氯芬待因片

核准日期：2007年07月25日
修订日期：2017年02月24日

本品为复方制剂，其组分为：每片含双氯芬酸钠(C₁₄H₁₀Cl₂NNaO₂)25mg，含磷酸可待因(C₁₈H₂₁NO₃·H₃PO₄·3/2H₂O)15mg。

本品为白色或类白色片。

适应于各种手术后疼痛、癌性疼痛、骨病痛等中度疼痛。

40mg(每片含双氯芬酸钠25mg，磷酸可待因15mg)。

口服。成人一次1-2片，1日3次。

主要为胃肠道症状，如胃部不适、恶心、呕吐等，发生率约为10%左右。文献报道还可有头晕、困倦、皮疹、瘙痒、水肿、黄疸、呼吸抑制、便秘或出血倾向等。
单用双氯芬酸钠可引起以下不良反应：
1、可引起头痛及腹痛、便秘、腹泻、胃烧灼感、恶心、消化不良等胃肠道反应；
2、偶见头痛、头晕、眩晕。血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)，血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高；
3、少见的有肾功能下降，可导致水钠潴留，表现尿量少、面部水肿、体重骤增等。极少数可引起心律失常、耳鸣等；
4、罕见：皮疹、胃肠道出血、消化性溃疡、呕血、黑便、胃肠道溃疡、穿孔、出血性腹泻、困睡、过敏反应如哮喘、肝炎、水肿；
5、有导致骨髓抑制或使之加重的可能。
单用磷酸可待因可引起以下不良反应
1、较多见的不良反应有：①心理变态或幻想；②呼吸微弱、缓慢或不规则；③心率或快或慢、异常。
2、少见的不良反应：①惊厥、耳鸣、震颤或不能自控的肌肉运动等；②荨麻疹、瘙痒、皮疹或颜面水肿等过敏反应；③精神抑郁和肌肉强直等。
3、长期应用可引起依赖性。常用量引起依赖性的倾向较其他吗啡类药为弱。典型的症状为：食欲减退、腹泻、牙痛、恶心呕吐、流涕、寒颤、打喷嚏、打呵欠、睡眠障碍、胃痉挛、多汗、衰弱无力、心率增速、情绪激动或原因不明的发热。

1.心源性、功能性与诊断不明的疼痛禁用。
2.对阿司匹林、吗啡过敏者忌用。
3.已知对双氯芬酸钠过敏的患者。
4.服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者。
5.禁用于冠状动脉搭桥手术(CABG)围手术期疼痛的治疗。
6.有应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的患者。
7.有活动性消化道溃疡/出血，或者既往曾复发溃疡/出血的患者。
8.重度心力衰竭患者。
9.12岁以下儿童禁用。
10.哺乳期妇女禁用。
11.已知为CYP2D6超快代谢者禁用。

1、注意消化道溃疡、肾损害或成瘾性的发生，但这些现象大都是长期、大剂量应用时才有出现的可能。
2、肝、肾损害，有消化性溃疡病史者慎用。
3、针对双氯芬酸钠需注意以下事项：
①血液系统异常、高血压、心脏病患者慎用；
②因本品含钠，对限制钠盐摄入量的病人应慎用；
③对那些有胃肠道症状或曾有胃肠溃疡病史，严重肝功能损害患者，如需应用双氯芬酸，应置于严密的医疗监护之下；
④心、肾功能损害者正在应用利尿剂治疗、进行大手术后恢复期患者以及由于任何原因细胞外液丢失的患者慎用；
⑤用药过程中，如出现明显不良反应，应停药；
⑥个别需要长期治疗的患者，应定期检查肝功能和血象，如发生肝功损害时应停用；
⑦有眩晕史或其他中枢神经疾病史的患者在服用期间，应禁止驾车或操纵机器；
⑧应注意与锂制剂、地高辛、保钾利尿剂、抗凝血剂、降糖药和氨甲蝶呤等药物合用时的剂量及不良反应；
⑨体重较低的患者应降低本品用量。
4、双氯芬酸钠为非甾体抗炎药，应避免与其它非甾体抗炎药，包括选择性COX-2抑制剂合并用药。
5、根据控制症状的需要，在最短治疗时间内使用最低有效剂量，可以使不良反应降到最低。
6、在使用所有非甾体抗炎药治疗过程中的任何时候，都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔的不良反应，其风险可能是致命的。这些不良反应可能伴有或不伴有警示症状，也无论患者是否有胃肠道不良反应史或严重的胃肠事件病史。既往有胃肠道病史(溃疡性大肠炎，克隆氏病)的患者应谨慎使用非甾体抗炎药，以免使病情恶化。当患者服用该药发生胃肠道出血或溃疡时，应停药。老年患者使用非甾体抗炎药出现不良反应的频率增加，尤其是胃肠道出血和穿孔，其风险可能是致命的。
7、针对多种COX-2选择性或非选择性NSAIDs药物持续时间达3年的临床试验显示，本品可能引起严重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中风的风险增加，其风险可能是致命的。所有的NSAIDs，包括COX-2选择性或非选择性药物，可能有相似的风险。有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者，其风险更大。即使既往没有心血管症状，医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。应告知患者严重心血管安全性的症状和/或体征以及如果发生应采取的步骤。
患者应该警惕诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征，而且当有任何上述症状或体征发生后应该马上寻求医生帮助。
8、和所有非甾体抗炎药(NSAIDs)一样，本品可导致新发高血压或使已有的高血压症状加重，其中的任何一种都可导致心血管事件的发生率增加。服用噻嗪类或髓袢利尿剂的患者服用非甾体杭炎药(NSAIDs)时，可能会影响这些药物的疗效：高血压病患者应慎用非甾体抗炎药(NSAIDs)，包括本品。在开始本品治疗和整个治疗过程中应密切监测血压。
9、有高血压和/或心力衰竭(如液体潴留和水肿)病史的患者应慎用。
10、NSAIDs，包括本品可能引起致命的、严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎、Stevens Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死溶解症(TEN)。这些严重事件可在没有征兆的情况下出现。应告知患者严重皮肤反应的症状和体征。在第一次出现皮肤皮疹或过敏反应的其他征象时，应停用本品。
11.因本复方含磷酸可待因，下列情况应慎用：
①支气管哮喘；
②急腹症，在诊断未明确时，可能因掩盖真象造成误诊；
③胆结石，可引起胆管痉挛；
④原因不明的腹泻，可使肠道蠕动减弱、减轻腹泻症状而误诊；
⑤颅脑外伤或颅内病变，本品可引起瞳孔变小，模糊临床体征；
⑥前列腺肥大，因本品易引起尿潴留而加重病情；
⑦重复给药可产生耐受性，久用有成瘾性。
12、禁用于已知为CYP2D6超快代谢者。可待因超快代谢患者存在遗传变异。与其他人相比，这类患者能够更快、更完全地将可待因转换为吗啡。血液中高于正常浓度的吗啡可能产生危及生命或致死性呼吸抑制，有的患者会出现药物过量的体征，如极度嗜睡、意识混乱或呼吸变浅。目前有与可待因超快代谢为吗啡相关的死亡不良事件报道。在扁桃体切除术和/或腺样体切除术后接受可待因治疗，存在使用可待因在CYP2D6超快代谢的儿童中发生过呼吸抑制和死亡的证据。
13、请将本品放在儿童不能接触的地方。
14、服药期间不得驾驶机、车、船、从事高空作业、机械作业及操作精密仪器。

1、本品所含两主药均可透过胎盘而影响胎儿，孕妇禁用。
2、哺乳期妇女禁用。本品所含两主药均可自乳汁排出。哺乳期母亲及使用可待因可分泌至乳汁。在可待因代谢正常(CYP2D6活性正常)的母亲中，分泌至乳汁中的可待因量很少并呈剂量依赖性。但如果母亲为可待因超快代谢者，可能出现药物过量的症状。如极度嗜睡、意识混乱或呼吸变浅。母亲乳汁中的吗啡浓度也会升高，并可导致乳儿中产生危及生命或致死性不良反应。

12岁以下儿童禁用本品。对于患有慢性呼吸系统疾病的12-18岁儿童和青少年不宜使用本品。本品仅用于急性(短暂的)中度疼痛的治疗，且只有当疼痛不能经其他非甾体抗炎药(如对乙酰氨基酚或布洛芬)缓解时才可使用。

慎用。

本品中磷酸可待因与中枢抑制药并用时，可致相加作用。双氯芬酸钠可使甾体抗炎药的血药浓度升高；乙酰水杨酸可降低双氯芬酸钠的血药浓度。
双氯芬酸钠
1、饮酒或与其他非甾体抗炎药同用时增加胃肠道不良反应，并有致溃疡的危险，长期与对乙酰氨基酚同用时可增加对肾脏的毒副作用；
2、与阿司匹林或其他水杨酸类药物同用时，药效不增强，而胃肠道不良反应及出血倾向发生率增高；
3、与肝素、双香豆素等抗凝药及血小板聚集抑制药同用时有增加出血的危险；
4、与呋塞米同用时，后者的排钠和降压作用减弱；
5、与维拉帕米、硝苯啶同用时，本品的血药浓度增高；
6、本品可增高地高辛的血药浓度，同用时须注意调整地高辛的剂量；
7、本品与抗高血压药同用时可影响后者的降压效果；
8、丙磺舒可降低本品的排泄，增加血药浓度，从而增加毒性，故同用时宜减少本品剂量；
9、本品可降低甲氨蝶呤的排泄，增高其血浓度；甚至可达中毒水平，故本品不应与中或大剂量甲氨蝶呤同用；
10、本品可降低胰岛素和其他降糖药作用，使血糖升高；
11、与保钾利尿药同用时可引起高钾血症；
12、阿司匹林可降低本品的生物利用度。
磷酸可待因
1、本品与抗胆碱药合用时，可加重便秘或尿潴留的不良反应；
2、与美沙酮或其他吗啡类药合用时，可加重中枢性呼吸抑制作用；
3、与肌肉松弛药合用时，呼吸抑制更为显著。

1、逾量服用本品时，可很快出现由可待因所致的严重副反应，如昏迷，呼吸深度抑制、瞳孔极度缩小、两侧对称，或呈针尖样大，血压下降、发绀，尿少，体温下降，皮肤湿冷，肌无力，由于严重缺氧致休克、循环衰竭、瞳孔散大、死亡。
2、中毒解救：服药过量可洗胃或催吐以排除胃中药物。给予拮抗剂N-乙酰半胱氨酸，不宜给活性炭，以防止影响拮抗剂的吸收，保持呼吸道通畅，必要时人工呼吸，静脉注射纳洛酮拮抗可待因中毒。
3、长期使用可引起依赖性，超大剂量可导致死亡。

其中双氯芬酸钠为苯基乙酸衍生物，具有镇痛、抗炎、解热作用。其镇痛作用比阿司匹林和吲哚美辛强，约为阿司匹林的26-50倍，系外周型镇痛药。特点为药效强，不良反应轻，剂量小，个体差异小。磷酸可待因为吗啡的甲基衍生物，对延脑的咳嗽中枢有直接抑制作用，镇咳作用强而迅速，强度约为吗啡的1/4。此外，还有镇痛和镇静作用。镇痛作用强度约为吗啡的1/10，但仍强于一般解热镇痛药，系中枢型弱阿片类镇痛药。服用本品，有可能出现消化道反应，呼吸抑制很弱，成瘾性较低。

本品经胃肠道吸收迅速，双氯芬酸钠在服用后1-2小时血药浓度达峰值，血浆蛋白结合率大于99%，其浓度与剂量呈线性关系，T_1/2为1-2小时。按推荐剂量和间隔时间给药，无蓄积现象。双氯芬酸钠具有明显的首过代谢，口服后进入体循环仅为60%，所以口服给药的药-时曲线下面积(AUC)约是同等剂量非肠道给药AUC的1/2。该药经肝脏代谢，体内主要代谢物为4-羟双氯芬酸，代谢物经尿和胆汁排泄，原形药物的排泄不足1%。磷酸可待因口服后较易被胃肠道吸收，生物利用度为40%-70%，在体内主要分布于实质性器官，如肺、肝、肾、胰脏。蛋白结合率为25%左右。其可透过血-脑脊液屏障，但脑组织内的浓度相对较低；能透过胎盘，可少量由乳汁分秘。口服用药后30-45分钟起效，1小时左右血药浓度达峰值，作用维持约4小时。其在体内主要由肝脏代谢，大部分转化为可待因-6-葡萄糖醛酸，另外约有10%脱甲基而转化为吗啡，然后与葡萄糖醛酸结合，代谢物主要经尿排泄。氯芬待因片口服1小时内起效，可持续4小时左右。

遮光，密封保存。

铝塑板  6片/盒，10片/盒，12片/盒，20片/盒

36个月

《中国药典》2015年版二部

国药准字H10950229

企业名称：山西省太原晋阳制药厂
生产地址：山西省太原市民航南路9号
邮政编码：030031
电话号码：(0351)7979002
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网址：www.sxjyzy.com

根据药品不良反应评估结果，为进一步保障公众用药安全，国家食品药品监督管理总局决定对含可待因药品说明书【不良反应】、【禁忌】、【儿童用药】、【孕妇及哺乳期妇女用药】等项进行修订。现将有关事项公告如下：
一、所有含可待因药品生产企业均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照含可待因药品说明书修订要求（见附件），提出修订说明书的补充申请，于2017年2月28日前报省级食品药品监管部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后6个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。
各含可待因药品生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好使用和安全性问题的宣传培训，指导医师合理用药。
二、临床医师应当仔细阅读含可待因药品说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的效益／风险分析。
三、含可待因药品为处方药，患者应严格遵医嘱用药，用药前应当仔细阅读说明书。
特此公告。
附件：含可待因药品说明书修订要求 附件
含可待因药品说明书修订要求
现将含可待因药品说明书修订要求公布如下：
一、【禁忌症】增加以下内容：“12岁以下儿童禁用；哺乳期妇女禁用；已知为CYP2D6超快代谢者禁用”。
二、【不良反应】增加“呼吸抑制”的不良反应。
三、【儿童用药】项下，应注明“12岁以下儿童禁用本品。对于患有慢性呼吸系统疾病的12—18岁儿童和青少年不宜使用本品。”
另外，对于用于镇痛的含可待因药品，在【儿童用药】项下再增加“本品仅用于急性（短暂的）中度疼痛的治疗，且只有当疼痛不能经其他非甾体抗炎药（如对乙酰氨基酚或布洛芬）缓解时才可使用。”
四、【孕妇及哺乳期妇女用药】项下，应注明“哺乳妇女禁用”，并增加以下内容：
“哺乳期母亲使用可待因可分泌至乳汁。在可待因代谢正常（CYP2D6活性正常）的母亲中，分泌至乳汁中的可待因量很少并呈剂量依赖性。但如果母亲为可待因超快代谢者，可能出现药物过量的症状，如极度嗜睡、意识混乱或呼吸变浅。母亲乳汁中的吗啡浓度也会升高，并可导致乳儿中产生危及生命或致死性不良反应”。
五、【注意事项】项下，应增加以下内容：
（一）“禁用于已知为CYP2D6超快代谢者。可待因超快代谢患者存在遗传变异，与其他人相比，这类患者能够更快、更完全地将可待因转化为吗啡。血液中高于正常浓度的吗啡可能产生危及生命或致死性呼吸抑制，有的患者会出现药物过量的体征，如极度嗜睡、意识混乱或呼吸变浅，目前有与可待因超快代谢为吗啡相关的死亡不良事件报道。在扁桃体切除术和/或腺样体切除术后接受可待因治疗，存在使用可待因在CYP2D6超快代谢的儿童中发生过呼吸抑制和死亡的证据”。
（二）请将本品放在儿童不能接触的地方。
（三）服药期间不得驾驶机、车、船、从事高空作业、机械作业及操作精密仪器。
六、【药物过量】项下，应注明“长期使用可引起依赖性”“超大剂量可导致死亡”。