子，对于对肝病具有任何已知风险因子的患者，在使用立妥威时应特别小心。但是，对于对肝病不具有已知风险因子的患者，也曾经有报道出现过该不良反应。对于出现乳酸酸中毒或明显肝毒性(可以包括肝肿大和脂肪变性，即使在还未出现转氨酶明显升高的情况下)的临床症状或实验室异常的患者，应该暂停立妥威的治疗
在HIV-1/HCV混合感染患者中与干扰素和利巴韦林的合用治疗方案
体外研究结果显示，利巴韦林可以降低嘧啶核苷类似物(如齐多夫定)的磷酸化作用。在HIV-1/HCV混合感染患者中，当利巴韦林与齐多夫定合并治疗时，虽然无证据显示其会出现药代动力学和药效学相互作用(即HIV-1/HCV病毒抑制作用消失)，但是有报告说明利巴韦林可以加重贫血症状(当齐多夫定成为HIV治疗方案中的一个药物时)。因此不建议利巴韦林和齐多夫定同时服用。在已建立的HIV-1/HCV治疗方案中，应该考虑替代齐多夫定的疗法，特别是在已知有齐多夫定引起贫血的患者中。
对于HIV-1/HCV混合感染患者，在接受抗逆转录病毒药物和α干扰素联合治疗HIV-1(包括/不包括利巴韦林)时，会出现肝脏代偿失调(有时致命)。对于接受伴有或不伴有利巴韦林和齐多夫定的α干扰素治疗的患者，需要严密监测与治疗药物有关的毒性反应，特别是肝代偿失调、中性粒细胞减少、和贫血。
认为齐多夫定的中止治疗在临床上是合适的，如果观察到临床毒性加重，包括肝代偿失调(如Child-Pugh＞6)，可以考虑减少用药剂量或中止α干扰素、利巴韦林、或同时两个药物的治疗。
与其它含有齐多夫定的药物的合用
立妥威不得与含有齐多夫定成分的药物合并使用，这些药物有COMBIVIR(拉米夫定和齐多夫定复方)片、TRIZIVIR(硫酸阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定复方)片。
免疫重建炎性综合征
在使用抗逆转录病毒药物合并用药治疗(包括立妥威)的患者中，已经有报道出现了免疫重建炎性综合征。有严重免疫缺陷的HIV感染的病人在抗逆转录病毒药物联合治疗的初期，那些无症状的或残余的机会性感染可能会发生炎症反应而引起严重的临床状况或者加重临床症状。这些炎症反应已经在开始抗病毒治疗的前数周或数月被观察到(如鸟分枝杆菌感染、巨细胞病毒性视网膜炎、耶氏肺孢子菌肺炎[PCP])。任何炎性反应的临床表现都需要评估并根据需要及时治疗。有报道称，在免疫重建中出现了自身免疫紊乱(例如Graves病、皮肌炎和格林-巴利综合症)，但是，发作的时间并不确定，可能是在治疗的数月后出现，有时也可能是非典型表现。
脂肪再分布
对于接受抗逆转录病毒药物治疗的患者，已观察到有体脂再分布/蓄积现象，包括向心性肥胖、颈背部脂肪膨大(“水牛背”)、外形消瘦、面部消瘦、乳房增大、和“类库兴综合征外观”，有关这些事件的机制和长期治疗结果目前尚未可知，因果关系尚未确定。

妊娠
对婴儿病毒培养结果表明，怀孕14周以上的妇女给予齐多夫定，且继续治疗她们的婴儿可显著降低母婴HIV传播率。
美国一关键的安慰剂对照研究结果表明，齐多夫定可降低母婴传播率约70%。在此项研究中，怀孕妇女的CD4+细胞计数范围从200到1818/mm³(治疗组中位值为560/mm³)，孕妇在怀孕14到34周时开始接受治疗，新生儿使用齐多夫定一直到6周龄。
服用齐多夫定减少HIV母婴传播率需建立在潜在的益处超过风险的情况下。应告知那些认为服用齐多夫定能够阻止HIV母婴传播的孕妇，即使使用齐多夫定治疗这种传播也是有可能发生的。在曾经使用过齐多夫定或其它抗逆转录病毒药进行长期治疗的妇女中，或已感染了HIV耐药菌株的妇女中，齐多夫定减少母婴传播的有效性目前还不清楚。
对于胎儿和婴儿暴露于齐多夫定的远期后果尚不清楚。
动物致癌/致突变研究发现不能排除对人类致癌的危险(见【药理毒理】中临床前安全性资料)。这些发现与暴露于齐多夫定治疗的感染和未感染婴儿的相关性还不清楚。然而在妊娠期考虑使用齐多夫定的孕妇应了解这些发现。依据孕妇使用齐多夫定的有限数据，只有当对孕妇的潜在利益远远大于对胎儿的危险性时，方可用于妊娠14周内的孕妇。在对妊娠大鼠和家兔分别口服给药450和500mg/kg/日研究中，在主要器官形成期并无致畸现象。但在大鼠给药150或450mg/kg/日和家兔给药500mg/kg/日研究中，胎儿重吸收的增加有统计学意义。
另一项研究表明，大鼠给药3000mg/kg/日，接近口服半数致死量(3683mg/kg),母鼠出现明显毒性并增加畸胎发生率，而在较低剂量(600mg/kg/日或更少)下无致畸报道。
生育能力
齐多夫定在口服剂量达450mg/kg/日时，对雌或雄性大鼠的生育能力均无损害。齐多夫定对人类女性生育能力的影响尚无资料。至今尚未见齐多夫定对男性精子数量、形态及活动能力的影响。
哺乳
一些健康专家建议HIV感染的妇女不要母乳喂养她们的婴儿以防HIV的传播。HIV感染的妇女口服200mg单剂量齐多夫定后，齐多夫定在人乳和血浆中的平均浓度相似。因此，由于药物和病毒均在母乳中出现，故建议服用齐多夫定的妇女不要母乳喂养她们的婴儿。

见【用法用量】项下。

尚未对65岁以上的老年人的药代动力学进行研究，目前尚无资料可供参考。但是由于与年龄相关的肾功能下降和血液学参数改变，应对该年龄组的患者特别注意，建议在使用齐多夫定前和使用过程中，对患者进行适当的监测。

有限的数据表明齐多夫定和利福平合用使齐多夫定的AUC(药时曲线下面积)减少48%±34%。从而可导致齐多夫定的疗效部分或全部消失(参见注意事项)。
在体外，利巴韦林或司他夫定可拮抗齐多夫定的抗病毒活性，应避免同时应用(参见注意事项)。
丙磺舒可增加齐多夫定药-时曲线下面积约106%(100-170%)，因此，对同时接受这两种药物治疗的患者，应密切监测其血液学毒性反应。
同时使用拉米夫定，可观察到齐多夫定的C_max有中度增加(28%)，但尽管如此，总暴露量(AUC)并无明显改变。齐多拉定对拉米夫定的药代动力学无影响。
某些接受齐多夫定治疗的患者，苯妥英血药浓度降低，而有一例其血液浓度反而升高。上述情况提示，在同时应用齐多夫定及苯妥英两种药物时，应严密监测苯妥英的血药浓度。
在齐多夫定和阿托伐醌(atovaquone)联合用药药代动力学的研究中显示，口服齐多夫定清除率降低，因此使血浆齐多夫定的AUC增加35%±23%。因数据有限，其临床意义还不清楚。
丙戊酸，氟康唑或美沙酮和齐多夫定的联合用药表明在增加AUC的同时相应减少其清除率。因数据有限，其临床意义还不清楚。但是，如果使用齐多夫定的同时使用丙戊酸、氟康唑或美沙酮，应密切监控齐多夫定的潜在毒性。
与具有潜在肾毒性或骨髓抑制作用的药物(如全身用喷他脒、氨苯砜、乙胺嘧啶、复方新诺明、两性霉素、氟胞嘧啶、更昔洛韦、干扰素、长春新碱、长春花碱及阿霉素)同时应用，特别在急性期治疗时亦可以使齐多夫定产生不良反应的机率增加。如果上述药物有必要与齐多夫定同时应用，则应特别小心，密切监测肾功能及血液学参数，必要时，其中一种或若干种药物应减量。由于某些患者接受齐多夫定治疗时仍有可能发生机会性感染，故可考虑同时给予抗生素预防治疗。曾被用于预防治疗的抗生素包括：复方新诺明、喷他脒气雾剂，乙胺嘧啶及阿昔洛韦。有限的临床数据还不能充分说明在预防治疗的剂量下，齐多夫定与这些药物合用产生不良反应的机率显著增加。
克拉霉素片可降低齐多夫定的吸收。

症状和体征
除了出现如疲劳、头痛、呕吐以及偶尔报告的血液学紊乱等已列出的不良反应外，尚未发现关于急性过量服用齐多夫定的特异性症状或体征。有报告曾有一位病人过大剂量服用齐多夫定，血清中齐多夫定水平超过普通治疗剂量的17倍，但未出现短期的临床、生化或血液学上的后遗症。
治疗
应密切观察患者有无中毒征象(参见【不良反应】)并给予必要的支持治疗。
血液透析及腹膜透析对齐多夫定的清除作用有限，但可加强其葡萄糖苷酸代谢物的清除。

在美国ACTG076试验中，对HIV阳性的妊娠妇女(妊娠14－34周，100mg，每日5次，)及其新生儿(每6小时2mg/kg，持续6周)用药后显示，齐多夫定可有效降低HIV－1的母婴传播率(安慰剂组的感染率为23%，齐多夫定组为8%)。在一项1998年的泰国CDC短期研究中，仅口服给予齐多夫定治疗(每日2次，每次300mg)，从妊娠36周直到分娩，亦降低了HIV的母婴传播率(安慰剂组的感染率为19%，齐多夫定组的为9%)。这些资料，及来自公开发表的比较齐多夫定给药方案预防HIV母婴传播的研究数据表明，在降低围产期HIV传播方面，长期的对母亲的治疗(从妊娠14－34周始)较短期的对母亲的治疗(妊娠36周开始)有效。

药效学特征
作用机理
齐多夫定是一抗病毒药物，在体外具有很强的抗逆转录病毒活性，包括人类免疫缺陷病毒(HIV)。
齐多夫定在未感染及已感染细胞中均可在细胞胸腺嘧啶激酶的催化下磷酸化生成单磷酸盐(MP)。此后齐多夫定单磷酸盐在细胞胸腺嘧啶激酶的催化下磷酸化生成二磷酸盐(DP)，进而在胸苷酸激酶和非特异性激酶的催化下生成其三磷酸盐(TP)。三磷酸齐多夫定为病毒逆转录酶底物的抑制剂。三磷酸齐多夫定可以整合到前病毒DNA链中致使链的延伸中止，从而阻断前病毒DNA的合成。齐多夫定三磷酸盐(TP)对HIV逆转录酶竞争作用的强度约比对细胞DNAα聚合酶高100倍。体外试验没有观察到齐多夫定对其他抗病毒药物的拮抗作用(试验药物包括：阿巴卡韦、地达诺新、拉米夫定、α-干扰素)。
临床病毒学特征
体外HIV对齐多夫定的敏感性与临床治疗反应之间的关系尚在进一步研究之中。由于体外敏感实验尚未标准化，故实验结果受方法学因素的影响差异较大。据报道，从长期接受齐多夫定治疗患者体内分离出来的HIV病毒株在体外实验中对齐多夫定的敏感度有所降低。目前的资料显示，早期HIV感染体外实验中HIV对齐多夫定敏感度下降的频率和程度明显低于晚期HIV感染。
齐多夫定耐药株的出现降低了病毒对齐多夫定的敏感性，限制了齐多夫定的临床单药治疗的应用。据临床终点研究数据显示，齐多夫定，尤其是与拉米夫定联合应用时，也包括与去羟肌苷或扎西他滨合用,会显著减缓疾病的进程和降低死亡的风险。齐多夫定与拉米夫定联合应用时，增加一个蛋白酶抑制剂，可延迟疾病进程，与仅用齐多夫定联合拉米夫定相比，可提高存活率。
抗逆转录病毒药物联合应用的体外抗病毒疗效尚在研究中。体外实验和临床研究表明，齐多夫定与拉米夫定联合应用时，本已对齐多夫定耐药的病毒株可因对拉米夫定耐药性的出现而恢复对齐多夫定的敏感性。并且在体内试验中，临床有证据显示在初治患者中，齐多夫定与拉米夫定的联合应用可延迟齐多夫定耐药病毒株的出现。
一些体外研究结果显示，齐多夫定与许多其它抗HIV药物，例如拉米夫定，去羟肌苷，及α-干扰素有相加作用或协同作用，可抑制HIV在细胞培养物中的复制。尽管如此，体外实验表明，三种核苷类似物或两种核苷类似物加一种蛋白酶抑制剂比一种药物或两种药物联合使用，可更有效地抑制HIV-1诱导的细胞病变。
对于胸腺嘧啶类似物耐药(齐多夫定为其中之一)主要是HIV逆转录酶在6个特殊位点的逐步累积，其密码子是41，67，70，210，215和219，病毒对胸腺嘧啶类似物的显型耐药是通过结合41和215密码突变或累计6个中至少4个突变。这些胸腺嘧啶类似物单独突变不会引起其它核苷药的高水平交叉耐药，保留了其它已批准的逆转录酶抑制剂可作为未来用药的选择。
有两种典型的多种药物耐药突变，第一种是HIV逆转录酶在位点62，75，77，116和151的突变，第二种是在相同位点存在T69S突变和一个6个碱基对的插入物，从而导致对齐多夫定和其它已批准的核苷类逆转录酶抑制剂显型耐药。这两种典型的多种核苷耐药突变中的任一情况均严重限制了未来的治疗选择。
临床前安全性资料
致突变性
Ames试验中未观察到致突变性。然而，齐多夫定对小鼠淋巴细胞有轻度致突变作用，并在细胞体外转化实验中显阳性。在人淋巴细胞体外实验及大鼠、小鼠多剂口服给药后的体内微核实验均观察到对染色体的诱裂效应。一项大鼠的体内细胞遗传学研究结果显示齐多夫定对染色体无损伤。在对11例AIDS病患者外周血淋巴细胞的研究中发现，本品治疗组较非治疗组染色体断裂的发生率高。一项前瞻性实验研究证明：齐多夫定可整合到成人的白细胞DNA中，包括服用齐多夫定进行HIV-1感染治疗，或预防HIV的母婴传播的孕妇。齐多夫定亦可通过接受齐多夫定治疗的母亲整合入婴儿的脐带血白细胞DNA中。进行了一项用于猴子的经胎盘基因毒性研究，在与人体的暴露下相似的剂量下比较齐多夫定单药及与拉米夫定联合治疗。这项研究证明，与齐多夫定单用相比，胎仔暴露于子宫持续高水平核苷类似物联合用药，DNA整合到多个胎儿器官，更多的末端染色体缩短。上述发现的临床意义目前尚不清楚。
致癌性
用小鼠和大鼠进行的口服齐多夫定致癌性实验中，可观察到晚期出现的阴道上皮癌。进一步的阴道内致癌性实验证实阴道癌的出现为啮齿类动物阴道上皮长期局部暴露在尿液中高浓度的齐多夫定未代谢物中的结果的假说。但在两个种属的任何性别中未观察到其它药物相关性肿瘤的出现。
在另外两项小鼠穿透胎盘的致癌性实验中，由美国国立癌症研究所进行的一项以最大耐受剂量给怀孕12-18天的小鼠服用齐多夫定。出生一年后，暴露在最高剂量中的子代的肺部、肝部以及雌性生殖器官发生肿瘤的机会增加(420mg/kg体重)。
在第二个实验中，对小鼠从怀孕第10天起连续给予齐多夫定40mg/kg共24个月。治疗相关性发现限于晚期出现的阴道上皮性肿瘤，与在标准口服致癌性实验中的发生率和出现时间相似。第二个实验没有证据表明齐多夫定为穿透胎盘的致癌物。
可得出结论，第一个实验中的穿透胎盘的致癌性数据表明一个假设的危险性，然而HIV感染的孕妇使用齐多夫定可减少HIV的母婴传播已得到证实。

成人药代动力学
齐多夫定经肠道吸收良好，在临床试验的所有剂量水平下，其生物利用度均可达到60-70%。在一项Ⅰ期临床研究中，每4小时口服齐多夫定(溶液)5mg/kg，其血浆稳态峰值浓度(C^ss_max)及血浆稳态谷值浓度(C^ss_min)的均值分别为7.1及0.4μM(或1.9及0.1μg/ml)。一项生物等效性的研究结果显示，每4小时口服齐多夫定胶囊200mg，其C^ss_max及C^ss_min的均值分别为4.5μM(或1.2μg/ml)及0.4μM(或0.1μg/ml)。
有关研究表明，静脉注射齐多夫定其平均终末血浆半衰期为1.1小时，平均全身清除率为27.1ml/min/kg，平均表观分布容积为1.6L/kg。齐多夫定的肾脏清除率远远超过肌酐清除率，表明其显著的肾小管分泌。
齐多夫定主要是通过在肝脏结合为无活性的葡萄糖苷酸代谢物而被清除。其在血浆及尿液中的主要代谢产物均为5'－葡萄糖苷酸齐多夫定，约50-80%的该药以此代谢产物的形式经肾脏清除。静脉给药后，齐多夫定亦可代谢为3'－氨基3'－脱氧胸腺嘧啶(AMT)。
对于肝、肾功能受损的患者，齐多夫定药物代谢动力学资料有限(参见【用法用量】)。目前尚无有关老年人齐多夫定药物代谢动力学的研究资料。
儿童药代动力学
对于5-6个月以上儿童，齐多夫定的药物代谢动力学特点与成人相似。对于所有研究剂量，齐多夫定经肠道吸收良好，其生物利用度为60-74%，平均65%。口服齐多夫定(溶液)120mg/m²体表面积及180mg/m²体表面积，C^ss_max分别为4.45μM(1.19μg/ml)及7.7μM(2.06μg/ml)。儿童服用180mg/m²，每日4次(其24小时AUC为40.0hr uM或10.7hr μg/ml)与成人服用200mg，每日6次(其24小时AUC为40.7hr uM或10.9hr μg/ml)有相似的系统暴露和。
静脉给药时，终末血浆半衰期及全身清除率的均值分别为1.5小时及30.9ml/min/kg。主要代谢产物为5'-葡萄糖苷酸。静脉给药后，29%以原形、45%以葡萄糖苷酸代谢物的形式排泄至尿中。齐多夫定的肾脏清除率远远超过肌酐清除率，这表明显著的肾小管分泌。
对于新生儿和较小婴儿的药代动力学的研究表明，14天以下的婴儿，其齐多夫定的葡萄糖醛酸化降低，同时生物利用度增加，清除率降低，半衰期延长，但尽管如此，药代动力学与成年人相似。
妊娠药代动力学
本品的药代动力学在一项由8名妊娠最后3个月妇女参加的试验中进行了研究。随着妊娠的进展，无证据显示药物蓄积。妊娠妇女的药代动力学与非妊娠妇女相似。和药物经胎盘被动转运一致，出生时婴儿血浆中齐多夫定的浓度与分娩时母体血浆浓度基本相同。
分布
用药2-4小时后，成人齐多夫定脑脊液/血浆药物浓度的均值约为0.5。有资料表明，齐多夫定可以通过胎盘，并可在羊水及胎儿血中检出。齐多夫定也曾在精液和乳汁中检出。
儿童口服给药0.5-4小时以后，齐多夫定脑脊液/血浆浓度的均值范围为0.52-0.85。在静脉输注1小时后的1-5小时内，脑脊液/血浆药物浓度的均值为0.87。连续静脉滴注，脑脊液/血浆药物浓度的稳态均值为0.24。
齐多夫定的血浆蛋白结合率相对较低(34-38%)，目前尚无因竞争蛋白结合位点而出现药物相互作用的报道。

25℃以下，避光保存。

240mL/瓶，配有一个10ml的口服给药器和一个接头。

36个月

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