地拉罗司分散片

核准日期：2010年06月12日
修改日期：2011年04月01日
2011年08月04日
2011年12月12日
2012年09月17日
2013年10月10日
2014年11月03日
2015年04月29日
2015年08月13日
2015年09月09日
2016年11月14日
2017年09月18日
2018年01月03日
2018年10月29日
2019年12月27日

警示语：肾、肝功能衰竭和/或胃肠道出血
    地拉罗司可能引起：
    ·肾损害，包括肾功能衰竭
    ·肝损害，包括肝功能衰竭
    ·胃肠道出血
    某些报告的病例中，上述反应有可能是致命性的。上述反应较常见于高龄、高危骨髓增生异常综合征(MDS)、基础肾损害或肝损害或血小板计数低(＜50×10⁹/L)的患者(见【禁忌】、【注意事项】)。
    地拉罗司治疗需密切监测如下指标:
    ·血清肌酐和/或肌酐清除率：开始治疗前和此后每个月检测1次；对于存在基础肾损害或有肾损害危险因素的患者，治疗第1个月内每周检测1次，此后每月检测1次；
    ·血清氨基转移酶和胆红素：开始治疗前、治疗的第1个月内每2周一次，此后每月检测1次。

本品活性成份为地拉罗司。
化学名称：4-[3,5-双-(2-羟基苯基)-1H-[1,2,4]-三唑-1-基]苯甲酸。
化学结构式：

分子式：C₂₁H₁₅N₃O₄
分子量：373.4

125mg：白色至微黄色片，直径约为12毫米；
250mg：白色至微黄色片，直径约为15毫米；
500mg：白色至微黄色片，直径约为20毫米。

用于治疗年龄大于2岁的β-地中海贫血患者因频繁输血(每月浓缩红细胞的给予量≥7ml/kg)所致慢性铁过载；对于其它输血依赖性疾病所致的铁过载，本品中国患者的安全有效性数据有限，建议遵医嘱使用。
也用于治疗10岁及10岁以上非输血依赖性地中海贫血综合征患者的慢性铁过载。

(1)125mg；
(2)250mg；
(3)500mg

输血依赖性铁过载
    应当由有治疗因输血引起的慢性铁过载经验的医生实施起始和维持治疗，根据本品治疗的预期临床受益和风险，同时考虑患者的生命预期和并存疾病作出个体化的祛铁治疗决定。在需要进行铁鳌合治疗的患者中，建议在证实患者存在铁过载的情况下开始本品的治疗，例如在输注了大约100mL/kg的浓缩红细胞(对于体重为40kg的患者约为20国际单位)之后，或者血清铁蛋白持续＞1000μg/L。
    铁螯合治疗的目标是祛除输血所引入的铁，并且视需要降低已存在的铁负荷。
起始剂量：
    本品的推荐起始日剂量为20mg/kg。
    对于每月接受超过14mL/kg浓缩红细胞(即成人约超过4国际单位/月)输注，并需要减少铁过载的患者可以考虑起始剂量为30mg/kg/天。
    对于每月接受低于7mL/kg浓缩红细胞(即成人约小于2国际单位/月)输注和需要维持体内铁平衡的患者可以考虑起始剂量为10mg/kg/天。
    已经对去铁胺治疗有良好反应的患者，可以考虑初始的本品剂量相当于去铁胺剂量的一半，参见表1和表3(例如，一位接受去铁胺40mg/kg/天，每周5天或相当剂量治疗的患者，如改换用本品可以从20mg/kg开始)。
剂量调整：
    由于任何下述原因或毒性，可能需要调整本品剂量、中断或终止治疗(见【注意事项】、【老年用药】)。
    在开始初始治疗后，建议每个月对血清铁蛋白进行监测，并根据血清铁蛋白的趋势，必要时每3-6个月调整本品的剂量。剂量调整应当按照5mg/kg至10mg/kg逐步进行，并必须根据患者的疗效和治疗目标(维持或降低体内铁负荷)进行个体化调整。如果每日30mg/kg的剂量不能很好控制患者病情(如血清铁蛋白持续高于2500μg/L，而且未显示出随时间下降的趋势)，可以考虑使用高达40mg/kg的剂量。不推荐使用超过40mg/kg的剂量，因为使用超过该水平剂量的经验有限。
    对血清铁蛋白水平已达到目标水平的患者(通常为500-1000μg/L)，应考虑以5-10mg/kg的幅度逐步降低剂量，以维持血清铁蛋白水平在目标范围并降低过度螯合的风险(见【注意事项】)。如果血清铁蛋白持续低于500μg/L，应当考虑暂停本品治疗。尿铁的排泄不是监测治疗的合适指标(见【药代动力学】)。与其他祛铁治疗一样，低铁负荷或仅伴有血清铁蛋白轻微升高的患者接受不适当的高剂量本品治疗时，本品的毒性可能会增加(见【注意事项】)。
    对应的推荐剂量如表1所示。
表1  血性铁过载：推荐剂量

	Exjade 分散片	输血		血清蛋白
起始剂量	20mg/kg/日	20国际单位PRBC*后 (约100ml/kg)	或	＞1,000μg/L
可供选择的起始剂量	30mg/kg/日	＞14ml/kg/月PRBC* (成人约＞4国际单位/月)
	10mg/kg/日	<7ml/kg/月PRBC* (成人约＞2国际单位/月)
去铁胺控制良好的患者**	去铁胺剂量的一半
调整幅度 (每3-6个月)	增加			＞2,500μg/L
	5-10mg/kg 最高至40mg/kg/日
	减少 5-10mg/kg
	达到目标时			500-1,000μg/L
最大剂量	40mg/kg/日
暂停给药				＜500μg/L

* 浓缩红细胞
** 剂量转换的说明参见表3。
非输血依赖性地中海贫血(NTDT)综合征
    仅当有铁过载证据(肝铁浓度(LIC)≥5mgFe/g干重(dw)或血清铁蛋白持续＞800μg/L)时才起始本品铁螯合治疗。对于没有LIC评估的患者，在螯合治疗过程中应密切监测以降低过度螯合的风险。
起始剂量
    推荐的起始日剂量为10mg/kg。
剂量调整
    建议每个月对血清铁蛋白进行监测，以评估患者的治疗反应并降低过度螯合的风险(见【注意事项】)。治疗每3至6个月后，如果患者的LIC≥7mgFe/gdw或血清铁蛋白持续＞2000μg/L且没有显示下降的趋势，并且患者对药物耐受性良好，可考虑按5至10mg/kg的幅度增加剂量。不推荐使用超过20mg/kg的剂量，因为在非输血依赖性地中海贫血综合征患者中尚没有应用超过该剂量水平的经验。
    对于未检测LIC的患者，若血清铁蛋白≤2000μg/L，则剂量不应超过10mg/kg。
    对于剂量增至＞10mg/kg的患者，当LIC＜7mgFe/gdw或血清铁蛋白≤2000μg/L时，建议将剂量降低至10mg/kg或以下。
    一旦达到满意的体内铁负荷水平(LIC＜3mgFe/gdw或血清铁蛋白＜300μg/L)，应暂停治疗。当临床监测发现有慢性铁过载证据时，应重新开始治疗。
    对应的推荐剂量如表2。
表2  NTDT：推荐剂量

	EXJADE 分散片	肝铁浓度 (LIC)*		血清蛋白
起始剂量	10mg/kg/日	≥5mgFe/gdw	或	＞800μg/L
调整幅度 (每3-6个月)	增加	≥7mgFe/gdw	或	＞2,000μg/L
	5-10mg/kg/日
	减少	＜7mg Fe/g dw	或	≤2,000μg/L
	5-10mg/kg/日
最大剂量	20mg/kg/日
	10mg/kg/日	未评估	且	≤2,000μg/L
暂停给药		＜3mg Fe/g dw	或	＜300μg/L
重新给药		如果有慢性铁过载的临床证据

*LIC是判断铁过载的优选方法
输血性铁过载和非输血依赖性地中海贫血综合征
    分散片和去铁胺之间的剂量转换参见表3。
表3  剂量转换

去铁胺的剂量**	Exjade分散片的日剂量
10mg/kg	5mg/kg
20mg/kg	10mg/kg
30mg/kg	15mg/kg
40mg/kg	20mg/kg
50mg/kg	25mg/kg
60mg/kg	30mg/kg
不适用*	35mg/kg
不适用*	40mg/kg

* 去铁胺说明书中未推荐
** 去铁胺治疗可控制良好的患者
    基于血清肌酐
    对于成年人，如果连续2次访视发现血清肌酐比治疗前的平均测定值升高＞33%，本品的每日剂量降低10mg/kg。对于儿童患者，如果连续2次访视发现血清肌酐水平高于相应年龄的正常上限，剂量降低10mg/kg。
    合用尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)诱导剂或考来烯胺
    合用UGT诱导剂或考来烯胺可以降低地拉罗司的暴露(AUC)。避免本品与考来烯胺或强效UGT诱导剂(如利福平、苯妥英、苯巴比妥、利托那韦)合用。
    如果必须合用上述药物，可以考虑将地拉罗司的起始剂量增加50%，监测血清铁蛋白和临床反应以进一步调整剂量(见【药物相互作用】)。
配制：
    本品应当在进餐前至少30分钟空腹服用，每天一次，最好在每天同一时间服用。不能将药片嚼碎或整片吞下。本品不得与含铝的制酸剂同服，给药剂量(mg/kg)需要计算并四舍五入至最接近的整片。
    通过搅拌将药片完全溶解在水、苹果汁或橙汁中(100-200ml)，直到得到均匀的混悬液后饮服，残余药物必须再加入少量水、苹果汁或橙汁混匀后服入。不推荐溶于碳酸饮料或牛奶中，因为会引起泡沫和延缓分散速度。
    特殊剂量推荐
    儿童患者：儿童患者的剂量推荐和成人患者一致。建议每个月对血清铁蛋白进行检测以评估患者的治疗反应并降低过度螯合的风险(见【注意事项】)。在计算剂量时，必须考虑儿童患者的体重随时间的变化(见【儿童用药】)。
    老年患者：老年患者的剂量推荐与上文描述的一致。在临床试验中，老年患者发生不良反应的频率高于年轻患者，应密切监测可能需要调整剂量的不良反应(见【老年用药】)。
    肾损害的患者
    在血清肌酐水平高于年龄对应的正常范围的上限的患者中使用本品治疗时必须谨慎。在肌酐清除率在40至60mL/min之间的患者中应该特别谨慎使用，尤其是在存在可能损害肾功能的其他风险因素如合并用药、脱水或重度感染的病例中。肾损害患者的推荐起始剂量与上文描述的一致。应该每个月对患者的血清肌酐进行监测，且必要时可将日剂量减少10mg/kg(见【注意事项】)。
    肝损害的患者
    本品已经在肝损害受试者中进行了研究。对于中度肝损害的患者(Child-Pugh B)，起始用量应当降低约50%。重度肝损害的患者(Child-Pugh C)不应使用本品(见【注意事项】和【药代动力学】)。开始治疗之前，应当检测所有患者的肝功能，开始治疗第一个月每两个星期检查一次，随后每月检查一次(见【注意事项】)。

安全性特性的总结
    在上市前的研究中，共有700位成年和儿童患者接受了地拉罗司治疗超过48周。这700名患者中469例为β-地中海贫血、99例为罕见贫血、132例为镰状细胞性贫血。其中45%为男性，70%为高加索人，293名患者为16岁以下。在镰状细胞性贫血人群中，89%的患者为黑人。镰状红细胞病患者的中位治疗时间为51周。在这700位患者中，469名患者(403例β-地中海贫血患者和66例患罕见贫血患者)进入了原临床研究方案的扩展部分。在正在进行的扩展研究中，中位治疗持续时间为88-205周。
    在输血依赖性铁过载患者进行的临床研究中，应用本品长期治疗的成人和儿童患者中，最常见的副作用包括：26%的患者出现胃肠道功能紊乱(主要为恶心、呕吐、腹泻和腹痛)，7%的患者出现皮疹。这些反应是剂量依赖性的，大多为轻到中度，一般为一过性的，而且大多数即使继续治疗也能缓解。大约36%的患者出现轻度的、非进行性血清肌酐升高，大多在正常范围内。这些反应也是呈剂量依赖性的，通常可自行缓解，有时可通过减低剂量而减轻(见【注意事项】)。
    在输血依赖性铁过载患者进行的临床研究中，2%的患者报告有非剂量依赖性的转氨酶升高；而且大多数患者接受本品治疗前氨基转移酶就有升高。氨基转移酶升高超过正常上限10倍者不常见(0.3%)，提示为肝炎性的。在上市后的报告中，接受本品治疗的患者有出现肝功能衰竭的报告。大部分肝功能衰竭的患者都患有多种重大基础疾病，包括肝硬化和多脏器功能衰竭；其中一些患者死亡。
    在伴铁过载的非输血依赖性地中海贫血患者中进行的一项为期1年的、随机、双盲、安慰剂对照的研究(CICL670A2209)中，腹泻(9.1%)、皮疹(9.1%)和恶心(7.3%)是接受本品10mg/kg/天治疗的患者最常报告的研究药物相关的不良事件。在接受本品10mg/kg/天治疗的患者中，分别有5.5%和1.8%的患者报告了异常血清肌酐和肌酐清除率值。在接受本品10mg/kg/天治疗的患者中，1.8%的患者报告了肝转氨酶升高至超过基线2倍和正常上限5倍。
    如其它铁螯合剂，本品治疗可出现不常见的高频听力丧失和晶状体浑浊(早期白内障)的报道(见【注意事项】)。
    临床研究报告的地拉罗司分散片药物不良反应列于表4中。不良反应按以下标准进行分级：非常常见(≥1/10)，常见(≥1/100到＜1/10)，不常见(≥1/1,000到＜1/100)，罕见(≥1/10,000到＜1/1,000)，非常罕见(＜1/10,000)。在每个频率组中，不良反应按严重程度降序排列。
临床试验中的药物不良反应的列表总结
表4  临床研究中报告的药物不良反应

精神障碍
不常见：	焦虑、睡眠障碍
神经系统异常
常见：	头痛
不常见：	头晕
眼部异常
不常见：	白内障、黄斑病
罕见：	视神经炎
耳和迷路异常
不常见：	耳聋
呼吸、胸和纵膈异常
不常见：	咽喉痛
胃肠道异常
常见：	腹泻、便秘、呕吐、恶心、腹痛、腹胀、消化不良
不常见：	胃肠道出血、胃溃疡(包括多发性溃疡)、十二指肠溃疡、胃炎、急性胰腺炎
罕见：	食管炎
肝胆异常
常见：	转氨酶升高
不常见：	肝炎、胆石症
皮肤和皮下组织异常
常见：	皮疹、瘙痒
不常见：	色素沉着
罕见：	多形性红斑、嗜酸性粒细胞浸润和全身症状的药物反应(DRESS)
肾和尿路异常
很常见：	血肌酐升高
常见：	蛋白尿
不常见：	肾小管疾病(范可尼综合征)
全身性疾病和给药部位反应
不常见：	发热、水肿、乏力

上市后自发报告的不良反应列表
    表5中列出了的自发性报告的不良反应是自愿报告的，不能确定不良反应的发生频率或与药物暴露之间的因果关系。
表5  自发性报告的药物不良反应(发生频率未知)

免疫系统异常
		超敏反应(包括过敏反应和血管性水肿)
胃肠道异常
		胃肠道穿孔
肝胆异常
	肝功能衰竭
皮肤和皮下组织异常
		Stevens-Johnson综合征(SJS)、超敏反应血管炎、荨麻疹、脱发、中毒性表皮坏死松解症(TEN)
肾和尿路异常
		肾小管坏死、急性肾功能衰竭(大部分血清肌酐增加≥2倍正常值上限，通常停止给药后可恢复)、肾小管间质性肾炎

特定药物不良反应的描述
血细胞减少
    有上市后报告(来源于自发性报告的和临床试验报告)显示，接受本品的患者出现血细胞减少，包括中性粒细胞减少、血小板减少和贫血加重。这些患者中大部分有血液系统疾病，并常伴有骨髓造血功能衰竭。这些事件的发生与本品治疗的关系尚不明确。
胰腺炎
    无论有无记录下来的基础胆道疾病，都曾观察到严重急性胰腺炎的病例。
儿童人群
    地拉罗司治疗的患者中已有肾小管疾病的报告。大多数为患有β地中海贫血且血清铁蛋白水平＜1500μg/L的儿童和青少年。
    一项5年期观察性研究中267名2到＜6岁(入组时)输血性含铁血黄素沉着症患儿接受地拉罗司治疗，在不良事件(AE)和实验室异常中没有出现非预期的安全性发现。3.1%的儿童连续两次血清肌酐升高＞33%且高于正常范围上限(ULN)；4.3%的儿童报告丙氨酸氨基酸转移酶(ALT)升高超过正常范围上限的5倍。观察到的最频繁的、怀疑与研究药物的不良事件是ALT升高(21.1%)，天冬氨酸氨基转移酶升高(AST，11.9%)，呕吐(5.4%)，皮疹(5.0%)，血肌酐升高(3.8%)、腹痛(3.1%)和腹泻(1.9%)。在儿科人群中，整体生长和发育没有受到影响。

•已知对活性成份或任何赋形剂过敏者。
•不得与其他铁螯合治疗合用，因为尚未确立这种合并使用的安全性。
•禁用于肌酐清除率＜40mL/min的患者或血清肌酐＞2倍相应年龄正常上限。
•一般状况差、高危骨髓增生异常综合征(MDS)患者或晚期恶性肿瘤患者。
•血小板计数＜50×10⁹/L的骨髓增生异常综合征(MDS)患者。

    应按照预期的临床获益和螯合疗法的风险制定个性化的蓄积铁清除方案(见【用法用量】)。
    因老年患者不良事件的发生率高，应慎用于老年患者。
肾功能损害
    在地拉罗司治疗的患者中观察到血清肌酐的非进行性升高，通常在正常范围内。在铁过载的成年患者和儿童患者治疗第一年观察到这一现象。一项研究评估了在注册研究中入组的患者的肾功能，最长达13年，确认了血清肌酐的非进行性增高的特征。
    在本品上市后，已有急性肾功能衰竭病例报告。已有罕见需要透析的或有致死性结局的急性肾功能衰竭的病例报告，但是无法确立事件与本品的因果关系。
    推荐在开始治疗前重复检测血清肌酐和/或肌酐清除率，且此后每个月进行监测。
    既往患有肾病或正在使用可影响肾功能的药物的患者可能更容易产生并发症。因此，建议在开始治疗或调整剂量后的第一个月内每周监测血清肌酐和/或肌酐清除率，此后每月进行监测。而对肌酐清除率40-60mL/min的患者应密切监测肾功能，尤其在具有额外风险因素可进一步损害肾功能的情况下，如合并用药、脱水或严重感染。
    如果血清肌酐进行性升高并超过了年龄所对应的正常上限，应当暂停使用本品。当肌酐回落到正常范围内，如果认为患者临床获益超过了可能的风险，可以以较低的剂量重新开始本品治疗，随后逐步升高剂量。
    在临床研究中，本品治疗组患者的血清肌酐出现剂量依赖性的升高。在输血性铁过载的患者中，血清肌酐升高的发生率超过了去铁胺组治疗的患者(分别为在研究1(CICL670A0107)中38%和14%；在研究3(CICL670A0109)中36%和22%)。大多数血清肌酐仍然在正常范围内。
    研究1中，18.6%本品治疗的患者和7.2%去铁胺治疗的患者中发生了间歇性的蛋白尿(尿蛋白/肌酐比＞0.6mg/mg)。在输血性铁过载患者的临床试验中，暂停给予本品直到患者尿蛋白/肌酐比降至0.6mg/mg以下。建议每个月进行蛋白尿监测。蛋白尿的机制和临床意义尚不明确。
    对于成人患者，如果连续2次访视发现血清肌酐非进行性升高超过治疗前平均测定值＞33%，且不能用其他原因解释，则可将本品的日剂量以10mg/kg递减。对于儿童患者，如果在连续2次访视中发现血清肌酐水平超过相应年龄的正常上限，可以将本品的日剂量以10mg/kg递减。
    如果降低了剂量或暂停治疗，血清肌酐水平仍然显著升高，而且其他肾功能标记物也一直存在异常(例如蛋白尿、范可尼综合征)，应当将患者交给肾病专家，并且考虑进行进一步的专业检查(例如肾活检)。
    在使用本品治疗的患者中也有肾小管病变的报告，大多数为患有β-地中海贫血并且血清铁蛋白水平＜1500μg/L的儿童和青少年患者。
    如肾小管功能标志物水平出现异常和/或有临床指征，可考虑减少剂量或中断给药。
    腹泻或呕吐的患者应注意补充足够的液体避免脱水。
肝功能损害
    本品不推荐用于重度肝损害的患者(Child-PughC)(见【用法和用量】和【药代动力学】)。仅在基线肝氨基转移酶水平最高达正常上限5倍的患者中应用过本品治疗。地拉罗司药代动力学未受该水平转氨酶的影响。地拉罗司主要经葡萄糖醛酸化消除，经细胞色素P450氧化代谢的比例低(约8%)(见【药代动力学】)。
    尽管不常见(0.3%)，但在临床研究中仍观察到了超过正常范围上限10倍的氨基转移酶升高，提示出现肝炎。上市后报告中有使用地拉罗司治疗的患者中出现肝功能衰竭的报告。大部分肝功能衰竭的患者有显著的并存疾病，包括肝硬化和多脏器功能衰竭；其中一些患者死亡(见【不良反应】)。应在治疗开始前、治疗第一个月每2周及后续每月监测血清氨基转移酶、胆红素和碱性磷酸酶。如果出现持续的、进行性血清氨基转移酶升高，而且不能以其他原因解释，应停用本品。一旦肝功能异常的原因得到澄清，或恢复到正常水平，可以考虑以低剂量重新开始，然后逐渐增加剂量的方法，谨慎地重新开始本品的治疗。
血液系统疾病
    在上市后报告中，有接受本品治疗的患者发生血细胞减少的报道(包括自发性报告的和临床试验中报告的)。其中大多数原来就有与骨髓衰竭相关的血液系统疾病(见【不良反应】)。这些事件与本品治疗的关系尚不明确。应当按照血液疾病的标准临床处理方案定期监测血细胞计数。如果患者出现不明原因的血细胞减少，应当考虑暂停使用本品。一旦找到了血细胞减少的原因，可以考虑重新开始本品治疗。
胃肠道疾病
    本品治疗过程中可产生胃肠道刺激。地拉罗司治疗的患者中(包括儿童和青少年)有发生上消化道溃疡和出血的报告。有罕见的致死性胃肠道出血的报告，特别是在患有晚期血液系统恶性肿瘤和/或血小板计数低的老年患者中。一些患者可见多发性溃疡(见【不良反应】)。在使用本品治疗时，医生和患者应对胃肠道溃疡和出血的体征和症状保持警惕，如果怀疑是严重的胃肠道不良反应，应及时评估和治疗。已有关于溃疡伴随胃肠道穿孔的报道(包括结局为死亡的病例)。
    对正在同时服用本品和有潜在致溃疡作用的药物，如非甾体类抗炎药(NSAIDs)、皮质类固醇或口服双膦酸盐药物、抗凝药物治疗的患者(见【药物相互作用】)以及血小板计数＜50×10⁹/L的患者，应慎用本品。
超敏反应
    接受本品的患者已有罕见的严重超敏反应(如过敏反应和血管性水肿)的报告，大部分病例在给药后的第一个月内出现超敏反应(见【不良反应】)。如果反应很严重，应停止给予本品，并采取适当的医疗干预。因为存在过敏性休克的风险，已对地拉罗司出现过超敏反应的患者不得再引入本品的治疗。
皮肤疾病
    已报告了危及生命或致死的严重皮肤不良反应(SCAR)，包括Stevens-Johnson综合征(SJS)、中毒性表皮坏死松解症(TEN)和嗜酸性粒细胞浸润和全身症状的药物反应(DRESS)。应建议患者注意严重皮肤反应的体征和症状，并密切监控。如果怀疑出现任何SCAR，应立即停用且不得再使用本品。
    在本品治疗期间已经有多形性红斑的罕见病例报告。
    在本品治疗期间可能会发生皮疹。对于轻度到中度的皮疹，可以继续使用本品而无须进行剂量调整，皮疹通常能自行缓解。而在重度的情况下，应当暂停本品治疗，在皮疹缓解后可以考虑以较低的剂量重新开始治疗并且逐渐增大剂量。
听觉和视觉
    有报道使用本品治疗后引起听觉(听力下降)和视觉异常(晶状体浑浊)(见【不良反应】)。推荐开始本品治疗前及治疗开始后定期(每12个月)进行听觉和视觉检测(包括眼底检查)。如果发现异常，可考虑减量或停药。
其他
    应每月检测血清铁蛋白以评估患者的治疗反应，避免过度铁鳌合(见【用法用量】)。在高剂量治疗期间和血清铁蛋白接近目标范围时，建议更密切地监测血清铁蛋白水平以及肝肾功能。可以考虑减少剂量以避免过度螯合。如果血清铁蛋白持续降低，且低于500μg/L(输血依赖性铁过载的患者)或低于300μg/L(非输血依赖性地中海贫血患者)，应暂停治疗。当临床监测发现有慢性铁过载证据时，应重新开始治疗。
    与其他铁螯合剂治疗一样，低铁负荷或仅伴有血清铁蛋白轻微升高的患者接受不适当的高剂量本品治疗时，本品的毒性可能会增加。
    在长达5年的儿童试验中，未见地拉罗司对儿童成长的延迟作用。但作为预防措施，应定期(如每12个月)监测儿童患者的体重和身高情况。
    本品不能与其他铁螯合剂治疗合用，因为这种治疗的安全性未知。
    本品片剂含乳糖(每mg地拉罗司有1.1mg乳糖)。对有少见的遗传性半乳糖不耐受、严重的乳糖酶缺乏或葡萄糖—半乳糖吸收不良患者，不推荐使用本品。
    心功能不全是严重铁过载的一项已知并发症。在本品长期治疗严重铁过载的患者过程中，应当对心功能进行监测。
对驾驶员和机器操纵者能力的影响
    尚无对驾驶员或机器操纵者能力可能发生影响的信息和资料。虽然患者在治疗期间头晕并不是常见的不良反应，但患者开车或操纵机器时仍应注意(见【不良反应】)。

FDA对本品的妊娠安全分级为C。没有在妊娠女性中进行充分的和严格对照的地拉罗司研究。
尚不清楚地拉罗司是否被分泌进入人体乳汁。由于许多药物可分泌进入人乳汁和由于受乳的婴儿可能因地拉罗司及其代谢物发生严重不良反应，应根据药物对母亲的重要性决定是否终止哺乳或终止药物治疗。
由于可能降低避孕药物的疗效，地拉罗司与经CYP3A4代谢的激素避孕药合用时应谨慎(见【药物相互作用】)。
本品对育龄女性、孕妇及哺乳期妇女的潜在风险以及对人体生育力的影响尚不清楚，动物研究结果参见【药理毒理】。

2-6岁中国患者使用地拉罗司的数据主要来自中国研究CICL670ACN03及全球研究CICL670A2409中的中国患者。CICL670ACN03是一项在年龄为2-6岁、伴铁过载的β地中海贫血中国儿童患者中进行的为期1年的多中心、开放标签、观察性研究，一共入组了100名患者，关于该研究的详细信息，请参见【临床试验】。CICL670A2409研究中儿童年龄分布情况见表6。
表6.CICL670A2409研究中的中国儿童年龄分布数据(核心研究及扩展研究)

核心研究		扩展研究
年龄分布	病例数(%)	年龄分布	病例数(%)
＜6岁	52(44.44%)	＜6岁	23(45.1%)
6-12岁	52(44.44%)	6-12岁	25(49.02%)
12-16岁	11(9.40%)	12-16岁	3(5.88%)
16岁以上	2(1.71%)	―――	―――
总计	117	总计	51

在临床研究期间接受了地拉罗司治疗的700名输血依赖性铁过载患者中，292例为2-＜16岁的患有各种先天性或获得性贫血的儿童患者，包括52例2-＜6岁的患者、121例6-＜12岁的患者和119例12-＜16岁的患者。70%的上述患者患有β-地中海贫血。在2到6岁的儿童中，本品暴露量约为成人的50%(见【药代动力学】)。但是，本品的疗效和安全性在儿童和成人相似，且在较大儿童和较小儿童的也相似。因此，儿童和成人的初始剂量和剂量调整均相同。在计算剂量时必须考虑儿童患者体重随时间的变化。
在5年的临床试验期间，儿童患者的生长发育在正常范围之内。
在使用本品治疗伴铁过载的非输血依赖性地中海贫血患者的临床研究CICL670A2209中，有16例儿童患者(年龄为10岁至-16岁)。本品在这些儿童患者中的疗效和安全性与成人相似。对于伴铁过载的非输血依赖性地中海贫血儿童和成人患者，本品的起始剂量和剂量调整均相同(见【适应症】、【用法用量】和【临床试验】)。
在年龄低于2岁因输血患有慢性铁过载的儿童患者或年龄低于10岁患有慢性铁过载和NTDT的儿童患者中有效性和安全性尚未确立。

在地拉罗司临床研究中包括了431例年龄≥65岁的患者。大多数上述患者患有骨髓增生异常综合征(MDS)(n=393)。在这些研究中，老年患者发生不良反应的频率高于年轻患者。应密切监测老年患者早期出现的可能需要调整剂量的不良反应症状或体征。由于肝、肾和心功能降低以及并存疾病或其他药物治疗的发生频率较大，老年患者发生地拉罗司毒性的风险增加。应谨慎选择老年患者的剂量，通常从剂量范围的最低值开始。

可减少本品全身暴露量的药物
诱导UDP-葡萄糖苷转移酶(UGT)代谢的药物
在一项健康志愿者的研究中，本品(单剂给药，30mg/kg)与UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)诱导剂利福平(多剂给药，600mg/天)联合使用，降低了44%的地拉罗司暴露量(90%CI:37%-51%)。因此，本品与UGT强诱导剂(如利福平、苯妥英、镇静安眠剂、蛋白酶抑制剂)联合使用可能会降低地拉罗司的临床疗效。如果本品和UGT诱导剂联合使用，应基于临床反应考虑增加本品的剂量。
与考来烯胺的相互作用
地拉罗司与考来烯胺合用可能使地拉罗司的有效性降低。在一个健康志愿者研究中，地拉罗司单次给药后给予考来烯胺可使地拉罗司的暴露(AUC)降低了45%。
避免考来烯胺与地拉罗司合用。如果必须合用上述药物，可以考虑将地拉罗司的起始剂量增加至30mg/kg，监测血清铁蛋白和临床反应以进一步调整剂量(见【用法用量】)。
与经CYP3A4代谢的咪达唑仑及其它药物的相互作用
在健康志愿者中，本品与咪达唑仑(一种CYP3A4底物)联合使用，结果显示咪达唑仑暴露降低17%(90%CI:8%-26%)。在临床应用中，这样的影响可能是比较显著的。因此，由于可能降低CYP3A4底物浓度进而导致疗效的降低，应注意地拉罗司与经CYP3A4代谢的药物(如环孢霉素、辛伐他汀、激素类避孕药)的联合使用。
与经CYP2C8代谢的瑞格列奈及其它药物的相互作用
在一项健康志愿者的研究中，本品(多剂给药，30mg/kg/天)与CYP2C8底物瑞格列奈(单剂给药，0.5mg)联合使用使瑞格列奈的AUC和C_max分别增加了131%(90%CI:103%-164%)和62%(90%CI:42%-84%)。因此，当本品和瑞格列奈联合使用，应密切监测血糖水平。不能排除本品与其它CYP2C8底物如紫杉醇的相互作用。
与经CYP1A2代谢的茶碱及其它药物的相互作用
在一项健康志愿者的研究中，本品(多剂给药，30mg/kg/天)与CYP1A2作用底物茶碱(单剂给药，120mg)联合使用，使茶碱的AUC增加了84%(90%CI:73%-95%)。单剂给药的C_max未受到影响，但是随着给药时间的延长，茶碱的C_max可能会增加。如果本品和茶碱联合使用，应密切监测茶碱浓度，如需要应考虑降低茶碱的剂量。不能排除本品与其它CYP1A2底物的相互作用。
与白消安的相互作用
根据文献报告，地拉罗司与白消安合并用药导致了白消安暴露量(AUC)增加。AUC增加范围约为40-150%。相互作用机制尚不清楚。地拉罗司与白消安合用应谨慎，并且应监测患者的白消安的血浆浓度。
与食物的相互作用
当与食物同时服用时，地拉罗司的生物利用度可不同程度地增加。建议在餐前至少30分钟空腹服用，最好在每天的同一时间服用(见【用法用量】)。
其他
在健康志愿者中，本品对地高辛的药代动力学没有影响。
尚未进行本品与维生素C同时给药的正式研究。在临床研究中允许使用的维生素C剂量达到200mg，没有产生负面的结果。
在临床试验、上市后经验或公开发表的文献(如适用)中地拉罗司合用其他铁螯合剂(去铁胺、去铁酮)的安全性特征与单药治疗确定的特征一致。
尚未进行本品与含铝的抗酸剂同时给药的正式研究。尽管地拉罗司与铝的亲合力低于与铁的亲合力，本品不可与含铝的抗酸剂同时给药。
本品与已知有潜在致溃疡作用的药物如非甾体类抗炎药、皮质类固醇同时给药，或口服双膦酸盐药物合并使用，以及在接受抗凝血药物治疗的患者中使用本品，可能增加产生胃肠道刺激作用的风险(见【注意事项】)。

健康志愿者单剂量给予40mg/kg的耐受性良好。
急性药物过量的早期表现为消化系统反应，例如腹痛、腹泻、恶心和呕吐。已有肝脏和肾脏异常的病例报道，包括肝酶和肌酐升高，均在治疗停止后恢复。一例个案中单次错误给药90mg/kg剂量导致了Fanconi综合征，在治疗后缓解。
地拉罗司没有特定的解毒剂。医学上适当时，可采用药物过量的标准治疗程序(例如催吐或洗胃)进行治疗以及针对症状进行治疗。

输血依赖性铁过载
    主要有效性研究，研究1(CICL670A0107)是一项多中心、开放、随机、阳性药物对照的研究，在患有β-型地中海贫血和因输血引起含铁血黄素沉积的患者中对地拉罗司和去铁胺进行了比较。根据基线的LIC(肝铁浓度)(2-3，＞3-7，＞7-14以及＞14mgFe/gdw)，将≥2岁的患者按1:1的比例随机分配接受起始剂量为5、10、20或30mg/kg每天一次的地拉罗司或皮下注射起始剂量为20-60mg/kg每周至少5天的Desferal(去铁胺)。随机到去铁胺组的LIC值＜7mgFe/gdw的患者可以继续接受之前的去铁胺剂量，即使该剂量可能高于方案中规定的剂量。
    患者在基线和研究结束时(12个月后)进行肝活检测定LIC。主要有效性终点定义为基线时≥10mgFe/gdw的LIC降低了≥3mg Fe/gdw，基线时7-10mgFe/gdw降至7mg Fe/gdw以下，基线时＜7mgFe/gdw的维持或降低基线水平。
    共有586名患者接受了随机和治疗，地拉罗司组296人，去铁胺组290人。平均年龄为17.1岁(范围2-53岁)；52%为女性，88%为白种人。主要有效性人群中包括553例(地拉罗司组276人；去铁胺组277人)具有基线和12个月的LIC评价或因为不良事件而退出的患者。地拉罗司组达到主要终点的患者占52.9%，去铁胺组占66.4%。从这项研究中不能确定地拉罗司相对于去铁胺的有效性。
    在基线和研究结束时具有LIC结果的患者中，地拉罗司治疗的患者LIC平均变化为–2.4mg Fe/gdw，去铁胺治疗的患者为–2.9mg Fe/gdw。
    在20-30mg/天地拉罗司剂量下观察到LIC和血清铁蛋白的降低。低于20mg/kg/天剂量的地拉罗司不能产生持续的降低LIC和血清铁蛋白水平的作用(图1)。因此，建议的起始剂量为20mg/kg/天(见【用法用量】)。

图1.研究1中地拉罗司(5-30mg/kg/天)给药后肝铁浓度和血清铁蛋白的变化
    研究2(CICL670A0108)是一项开放、非对照性的试验，研究了给予为期1年地拉罗司治疗的有效性和安全性。与研究1相似，患者也根据基线LIC接受了5、10、20或30mg/kg/天的地拉罗司。
    本研究中共有184例患者接受了治疗。85例患有β-型地中海贫血，99例患有其他先天性或获得性贫血(骨髓增生异常综合征，n=47；戴-布二氏综合征，n=30；其他，n=22)。19%的患者在16岁以下，16%的患者≥65岁。绝对LIC从基线到研究结束时有所降低(–4.2mg Fe/gdw)。
    研究3(CICL670A0109)评价了地拉罗司在镰状细胞贫血和因输血引起含铁血黄素沉积的患者中的安全性。根据基线LIC，患者随机接受剂量为5、10、20或30mg/kg/天的地拉罗司或皮下给予剂量为20-60mg/kg/天的去铁胺，每周5天。地拉罗司在镰状细胞病患者中的安全性经验见不良反应部分。
    共195例患者参加本研究进行治疗：132例使用地拉罗司，63例使用去铁胺。44%的患者小于16岁，91%的患者为黑人。在研究结束时，每个PP-1人群(至少接受过一次LIC基线评估的患者)的LIC平均变化为使用地拉罗司的患者(n＝113)：–1.3mg Fe/gdw，使用去铁胺的患者(n＝54)：–0.7mg Fe/gdw。
临床研究CICL670A2302
    CICL670A2302是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心临床研究，本研究共入组225名因输血导致的铁过载的MDS(低危/中危-1)患者，其中149名患者使用地拉罗司治疗，76名患者接受安慰剂治疗。本研究中观察到的风险比为0.64(95%CI：0.42,0.96)，表明地拉罗司对无事件生存期(EFS，事件定义为死亡、心脏功能恶化、因充血心力衰竭住院、肝功能受损、肝硬化或进展为急性髓系白血病的复合终点，以先发生者为准)有正向影响。
临床研究CICL670A2409
全球数据
    CICL670A2409是一项前瞻性的、开放的、单组、全球多中心的临床研究，本研究通过比较基线和治疗52周的血清铁蛋白水平的变化，评价铁螯合剂对反复输血导致的铁过载患者的治疗效果。该研究共招募了1744名患者(男性901人，女性843人，平均年龄为30.6±23.3岁)；33.1%(n=577)＜16岁。基础疾病为：β-地中海贫血(n=1115)，骨髓增生异常综合征(n=341)，镰状细胞病(n=80)，再生障碍性贫血(n=116)以及其他需要输血的疾病(n=92)。总体上本品治疗1年后的中位血清铁蛋白从基线显著降低了264μg/L(P＜0.0001)，平均实际剂量为22.2±5.9mg/kg/天。最常见的与药物有关(研究者评价)的不良事件为腹泻(n=251，14.4%)、皮疹(n=174，10.0%)、呕吐(n=135，7.7%)和腹痛(n=97，5.6%)。175名患者(10.0%)在连续两次访视时血清肌酐升高超过基线33%以及正常上限(ULN)；没有进行性的升高。13名患者(0.7%)在连续两次访视中丙氨酸氨基转移酶升高超过10倍正常上限。
中国数据
核心研究
    本试验在中国共入组病人127例，其中117例病人患有地中海贫血，8例再生障碍性贫血，1例骨髓增生异常综合征，1例罕见贫血症。中国亚组与全球结果相比，中国地中海贫血患者的基线年龄较小，大部分病人(104例)＜12岁，且基线血清铁蛋白较高，铁负荷较重，患者年龄分布情况见【儿童用药】。所有患者(n=127)、地中海贫血患者(n=117)和再生障碍性贫血患者(n=8)基线血清铁蛋白水平的中位数分别是4523，4519，5857μg/L，试验结束时血清铁蛋白水平的中位数分别是4876，4881，2107.5μg/L，试验结束时血清铁蛋白水平与基线的差值的中位数分别是240，363，–3499.5μg/L。最常见的不良事件(＞5%患者)为丙氨酸氨基转移酶升高(n=58，45.7%)，天冬氨酸氨基转移酶升高(n=51，40.2%)，血尿素增高(n=17，13.4%)，血肌酐升高(n=10，7.9%)和肌酐清除率降低(n=10，7.87%)
扩展研究
    51例中国地中海贫血患者进入扩展期研究，患者年龄分布见【儿童用药】。当根据患者的铁负荷和铁摄入水平给予合适剂量时，均观察到了有临床意义的血清铁蛋白的降低。参加扩展研究患者在核心研究时平均每日地拉罗司的剂量为24.21±2.39mg/kg/天，在扩展研究中地拉罗司剂量继续递增，这使得扩展研究中的平均每日地拉罗司的剂量达33.56±6.59mg/kg/天，所有患者基线血清铁蛋白水平及试验结束时血清铁蛋白水平分别为3855，3108μg/L，经过中位570天的治疗，血清铁蛋白水平降低了756μg/L。在2409扩展研究中，报告频率≥10%的不良事件仅限于肾脏和肝脏的实验室检查改变。
临床研究CICL670ACN01
    CICL670ACN01是一项在伴有铁过载的再生障碍性贫血中国患者中应用地拉罗司的单组、多中心、开放性研究，本项研究的主要目的是评价表现为输血性含铁血黄素沉着症且血清铁蛋白水平≥1000μg/L的中国再生障碍性贫血患者，接受地拉罗司治疗后血清铁蛋白从基线至第52周时的绝对变化。该研究共招募了64名患者，入选时平均年龄为41.0岁，大部分患者(46名患者，71.9%)在≥18至＜50岁年龄组，男性患者多于女性(68.8%vs.31.3%)。进入本研究前红细胞输注的平均量为32.0国际单位。所有患者地拉罗司的起始剂量均为20.0mg/kg/天，治疗后实际平均剂量略有降低，并在研究期间保持在相对稳定的水平(15.5-19.0mg/kg/天)，平均实际剂量18.6mg/kg/天。在整个研究期间都观察到血清铁蛋白值降低的趋势。在全分析集中，在研究终点时，血清铁蛋白下降的绝对值的中位数为651.0μg/L。在符合方案集中，地拉罗司治疗52周后，中位血清铁蛋白水平降低了1167.0μg/L。安全集中有95.08%(58名患者)报告了不良事件。报告的不良事件主要包括检查和胃肠道疾病。超过半数的不良事件为1级(40.98%)和2级(27.87%)。在一些患者中观察到临床上可控制的血清肌酐增高，这与地拉罗司已知的安全性特征是一致的。在基线血小板偏低(低于50×10⁹/L)的患者中，未观察到血小板水平降低，没有发现地拉罗司治疗的新的安全性问题。在接受环孢素伴随用药的患者中，没有发现非预期的严重安全性问题。在实验室参数、生命体征、心电图和超声心动中，没有发现新的安全性信号。总之，这项研究的结果为地拉罗司在铁过载的再生障碍性贫血患者中提供了一致的疗效证据，没有新的安全性问题。
临床研究CICL670ACN03
    CICL670ACN03是一项在年龄为2至小于6岁、伴铁过载(血清铁蛋白＞1000μg/L)的β地中海贫血中国儿童患者中进行的为期1年的多中心、开放标签、观察性研究。研究的主要目的是在临床常规实践中评价地拉罗司在这组儿童患者中的安全性，包括不良事件、严重不良事件和异常实验室检测值等。作为研究的次要目的之一，还评估了经地拉罗司治疗1年后血清铁蛋白相对于基线的变化。合格入选的患者将根据研究者的判断按照已批准的中国药品说明书接受地拉罗司治疗。研究在中国的5家研究中心一共入组了100名患者，基线时患者的中位年龄(范围)为3.5(2.0-6.0)岁，男性患者多于女性(分别为64.0%和36.0%)。所有患者均接受了地拉罗司的治疗，基线时的平均剂量为23.7mg/kg/天，研究中平均治疗时间为11.1个月，整个研究期间实际的平均剂量为24.8mg/kg/天。研究中所有患者输血总量的中位值为21.8单位。全体可评估患者的血清铁蛋白在整个研究期间基本维持平稳。研究期间没有患者死亡，没有患者因为不良事件等安全性原因退出研究。研究治疗开始后有32名患者(32.0%)报告了至少一起不良事件，这些不良事件基本都为1级或2级，仅有3例3级或4级不良事件。总计16名患者发生的不良事件被研究者怀疑和研究药物有关，包括肝功能异常7例、AST升高5例、ALT升高4例和发热2例，其余事件均在单个患者发生，没有报告3级或4级与研究药物有关的不良事件。研究期间共有4名患者报告了4例严重不良事件，研究者不怀疑任何严重不良事件与研究药物有关。研究期间共报告了12例导致患者研究药物剂量调整或暂停给药的不良事件，最常见的为肝胆系统疾病(肝功能异常4例，4.0%)和感染及侵染类疾病(3例，3.0%)。这些不良事件经过降低剂量、暂停研究药物或治疗后好转。最主要的实验室检查值异常是ALT和AST在部分患者出现短暂升高。患者的听力和视力研究结束时与基线相比没有特别的发现。身高、体重和生长速度的分析提示地拉罗司在减少患儿因输血导致的铁过载的同时，可能有助于改善他们生长发育的滞后状况。总之，该研究证实地拉罗司在2至小于6岁、伴铁过载的β地中海贫血儿童患者中耐受性良好。
非输血依赖性地中海贫血综合征
研究CICL670A2209
    在伴铁过载的非输血依赖性地中海贫血患者中开展的一项随机、双盲、安慰剂对照研究中对地拉罗司和安慰剂进行了比较。该研究入选了年龄≥10岁患者，并以2:1:2:1的比例随机分配接受地拉罗司5mg/kg/天、匹配的安慰剂、地拉罗司10mg/kg/天、匹配的安慰剂。
    患者对输血的非依赖性通过研究开始前6个月不允许输血而得到确认，如果预期在研究中患者需定期输血则被排除。筛选时通过血清铁蛋白＞300μg/L(间隔至少14天的连续2次检测值)和经R2MRI测定的LIC≥5mgFe/gdw诊断铁过载。除外HbS变异型或临床情况允许放血治疗的患者，允许所有非输血依赖性地中海贫血患者参加研究。
    一共随机了166名患者。人口统计学分布平衡。主要基础疾病为β地中海贫血(95名患者，57.2%)以及HbE/β地中海贫血(49名患者，29.5%)。与安慰剂相比，两个地拉罗司治疗组的肝铁浓度(LIC)自基线至第52周的改变(主要有效性终点)均具有统计学显著的优效性(表7)。此外，还观察到地拉罗司剂量对于疗效有显著影响，10mg/kg/天治疗组更优。
表7  主要有效性分析——肝铁浓度(mgFe/gdw)自基线至第52周的绝对改变的协方差分析(全分析集)

	地拉罗司 5mg/kg/天 (N=55)	地拉罗司 10mg/kg/天 (N=55)	安慰剂 (N=56)
较基线的改变
可评估的患者数	51	54	54
最小二乘均数	-1.95	-3.80	0.38
标准误	0.500	0.484	0.486
95%置信区间	-2.94,-0.96	-4.76,-2.85	-0.59,1.34
地拉罗司相对于安慰剂的差异
最小二乘均数	-2.33	-4.18	-
标准误	0.700	0.687	-
95%置信区间(1)	-3.89,-0.76	-5.71,-2.64	-
p值(2)	0.001	＜0.001
地拉罗司10g/kg相对于地拉罗司5mg/kg的差异
最小二乘均数	-	-1.85	-
标准误	-	0.695	-
95%置信区间	-	-3.22,-0.48	-
p值(3)	-	0.009	-
根据ANCOVA模型获得估计值，以LIC自基线至第52周的改变为变量，以基线LIC为协变量。 (1)采用Dunnett调整的双侧联合置信区间 (2)采用Dunnett调整的单侧p值，检验的假设为：地拉罗司治疗组LIC的平均降低不大于安慰剂组。临界α水平：0.025 (3)双侧p值，检验的假设为：两个地拉罗司治疗组的LIC改变相同。临界α水平：0.05 如果没有第52周LIC值，则用基线后的末次LIC结转。 该分析中只包括同时具有基线和至少一个基线后LIC值的患者。

    附加分析支持主要有效性结果并显示了明显的量效关系。以下结果证明了这一点：地拉罗司10mg/kg/天组中LIC降低≥3mgFe/gdw的患者的比例高于地拉罗司5mg/kg/天组(分别为56.4%和32.7%)。另外，在地拉罗司10mg/kg/天组基线至第52周之间的LIC降低≥30%(49.15%)约为地拉罗司5mg/kg/天组(25.5%)的两倍。
临床研究CICL670E2419
    这是一项评价地拉罗司治疗伴铁过载的NTDT患者(年龄≥10岁)的长期有效性和安全性的单臂、开放性、多中心、5年研究。所有患者按10mg/kg/天的剂量起始地拉罗司治疗，之后在第4周根据基线LIC进行剂量调整，随后根据LIC约每6个月进行一次剂量调整，地拉罗司的最大剂量为30mg/kg/天。研究的主要目的是根据第52周的LIC相对基线的变化评估地拉罗司在铁过载的NTDT患者中的疗效。本研究入选了134名患者，包括68名中国患者和66名非中国患者。总体平均年龄为28岁，大部分(77.6%)患者的年龄为18-50岁。所有患者的基线LIC平均值为15.13mgFe/gdw，其中中国患者的基线LIC平均值为17.75mgFe/gdw，非中国患者的基线LIC平均值为12.43mgFe/gdw。
    1年分析显示研究达到了主要目的。在所有患者中，第52周的LIC值相对基线的绝对变化的均值(SD)为-6.68(7.018)mgFe/gdw(p＜0.0001)。中国患者和非中国患者的LIC相对基线的绝对变化(SD)分别为-8.51mg(8.578)Fe/gdw和-4.93mg(4.527)Fe/gdw。在所有患者中，可观察到血清铁蛋白相对基线有显著的绝对变化(均值为-494.64μg/L)。中国患者和非中国患者的第52周血清铁蛋白相对基线的平均绝对变化分别为-668.99μg/L和-320.29μg/L。对第52周的LIC相对基线的绝对变化与第52周的血清铁蛋白相对基线的绝对变化之间的相关性分析显示LIC变化与血清铁蛋白变化之间呈中度相关(相关性r=0.694)。药代动力学分析显示，中国患者和非中国患者在稳态下的总体暴露(平均AUCtau)、峰浓度(Cmax)及达峰时间(Tmax)相似。
    安全性方面，患者的平均暴露时间为11.57个月，大多数(91%)患者的暴露时间超过9个月。中国患者和非中国患者的实际平均日剂量分别为16.21和13.15mg/kg/天。中国患者和非中国患者中日剂量的中位值(范围)分别为16.43(4.8-25.3)和11.83(3.2-24.5)mg/kg/天。最常见的研究药物相关不良事件为上呼吸道感染(11.9%)、头痛(11.2%)和腹泻(9.7%)。仅发生了1起导致停药的不良事件；未怀疑该事件与研究药物相关。报告了1起死亡事件，该患者的主要死因为肺炎，未怀疑该事件与地拉罗司相关。20名(14.9%)患者报告了1起不良事件；包括6名(8.8%)中国患者和14名(21.2%)非中国患者。总体上，报告的不良事件、导致停药的不良事件和值得注意的实验室异常的数量较少，没有发现新的安全性信号。
对QT间期的影响
    在一项单剂量、双盲、随机、安慰剂和阳性对照(莫西沙星400mg)、平行、182例18-65岁的健康男性和女性参加的临床试验中，对地拉罗司每日20mg/kg/天和40mg/kg/天对QT间期的影响进行了评价。在该研究中没有证据显示QTc间期延长。

药理作用
    地拉罗司是口服的活性螯合剂，与铁(Fe³⁺)具有高度选择性。它是具有三个配位基的配体，以2:1的比例与铁高亲和性结合。尽管地拉罗司与锌和铜的亲和力非常低，但是给药后血清中这些痕量金属的浓度仍有不同程度的下降。尚不明确这些金属浓度降低的临床意义。
毒理研究
    遗传毒性
    地拉罗司的Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验结果为阴性，3个大鼠经口给药体内微核试验中的1个结果为阳性。
    生殖毒性
    地拉罗司经口给药剂量达75mg/kg[按照体表面积计算，相当于人最大推荐剂量(MRHD)的0.6倍]，对雄性和雌性大鼠的生育力和生殖功能未见不良影响。
    胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠和兔在器官发育期分别经口给予相当于MRHD0.8倍(按照体表面积计算)的地拉罗司(大鼠100mg/kg/天，兔50mg/kg/天)，上述剂量产生了母体毒性，但未观察到对胎仔的损害。
    围产期毒性试验中，妊娠大鼠于器官形成期至哺乳期第20天经口给予地拉罗司10、30、90mg/kg/天(按照体表面积计算，相当于MRHD的0.08、0.2、0.7倍)，90mg/kg/天剂量引起母体毒性、窝丢失和子代存活率下降，30mg/kg/天剂量时雄性子代肾脏异常增加。
    致癌性
    Wistar大鼠104周经口给药致癌性试验中，地拉罗司剂量达60mg/kg(按照体表面积计算，相当于MRHD的0.48倍)未见致癌性。P53(+/-)转基因小鼠26周致癌性试验中，雄性、雌性小鼠剂量分别达200mg/kg/天、300mg/kg/天(按照体表面积计算，分别相当于按照MRHD的0.81倍、1.21倍)，未见致癌性。
    其他
    成年小鼠、大鼠和狨猴给予治疗剂量的地拉罗司时观察到肾毒性。在新生和幼龄大鼠试验中，大鼠于出生后第7天至第70天(相当于人类的新生儿期至青春期的年龄范围)经口给予地拉罗司，与成年动物相比，幼龄大鼠在给予人推荐剂量20mg/kg/天的0.4倍(按照体表面积计算)时肾脏毒性升高。与铁过载动物相比，非铁过载动物给予地拉罗司时，肾脏异常发生率更高。

吸收
    口服地拉罗司后，达峰时间(T_max)大约为1.5到4小时。地拉罗司口服分散片相对于静脉给药的绝对生物利用度(F(%))约为70%。当与高脂肪早餐一起服用时(脂肪含量＞卡路里总量的50%)，总暴露量(AUC)大约增加了一倍；而与标准早餐同时服用时，大约增加50%。在正常或高脂饮食的餐前30分钟服用时，地拉罗司的生物利用度(F(%))中度增加(大约13-25%)。地拉罗司分散片在橙汁或苹果汁中溶解与在水中溶解后的暴露量(AUC)相等(相对AUC比值分别为103%和90%)。
分布
    地拉罗司与血浆蛋白高度结合(～99%)，而且几乎只与血清白蛋白结合，在成人稳态分布容积(Vss)为14.37±2.69升。
生物转化
    地拉罗司的主要代谢途径为葡萄糖醛酸化，然后通过胆汁排泄。可能存在小肠中葡萄糖醛酸的解离和重吸收(肠肝循环)。地拉罗司的葡萄糖醛酸化主要通过UGT1A1，在较小的程度上通过UGT1A3实现。地拉罗司的次要代谢途径是CYP450-催化(氧化)代谢(8%)。在体外研究中未观察到羟基脲对地拉罗司代谢的抑制作用。地拉罗司存在肝肠循环。在健康志愿者研究中，地拉罗司单次给药后应用考来烯胺可导致地拉罗司的暴露量(AUC)降低45%。
消除
    地拉罗司及其代谢产物主要通过粪便排泄(占给药剂量的84%)。地拉罗司及其代谢产物经肾脏排泄很少(占给药剂量的8%)。最终消除半衰期(t_1/2)范围为8到16小时。
线性/非线性
    在稳态条件下地拉罗司的C_max和AUC_0-24h几乎与剂量呈线性增加。多次给药后暴露水平有所增加，蓄积因子为1.3-2.3。
特殊患者人群的药代动力学
    儿童：青少年(12至≤17岁)和儿童(2至＜12岁)接受单次或多次口服给药后，地拉罗司的总暴露量比成人患者要低。在6岁以下的儿童，暴露量比成人约低50%。由于给药剂量会按照疗效进行个体化调整，因此预期这种情况不会引起临床后果。
    性别：女性表观清除率较男性略低(约17.5%)。由于是根据个体的反应进行剂量调整，因此预计清除率的性别差异不会引起显著的临床差异。
    老年患者：目前尚无老年患者(年龄＞65岁或以上)地拉罗司的药代动力学研究。
    肾和肝功能损害：尚无地拉罗司在肾功能损害患者中的药代动力学的研究。肝氨基转移酶水平达到正常范围上限的5倍时不影响地拉罗司的药代动力学特征。
    在6名轻度(Child-PughA)肝损害患者中，地拉罗司的平均AUC比6名肝功能正常的患者高16%，而6名中度(Child-PughB)肝损害患者的平均AUC比6名肝功能正常的患者高76%。在轻度或中度肝损害患者中，地拉罗司的平均C_max比正常患者高出22%。仅在一名受试者中检测了重度肝损害(Child-PughC)的影响(见【用法用量】和【注意事项】)。

防潮，30℃以下密封保存，避免儿童触及。

PVC/PE/PVDC泡罩包装。
28片/盒；84片/盒。

36个月

进口药品注册标准JX20140298

125mg：H20150208；
250mg：H20150207；
500mg：H20150206。

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