依达拉奉氯化钠注射液

核准日期：2019年12月30日

活性成分：依达拉奉。
化学名称：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮
化学结构式：

分子式：C₁₀H₁₀N₂O
分子量：174.20
辅料：亚硫酸氢钠、盐酸半胱氨酸、氯化钠、磷酸、氢氧化钠、注射用水。

本品为无色的澄明液体。

用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。

100ml：依达拉奉30mg与氯化钠855mg。

静脉滴注。成人1次1瓶或袋(含依达拉奉30mg)，30分钟内滴完。每日2次，14天为一个疗程。尽可能在发病后24小时内开始给药。

据日本临床病例569例观察，26例(4.57%)出现不良反应。主要表现为肝功能异常16次(2.81%)，皮疹4次(0.70%)。569例中临床检测值异常变化的有122例(21.4%)，主要是AST上升7.71%(43/558)，ALT上升8.23%(46/559)等肝功能检测值异常。
严重不良反应有：
1、急性肾功能衰竭(程度不明)用药过程中进行多次肾功能检测并密切观察，出现肾功能低下表现或少尿等症状时，停止用药并正确处理。
2、肝功能异常、黄疸(均程度不明)伴有AST、ALT、ALP、γ-GTP、LDH上升等肝功能异常和黄疸，用药过程中需检测肝功能并密切观察，出现异常情况，停止用药并正确处理。
3、血小板减少(程度不明)有血小板减少表现，用药过程中需密切观察，出现异常情况，停止给药并正确处理。
4、弥漫性血管内凝血(DIC)(程度不明)可出现弥漫性血管内凝血的表现，用药过程中定期检测，出现疑为弥漫性血管内凝血的实验室表现和临床症状时，停止给药并进行正确处理。
其他不良反应(发生率)及主要表现为：
1、过敏症(0.1～5%)：主要表现为皮疹、潮红、肿胀、疱疹、瘙痒感；
2、血细胞系统(0.1～5%)：主要表现为红细胞减少，白细胞增多，白细胞减少，红细胞压积值减少，血红蛋白减少，血小板增加，血小板减少；
3、注射部位(0.1～5%)：主要表现为注射部位皮疹，红肿；
4、肝脏(发生率＞5%)：主要表现为AST升高，ALT升高，LDH升高，ALP升高，γ-GTP升高；
肝脏(发生率为0.1～5%)：总胆红素升高，尿胆原阳性，胆红素尿；
5、肾脏(0.1～5%)：主要表现为BUN升高，血清尿酸升高，血清尿酸下降，蛋白尿、血尿、肌酐升高(程度不明)；
6、消化系统(0.1～5%)：嗳气
7、其他(0.1～5%)：发热，热感，血压升高，血清胆固醇升高，血清胆固醇降低，甘油三酯升高，血清总蛋白减少，CK(CPK)升高，CK(CPK)降低，血清钾下降，血清钙下降。

1、重度肾功能衰竭的患者(有致肾功能衰竭加重的可能)。
2、既往对本品有过敏史的患者。

1、轻、中度肾功能损害的患者慎用(有致肾功能衰竭加重的可能)。
2、肝功能损害患者慎用(有致肝功能损害加重的可能)。
3、心脏病患者慎用(有致心脏病加重的可能，或可能伴有肾功能不全)。
4、高龄患者慎用。据日本厚生劳动省2002年10月28日安全性通报，该产品在日本上市销售15个月内，累计使用患者约146，000人，发生加重急性肾功能不全或肾功能衰竭病例报告29例(约占0.02%)，其中有12人死亡，分别是50-60岁1人、70-80岁3人、80-90岁7人、90岁以上1人，是否与本品的使用有因果关系尚不能确认；自此安全性通报后，未再见有类似报道。建议临床使用本品时应对患者的肾功能进行密切观察，在给药过程中进行多次肾功能检测，出现肾功能下降的表现或少尿等症状的情况下，立即停止给药，进行适当处理。尤其针对年龄高于80岁的患者，应特别注意。

1、孕妇或有妊娠可能的妇女禁用本品(尚不能确定关于妊娠期给药的安全性)。
2、哺乳期妇女禁用。必须应用时，用药期间应停止哺乳(动物实验中有向乳汁中分布的报告)。

儿童不应使用本品(因没有使用经验，尚不能确定儿童用药的安全性)。

因老年患者生理机能低下，出现不良反应时应停止给药并适当处理。
一般而言，高龄患者(80岁以上)应慎用。

1、与先锋唑啉钠、盐酸哌拉西林钠、头孢替安钠等抗生素合用时，有致肾功能衰竭加重的可能，因此合并用药时需进行多次肾功能检测等观察。
2、不可和高能量输液、氨基酸制剂混合或由同一通道静滴(混合后可致依达拉奉的浓度降低)。
3、勿与抗癫痫药(地西泮、苯妥英钠等)混合(产生混浊)。
4、勿与坎利酸钾混合(产生混浊)。

对患者接受高于所推荐剂量时产生的急性毒性尚缺少临床经验，如果患者出现不良反应，可采取包括停药等适当的处理措施。

药理作用
依达拉奉是一种脑保护剂(自由基清除剂)。临床研究提示N-乙酰门冬氨酸(NAA)是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中NAA含量较甘油对照组明显升高。临床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后静脉给予依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡。机理研究提示，依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。
毒理研究
遗传毒性：依达拉奉Ames试验，CHL染色体畸变试验及小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：一般生殖毒性试验中，大鼠给予依达拉奉3、20、200mg/kg，20、200mg/kg组的动物出现尿色橙褐、流泪、流涎和自主活动减少，体重和食量轻微下降；200mg/kg组雌鼠平均性周期延长，雌鼠、雄鼠生育力降低，胎仔胸腺残留率升高。致畸敏感期毒性试验中，妊娠大鼠静脉注射给予依达拉奉3、30、300mg/kg，300mg/kg组母鼠摄食量下降，体重增加减缓，给药后出现伏卧、步态不稳、自发运动减少、流泪等；各剂量组雄性胎仔体重及30mg/kg组雌性胎仔体重均低于对照组；各剂量组胎仔内脏畸形率升高，幼鼠耳廓展开、眼睑开裂、睾丸下垂、阴道开口有延迟倾向。妊娠新西兰白兔静脉注射给予依达拉奉3、20、100mg/kg，100mg/kg组动物出现尿液橙褐色、步态失调、流泪、瞳孔缩小、呼吸异常、后肢麻痹，给药部位充血、水肿、坏死及炎症；3、100mg/kg组动物胎盘重量显著增加。围产期毒性试验中，妊娠Wistar大鼠静脉注射给予依达拉奉3、20、200mg/kg，200mg/kg组动物给药期间摄食量下降，体重增加量降低，出现摇头、眨眼、流泪、自发运动减少等症状。幼鼠出生后28天旷场实验结果显示20、200mg/kg组幼鼠移动次数增高。

参考依达拉奉注射液(20ml:30mg)的药代动力学
据国外文献报道：
1.血药浓度
对于健康成年男性(5例)和65岁以上健康老年人(5例)，本品以0.5mg/kg的剂量静脉输注30分钟，每日两次，连续输注2天。根据原型药物的血浆浓度变化和首次给药时的原型药物血浆浓度变化计算的参数如下所示。


(平均值±S.D.)

药代动力学参数	健康成年男性 (5例)	健康老年人 (5例)
Cmax(ng/ml)	888±171	1041±106
t1/2α(h)	0.27±0.11	0.17±0.03
t1/2β(h)	2.27±0.80	1.84±0.17

健康成年男性和健康老年人的血浆中原型物浓度均以相同的方式消除，未见蓄积。
2.血清蛋白结合率
依达拉奉(5μM及10μM)的人血清蛋白和人血清白蛋白的结合率分别为92%和89-91%(体外)。
3.代谢
健康成年男性和健康老年人血浆中的主要代谢产物为硫酸盐结合物，也可检测出葡萄糖醛酸结合物。此外，尿液中的主要代谢产物为葡萄糖醛酸结合物，也可见硫酸盐结合物。
4.排泄
向健康成年男性和健康老年人以每日2次连续2天静脉内给药时(0.5mg/kg/30分钟×2次/天)，在各次给药后12小时内经尿液排泄的原型药物为0.7-0.9%、代谢产物为71.0-79.9%。

避光，不超过30℃密闭保存。

(1)钠钙玻璃输液瓶，每瓶100ml。
(2)三层共挤输液袋，每袋100ml。(高阻隔外袋与三层共挤输液袋中间放置脱氧剂、氧气指示剂)^注
注1：使用前不要打开外阻隔袋；打开前，氧气指示剂的颜色变成粉色以外的颜色时，禁止使用。
注2：脱氧剂、氧气指示剂不可食用。

12个月。

国药准字H20193434

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