曲伏噻吗滴眼液

核准日期：2014年9月22日
修改日期：2014年10月31日
2015年12月2日，
2017年1月18日，
2018年3月6日
2018年11月30日

外

本品为复方制剂，其活性成份为：每1ml溶液中含0.04mg曲伏前列素和5mg马来酸噻吗洛尔(以噻吗洛尔计)。
抑菌剂：每1ml中含POLYQUAD(聚季铵盐-1)0.01mg。

本品为无色至淡黄色的澄明液体。

降低成人开角型青光眼或高眼压症患者升高的眼压，适用于β-受体阻滞剂或前列腺素类似物局部治疗效果不佳者。

2.5ml：曲伏前列素0.1mg和马来酸噻吗洛尔12.5mg(以噻吗洛尔计)。

成人推荐剂量(包括老年人)：
每日1次，每次1滴，滴入患眼的结膜囊内。
用药时间应为每日早晨或晚间的固定时间，如果漏滴了一次，应在次日的固定时间继续用药。每只患眼的剂量不能超过每日1滴。
肝肾功能障碍的患者
未对肝肾功能障碍的患者使用本品或者噻吗洛尔5mg/ml滴眼液进行研究。
对曲伏前列素滴眼液在轻微至严重的肝损伤以及轻微至严重的肾损伤的患者(肌酐清除率低至14ml/min)中的使用进行了研究。在这些患者中使用不需要调节剂量。
肝肾功能障碍的患者使用本品不一定需要调节剂量(参见【药代动力学】)。
用法：
局部滴眼。
患者在使用前去掉外附的包装。应该注意避免容器滴管的尖部接触眼睑、周围区域以及其他表面，以免造成滴管尖部和药液的污染。滴眼后压住鼻泪管或轻轻闭眼2分钟，以减少全身吸收，从而降低全身不良反应而使局部活性增加(参见【注意事项】)。
如果同时使用不止一种眼药时，每种药物的使用时间至少间隔5分钟。
当用本品替代其他抗青光眼眼药时，本品应在被替代药物停用后的次日使用。
患者使用本品前应先摘下软性接触镜，在滴入本品15分钟后重新配戴(参见【注意事项】)。

    在共有2170例患者参与的本品的临床试验中，最常见不良反应是眼部充血(12.0%)。
    下表列出了本品临床试验或上市后经验中出现的不良反应，以很常见(≥1/10)、常见(≥1/100＜1/10)、少见(≥1/1000，＜1/100)、罕见(≥1/10,000，＜1/1000)、非常罕见(＜1/10,000)或不确定(从可用数据不能估计)来定义不良反应的发生频率。每个频率组的不良反应按照严重性的降序列出。

系统器官分类	发生频率	不良反应
免疫系统疾病	少见	超敏反应
精神系统疾病	罕见 不确定	紧张 抑郁
神经系统疾病	少见 不确定	头晕，头痛 脑血管意外，晕厥，感觉异常
眼部疾病	很常见 常见 少见 罕见 不确定	眼部充血 点状角膜炎，眼痛，视觉障碍，视物模糊，干眼，眼部瘙痒，眼部不适，眼部刺激 角膜炎，虹膜炎，结膜炎，眼前房炎症，眼睑炎，畏光，视力减退，视疲劳，眼部肿胀，流泪增多，眼睑红斑，睫毛增长，眼部过敏，结膜水肿，眼睑水肿 角膜糜烂，睑板腺炎，结膜出血，睑缘结痂，倒睫，双行睫 黄斑水肿，上睑下垂，角膜疾病、睑沟加深、虹膜色素沉着过度
心脏疾病	少见 罕见 不确定	心动过缓 心律失常，心率不规则 心衰，心动过速，胸痛，心悸
血管疾病	少见 不确定	高血压，低血压 外周水肿
呼吸系统，胸部和纵膈疾病	少见 罕见 不确定	呼吸困难，鼻后滴漏 言语障碍，支气管痉挛，咳嗽，喉部刺激，口咽疼痛，鼻部不适 哮喘
胃肠系统疾病	不确定	味觉障碍
肝胆系统疾病	罕见	丙氨酸转氨酶升高，天门冬氨酸转氨酶升高
皮肤及皮下组织疾病	少见 罕见 不确定	接触性皮炎，多毛症，皮肤色素沉着(眼周或眼睑色素沉着) 荨麻疹，皮肤脱色 皮疹，脱发
肌肉骨骼与结缔组织疾病	罕见	肢端痛
肾脏和泌尿系统疾病	罕见	色素尿
全身以及用药部位情况	罕见	口渴，疲劳

    在使用本品中所含任一活性成分观察到的其它不良反应，亦可在使用本品时出现。
曲伏前列素：
    眼部疾病：葡萄膜炎，结膜疾病，结膜滤泡，虹膜色素增加。
    皮肤及皮下组织疾病：皮肤脱屑。
噻吗洛尔：
    如同其他局部使用的眼用药物一样，噻吗洛尔能够被全身吸收至全身循环。这可能导致和全身使用β-受体阻滞剂所看到的类似的不良反应。其他列出的不良反应包括眼用β-受体阻滞剂类药物产生的副反应。局部眼用产生全身不良反应的发生率比全身用药的低。为了减少药物的全身吸收，参见【用法用量】。
    免疫系统疾病：全身过敏反应包括血管性水肿，荨麻疹，局部和全身皮疹，瘙痒，过敏性反应。
    代谢与营养疾病：低血糖。
    精神系统疾病：失眠症，梦魇，失忆。
    神经系统疾病：脑缺血，重症肌无力的体征和症状增加。
    眼部疾病：眼部刺激的体征和症状(例如烧灼感，刺痛，瘙痒，流泪，发红)，滤过手术导致的脉络膜剥离，角膜敏感度降低，复视。
    心脏疾病：胸痛，心悸，水肿，充血性心力衰竭，房室传导阻滞，心脏骤停。
    血管疾病：雷诺现象，四肢发冷。
    呼吸系统，胸部和纵膈疾病：支气管痉挛(主要发生于原本存在支气管疾病的患者)。
    胃肠系统疾病：味觉障碍，恶心，消化不良，腹泻，口干，腹痛，呕吐。
    皮肤病与皮下组织疾病：牛皮藓状皮疹或牛皮藓恶化。
    肌肉骨骼与结缔组织疾病：肌痛。
    生殖系统和乳腺疾病：性功能障碍，性欲减退。
    全身及用药部位情况：乏力。

1.对曲伏前列素、噻吗洛尔或本品所含任何成份过敏者禁用。
2.对其他种类的β-受体阻滞剂过敏者。
3.反应性呼吸道疾病，包括支气管哮喘、有支气管哮喘病史或严重的慢性阻塞性肺病。
4.窦性心动过缓；病态窦房结综合征，包括窦房阻滞，起搏器控制缓解不了的Ⅱ或Ⅲ度房室传导阻滞；明显的心衰；心源性休克。
5.严重的过敏性鼻炎。
6.角膜营养不良。

全身作用
    与其他局部使用的眼科制剂一样，曲伏前列素和噻吗洛尔也可能发生全身吸收。由于存在β-肾上腺素能成分噻吗洛尔，可能会出现与全身性使用β-肾上腺素阻滞药物时出现的同样类型心血管、肺和其他不良反应。局部眼用产生全身不良反应的发生率比全身用药的低。为了减少全身吸收，参见【用法用量】。
心脏疾病
    对于患有心血管疾病的患者(比如冠心病，变异型心绞痛和心衰)和低血压患者，需要严格评估是否应使用β-受体阻滞剂并且需考虑使用其他活性成分治疗。要监测心血管疾病患者是否出现了这些疾病恶化和不良反应的体征。
    由于对传导时间的不利作用，β受体阻滞剂应仅谨慎用于一度心脏传导阻滞的患者。
血管疾病
    应慎用于重度外周循环障碍/紊乱(即重度形式的雷诺病或雷诺综合征)患者。
呼吸疾病
    在使用了一些眼用β-受体阻滞剂的患者中报告过呼吸道反应，其中包括哮喘患者发生支气管痉挛而死亡。
    本品应仅在潜在获益超过潜在风险情况下，谨慎用于轻/中度慢性阻塞性肺病(COPD)患者。
低血糖/糖尿病
    对于有自发性低血糖或血糖不稳定的患者在使用β-受体阻滞剂时应当小心，因为β-受体阻滞剂可能会掩盖住急性低血糖的体征和症状。
肌无力
    有报道含β-肾上腺素能受体阻滞剂的药品加重肌无力的症状如复视，上睑下垂和全身无力。
角膜疾病
    眼科β受体阻滞剂可能引起眼干。角膜疾病患者慎用。
脉络膜脱离
    已有报告在滤过手术后使用房水抑制剂治疗(例如噻吗洛尔，乙酰唑胺)出现脉络膜剥离的案例。
其他β-受体阻滞剂
    对于使用全身性β-受体阻滞剂的患者再给予噻吗洛尔，对眼内压的影响或已知的β-受体的全身阻滞反应可能增强。需要严密监测这些患者的反应。不建议同时使用两种局部用药的β-肾上腺素能受体阻滞剂(参见【药物相互作用】)。
手术麻醉
    β受体阻滞性眼科制剂可能阻断肾上腺素的全身β受体激动作用。应告知麻醉医生患者接受噻吗洛尔治疗。
甲状腺机能亢进
    β-受体阻滞剂可能掩盖甲状腺功能亢进的体征。
皮肤接触
    前列腺素和前列腺素类似物是可以经过皮肤吸收的具有生理活性的物质。已经怀孕或者想要怀孕的妇女应当采取防范措施以避免直接暴露于瓶内药品。如不慎接触到大量瓶内药物，应立即彻底清洗接触部位。
过敏反应
    使用β-受体阻滞剂时，具有特应性反应史或对多种过敏原有严重过敏反应史的患者对此类过敏原的反应可能增强，并且可能对于治疗过敏反应所使用的一般治疗剂量的肾上腺素没有反应。
合并治疗
    噻吗洛尔可能与其他药物发生相互作用(参见【药物相互作用】)。
    不建议同时使用两种局部给药的前列腺素药物。
眼部影响
    曲伏前列素可能通过增加黑素细胞中黑素体(色素颗粒)的数目进而逐渐引起眼睛颜色的改变。使用前需先告知患者眼睛颜色永久改变的可能性。治疗单侧眼可能导致永久性的双眼颜色差异。目前还不知道对于黑色素细胞的长期作用以及随之而来的影响。虹膜颜色的改变是比较缓慢的，可能数月至数年都无法察觉。具有混合色(比如蓝棕，灰棕，黄棕和绿棕色)虹膜的患者比较容易看到虹膜颜色的改变。然而，也有在棕眼患者看到这种颜色改变。通常患病的眼的棕色色素沉着是由瞳孔周围向周边扩散的，虹膜可能整个或部分变成深棕色。在停药以后，未发现虹膜棕色色素沉着继续增加。
    在临床对照试验中，报告了与使用曲伏前列素相关的眶周和/或眼睑皮肤颜色变深。
    有发现与使用前列腺素类似物相关的眶周及眼睑病变，包括眼睑沟加深。
    曲伏前列素可能逐渐改变治疗眼的睫毛；临床试验中观察到近半数的患者发生这种变化，包括：睫毛变长、变密、颜色加深、和/或睫毛数目的变化。目前尚不清楚其改变的机制及其长期影响。
    动物研究发现曲伏前列素可引起猴的睑裂轻度扩大。但尚未在人体试验中观察到此现象，推测可能是种属特异。
    目前尚无将本品滴眼液用于有炎症眼的经验；也无用于新生血管性、闭角型、窄房角或先天性青光眼的经验；在甲状腺眼部疾病、人工晶体开角型青光眼患者及色素性或假性剥脱性青光眼患者中的经验有限。
    前列腺素F2α类似物治疗期间有发生黄斑水肿的报道。对于无晶状体患者，晶体后囊膜撕裂的假晶体眼或前房型人工晶体眼患者或已知具有囊状黄斑水肿风险因素的患者，需谨慎使用本品。
    对于具有虹膜炎/葡萄膜炎风险因素的患者，和眼内炎症活动期的患者，本品滴眼液需谨慎使用。
辅料
    本品包含丙二醇，可能引起皮肤刺激。
    本品滴眼液含有聚氧乙烯氢化蓖麻油40，可能引起皮肤反应。
    需告知患者在使用本品滴眼液前需先摘下软性隐形眼镜，并且于给药15分钟后再重新戴上。(参见【用法用量】)。
    对驾驶及操作机器的影响
    与其它眼药相似，使用本品可因短暂的视物模糊或其它视觉异常而影响驾驶和操作机械的能力。如果滴药时出现视物模糊，患者必须等到视力恢复后再进行驾驶和操作机械。
运动员慎用

育龄妇女/避孕
    可能会怀孕的妇女不能使用本品，除非使用了可靠的避孕措施。见【药理毒理】。
妊娠妇女
    曲伏前列素对孕妇和/或胎儿/新生儿具有有害的药理作用。
    本品或本品中一种成分在孕妇中使用的数据尚缺乏或非常有限。
    除非确实需要，否则不可将本品用于妊娠妇女。
    流行病学研究未发现β-受体阻滞剂有致畸作用，但提示口服时有发生宫内胎儿生长受限的风险。此外，在使用β-受体阻滞剂直至分娩出生的婴儿中有观察到β-受体阻滞剂引起的症状和体征(例如心动过缓，低血压，呼吸窘迫和低血糖)。如果患者使用本品直至胎儿分娩，需对新生儿在最初的几天进行严密监测。
哺乳期妇女
    尚不清楚滴眼液中的曲伏前列素是否会分泌到人类乳汁。动物实验显示曲伏前列素及其代谢产物会分泌到乳汁中。使用噻吗洛尔后乳汁中可以检测出，口服β-受体阻滞剂有可能对母乳喂养的新生儿存在引起严重不良反应的潜在风险。然而，在治疗剂量下的眼部给药病例中，存在于母乳中的噻吗洛尔的量不足以在婴儿中产生β-受体阻断的临床症状。
    不推荐哺乳期妇女使用本品。
生育
    尚无本品对人类生育影响的数据。动物研究显示，曲伏前列素或噻吗洛尔在使用剂量高达人眼用最大剂量的75倍和21000倍时对生育能力没有影响。

未对18岁以下儿童和青少年应用本品的安全性和有效性进行研究，故不推荐该人群应用本品。

老年患者与成年患者在疗效和不良反应方面总体上无明显差别。

尚未对本品进行特定的药物相互作用研究。
含噻吗洛尔的滴眼液与口服钙通道阻滞剂、β-受体阻滞剂、抗心律失常药(包括胺碘酮)、洋地黄糖苷、拟副交感神经药物、或胍乙啶联合使用时，有潜在的协同作用，可导致低血压和/或显著的心动过缓。
同时使用β-受体阻滞剂，可增强可乐定突然撤药产生的高血压反应。
CYP2D6抑制剂(例如奎尼丁、氟西汀、帕罗西汀)与噻吗洛尔同时使用时，有全身β-受体阻滞效应(例如心率减慢、抑郁)增强的报道。
偶有眼用β-受体阻滞剂和肾上腺素合用时导致瞳孔散大的报道。
β-受体阻滞剂可能会增强治疗糖尿病药物的降血糖作用。β-受体阻滞剂可掩盖低血糖的症状和体征(参见【注意事项】)。

局部使用曲伏前列素过量的现象不太可能发生，故不太可能引发毒性反应。不慎口服可能会导致系统性β阻滞效应。最常见的噻吗洛尔全身过量使用的症状是：心动过缓、低血压、支气管痉挛以及心衰。
如果使用本品过量，需要对症治疗。噻吗洛尔不能通过透析清除。

在一项为期12个月的对照临床试验中，对β-受体阻滞剂或前列腺素类似物局部治疗效果不佳的开角型青光眼或高眼压症患者中比较了本品与拉坦噻吗滴眼液的临床疗效。患者基线平均眼压值为25-27mmHg，用本品每日早上一次滴眼，眼压平均降低8-10mmHg。同时，结果显示本品在任一时间点的眼压平均降低幅度都不劣效于拉坦噻吗滴眼液。
在一项为期8周的在中国开角型青光眼或高眼压症患者中进行的与拉坦噻吗滴眼液对照的临床研究中，入选患者的平均眼压为23-25mmHg，两组均每日早上滴眼一次。本品的日间平均眼压降低6-9mmHg。主要疗效评估终点的平均日间眼压降压效果不劣效于对照组。
在一项为期3个月的对照临床试验中，在开角型青光眼或高眼压症患者中，比较了本品每日早上一次滴眼与0.004%曲伏前列素滴眼液单用(每日晚上一次滴眼)和0.5%噻吗洛尔滴眼液单用(每日早晚各一次滴眼)的临床疗效，患者的平均眼压值为27-30mmHg，用本品每日早上一次滴眼，眼压平均降低9-12mmHg。本品比0.004%曲伏前列素滴眼液每日晚上一次滴眼的降眼压幅度多2mmHg，比每日两次单用噻吗洛尔5mg/ml降低眼内压的效果高出2-3mmHg。对于上午8点(用药24小时后)的平均眼压降低的效果，本品优于0.004%曲伏前列素滴眼液单用。
在另外两项为期3个月，在开角型青光眼或高眼压症患者中进行的与0.004%曲伏前列素和0.5%噻吗洛尔滴眼液联合应用作为对照的临床研究中，患者的平均眼压值为23-26mmHg，使用本品每日早上一次滴眼，眼压平均降低7-9mmHg。使用本品后患者眼压降低的幅度与每日晚上应用一次0.004%曲伏前列素滴眼液联合每日早上应用一次0.5%噻吗洛尔滴眼液的效果相似。
在一项为期6周的对照性临床研究中，以苏力坦滴眼液(以聚季铵盐为保存剂)治疗开角型青光眼或高眼压患者，治疗前平均眼内压为24-26mmHg，每日早晨给药一次，平均眼内压降低8mmHg，效果与苏力坦(以苯扎氯铵为保存剂)相当。
现有数据显示，晚间用药可能对降低平均眼压有益。在考虑向患者推荐早上用药还是晚间用药时，应该充分考虑患者的依从性。

药理作用
    曲伏噻吗滴眼液为曲伏前列素与马来酸噻吗洛尔组成的复方制剂。
    曲伏前列素是一种选择性的FP前列腺素类受体激动剂，其确切作用机制尚不明确，据报道其可通过增加葡萄膜巩膜通路房水外流的机制来降低眼压。
    马来酸噻吗洛尔是一种非选择性肾上腺能受体阻滞剂，无内源性拟交感活性，无直接的心肌抑制或细胞膜稳定作用。人体的眼压描记检测和荧光光度测定研究发现其主要作用机制与减少房水生成有关，其降低眼内压的确切机理尚不清楚。
毒理研究
    同其他眼用前列腺素类似物一样，猴眼局部给药，每日2次，可见眼睑组织和虹膜色素增加。
曲伏前列素
    遗传毒性
    曲伏前列素Ames试验、大鼠染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性；高浓度曲伏前列素有大鼠S-9活性酶存在时，一项小鼠淋巴瘤试验阳性。
    生殖毒性
    对小、大鼠，兔进行全身性给予曲伏前列素的生殖毒性研究，发现与子宫前列腺素受体激动剂活性有关的毒性，包括早期胚胎致死性，着床后流产及胎仔毒性。对胎仔正处于器官形成期的怀孕大鼠全身性给予高于临床剂量200倍的曲伏前列素，导致畸胎发生率增高。怀孕大鼠服用3H-曲伏前列素后，在羊水及胎仔组织中测到低浓度的放射活性。在生殖发育研究中，大鼠及小鼠的药物暴露量(血浆浓度分别为180pg/ml和30pg/ml)是临床暴露量的1.2-6倍时(最高达25pg/ml)，可造成胚胎流失率大幅增高。
    大鼠于妊娠第7天到哺乳期第21天经皮下给予曲伏前列素0.12μg/kg/天(人眼用最大推荐剂量MRHOD的3倍)或者更高剂量时，可见产后死亡率升高，新生儿增重减少。新生儿发育也受到影响，表现为睁眼延迟、耳廓脱离、胎前分离以及肌动活动减少。而在0.1μg/kg/天或2倍MROHD剂量水平下，未见对胎仔或出生后发育的影响。
    大鼠经皮下给予曲伏前列素剂量高达10μg/kg/天(MRHOD的250倍)时，可见黄体平均数量减少，着床后损失增加。而在3μg/kg/天(MRHOD的75倍)剂量水平下，未见上述影响。
    致癌性
    大鼠和小鼠两年致癌性试验中，皮下注射给予曲伏前列素10、30或100ug/kg/天未见肿瘤发生率明显增加。但100ug/kg/天剂量组雄性大鼠仅给药82周，而小鼠试验未达到最大耐受剂量(MTD)。按照血浆有效药物量，100ug/kg相当于人眼用推荐最大剂量0.04ug/kg时暴露量的400倍以上。
马来酸噻吗洛尔
    生殖毒性
    小鼠、大鼠、兔经口给予马来酸噻吗洛尔的致畸性试验中，在剂量高达50mg/kg/天时(MRHOD的7000倍)，未发现致畸作用。尽管在大鼠中于该剂量下观察到了胎仔骨化延迟，但对后代的出生后发育没有不利影响。小鼠给予马来酸噻吗洛尔1000mg/kg/天(MRHOD的142000倍)时可产生母体毒性，并导致胎仔吸收增加。兔给予14000倍MRHOD剂量时，未见明显母体毒性，但可见胎仔吸收增加。
    马来酸噻吗洛尔剂量达21000倍MRHOD时对雄性或雌性大鼠生育力未见影响。
    致癌性
    动物试验显示，长期大量经口给予马来酸噻吗洛尔，雄性大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤、雌性小鼠良性及恶性肺部肿瘤、良性子宫息肉及乳腺癌的发生率明显增高。

吸收：
    曲伏前列素和噻吗洛尔通过角膜吸收。曲伏前列素是前体药，其在角膜内通过酯水解过程迅速形成活化的游离酸。在健康受试者(N=22例)中每天应用一次本品，连续用药五天后，在大多数受试者(94.4%)的血浆样本中曲伏前列素游离酸不能计量，在用药后的一个小时，基本检测不到。当血浆曲伏前列素游离酸浓度可以计量时(≥0.01ng/mL，分析的定量限)，血浆中的浓度范围是0.01-0.03ng/mL。每天用药一次，噻吗洛尔的平均稳态峰值浓度为1.34ng/mL。达峰时间(Tmax)约为0.69小时。
分布：
    眼局部应用本品后，在最初几个小时，实验动物的房水中可以检测到曲伏前列素游离酸；而人只在用药后第一个小时，在少数受试者中可以检测出血浆中的曲伏前列素游离酸。眼局部应用噻吗洛尔后可以在房水中检测到噻吗洛尔；在眼局部应用本品后的12小时，血浆中仍然能够检测到噻吗洛尔。
    在单次皮下注射放射性曲伏前列素后可在大鼠乳汁中发现发射性。在给药后6小时观察到了乳汁中的最大水平，然后在24小时下降至Cmax下测定水平的3%，此时的水平与母体血浆中的水平基本相似。
代谢：
    代谢是曲伏前列素及其活性游离酸消除的主要途径。在系统代谢中，其代谢途径与内生性的前列腺素F_2α类似。特征为还原13,14的双键、氧化15-羟基及β-氧化裂解上侧链。
    人体中噻吗洛尔主要通过两种途径经由CYP2D6代谢，与EM(强代谢型)相比，可在CYP2D6 PM(弱代谢型)中检测到较高的血浆浓度。代谢途径包括通过在噻重氮环上产生氨基乙醇侧链以及在吗啉的氮原子产生一个乙醇基侧链，同时氮原子的邻位产生第二个类似的含有羰基的侧链。在局部应用本品后血浆中噻吗洛尔的半衰期为4小时。发现CYP2C19在噻吗洛尔的代谢中起次要作用。
排泄：
    曲伏前列素游离酸和它的代谢产物主要通过肾脏排泻。在人尿中发现的曲伏前列素游离酸的含量不到局部应用药物总量的2%。噻吗洛尔和它的代谢产物主要通过肾脏排泻。噻吗洛尔用量的约20%通过肾脏以原型的方式排出，其它以代谢物的形式从尿中排出。由于血浆中曲伏前列素游离酸的浓度非常低且迅速消失，因此无法确定其消除半衰期。

密闭，2～25℃保存。

装于DROPTAINER聚丙烯塑料滴瓶中，并配有天然聚丙烯滴头、瓶盖，外附包装袋，1支/盒

开封前：24个月。
开封后室温保存，4周内使用。

进口药品注册标准：JX20160023

H20181123

公司名称：Novartis Europharm Ltd.
生产厂：s.a. ALCON-COUVREUR n.v.
生产地址：Rijksweg 14, B-2870 Puurs, 比利时
国内联系地址北京昌平区永安路31号
邮政编码：102200
国内免费咨询电话：400 621 3132  800 810 1555(座机拨打)