注射用盐酸万古霉素

核准日期：2006年11月14日

化学名称:(1S，2R，18R，19R，22S，25R，40S)-50-[2-O-(3-氨基-2，3，6-三去氧-3-C-甲基-α-L-吡喃来苏糖基)-β-D-吡喃葡萄糖氧基]-22-氨基甲酰甲基-5，15-二氯-2,8,32,
35，37-五羟基-19-{(2R)-4-甲基-2-(甲氨基)戊酰胺基}-20，23，26，42，44-五氧代-7，13-二氧杂-21，24，27，41，43-五氮杂八环[26.14.2.23，6.214，17.18，12.129，33.010，25.034，39]五十(碳)-3，5，8，10，12(50)，14，16，29，31，33(49)，34，36，38，45，47-十五烯-40-羧酸单盐酸盐.
化学结构式:

分子式:C₆₆H₇₅Cl₂N₉O₂₄HCl
分子量:1486

本品为白色粉末或冻干之块状物。

本品适用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及其它细菌所致的感染：败血症、感染性心内膜炎、骨髓炎、关节炎、灼伤、手术创伤等浅表性继发感染、肺炎、肺脓肿、脓胸、腹膜炎、脑膜炎。

500mg/瓶

通常用盐酸万古霉素每天2g(效价)，可分为每6小时500mg或每12小时1g，每次静滴在60分钟以上，可根据年龄、体重、症状适量增减。老年人每12小时500mg或每24小时1g，每次静滴在60分钟以上。儿童、婴儿每天40mg/kg，分2-4次静滴，每次静滴在60分钟以上。新生儿每次给药量10-15mg/kg，出生一周内的新生儿每12小时给药一次，出生一周至一月新生儿每8小时给药一次，每次静滴在60分钟以上。
配制方法为在含有本品0.5g的小瓶中加入10mL注射用水溶解，再以至少100mL的生理盐水或5%葡萄糖注射液稀释，静滴时间在60分钟以上。

报审时在进行安全性评价的l07例对象中，发现其临床检查值有异常变化的副作用33例(30.8%)，再审结束时在进行安全性评价的3009例对象中，发现其临床检查值有异常变化的副作用404例(13.43%)。
(副作用的发生频率根据报审、再审结束时的数据及我公司的研究报告等)
重大副作用:
1)休克、过敏样症状(少于0.1%):因为可产生休克、过敏样症状(呼吸困难、全身潮红、浮肿等)，所以应留心观察，若出现症状则停止给药，采取适当处理措施。
2)急性肾功能不全(0.5%)，间质性肾炎(频率不明):因可出现急性肾功能不全，间质性肾炎等重要的肾功能损害，所以有必要进行定期检查，若出现异常最好停止给药，若必须继续用药，则应减低药量慎重给药。
3)多种血细胞减少(少于0.1%)、无粒细胞血症、血小板减少(频率不明):因可出现再障、无粒细胞血症、血小板减少，若发现异常则停止给药，采取适当处理措施。
4)皮肤粘膜综合征(Stevens—Johnson综合征)、中毒性表皮坏死症(Lyell综合征)、脱落性皮炎(频率不明):因可出现皮肤粘膜综合征(Stevens—Johnson综合征)、中毒性表皮坏死症(Lyell综合征)、脱落性皮炎，所以应留心观察，若出现此种症状则停止给药，采取适当处理措施。
5)第8脑神经损伤(少于0.1%):因可出现眩晕、耳鸣、听力低下等第8脑神经损伤症状，所以有必要进行听力检查，而且若上述症状出现最好停止给药，若必须继续用药，则应慎重给药。
6)伪膜性大肠炎(频率不明):因可出现伴有血便的伪膜性大肠炎等严重的肠炎，所以在出现腹痛、腹泻症状时停止给药，采取适当处理措施。
7)肝功能损害、黄疸(频率不明):因可出现AST(GOT)、ALT(GPT)、AFP的上升，黄疸，所以有必要进行定期检查，若出现异常应停止给药，采取适当处理措施。
其他副作用:

种类＼频率	0.1—2%	少于0.1%	频率不明
过敏	皮疹、瘙痒、潮红	荨麻疹、颜面潮红	线状IgA水疱症
肝脏	AST(GOT)AFP、ALT (GPT)上升	LDH、γ-GTP、LAP上升
肾脏	BUN、肌酐上升
血液	贫血(红血球减少)，白血球 减少，血小板减少，嗜酸性粒 细胞增多
消化器官		腹泻、嗳气	呕吐、腹痛
其他	发热	静脉炎、血管痛	皮肤血管炎、寒战、注射部位痛

对本品有既往过敏性休克史的患者禁用。
下列患者原则不予给药，若有特殊需要需慎重：
1、对本品、替考拉宁及糖肽类抗生素、氨基糖苷类抗生素有既往过敏史患者。
2、因糖肽类抗生素、替考拉宁或氨基糖苷类抗生素所致耳聋及其他耳聋患者(可使耳聋加重)。
下列患者应慎重给药：
1、肾功能损害患者(因排泄延迟，药物蓄积所以应监测血中药物浓度慎重给药，参见药物动态项)
2、肝功能损害患者(可加重功能损害)
3、老年患者(参见5.老年患者用药，药物动态项)
4、低出生体重儿、新生儿(参见7.儿童用药，药物动态项)

基本注意事项
1、本品对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌所致感染明确有效，但对葡萄球菌肠炎非口服用药，其有效性尚未明确。
2、用药期间希望能监测血药浓度
有关用法和用量：
1、快速推注或短时内静滴本药可使组胺释放出现红人综合征(面部、颈躯干红斑性充血、瘙痒等)、低血压等副作用，所以每次静滴应在60分钟以上。
2、肾功能损害及老年患者应调节用药量和用药间隔，监测血中药物浓度慎重给药(参见l.慎重给药、5.老年人用药，药物动态)
3、为防止使用本药后产生耐药菌，原则上应明确细菌的敏感性，治疗时应在必要的最小期间内用药使用上的注意。
配药：目前已明确本品与下列注射剂混合使用引起药物变化，所以不能混注。与氨茶碱、5-氟尿嘧啶混合后可引起外观改变，时间延长药物效价可显著降低。
给药：
1、因可引起血栓性静脉炎，所以应十分注意药液的浓度和静滴的速度，再次静滴时应更换静滴部位。
2、药液渗漏于血管外可引起坏死，所以在给药时应慎重，不要渗漏于血管外。
给药途径：肌肉内注射可伴有疼痛，所以不能肌注。
其他注意事项：国外有快速静滴本药引起心跳停止的报道。

孕妇和怀疑妊娠的妇女，妊娠给药相关的安全性尚未明确。哺乳母亲应避免给药，若必须给药则应停止哺乳(本药可排于母乳中)。

少儿肾脏处于发育阶段，特别是低出生体重儿，新生儿，其血中药物半衰期延长，血药高浓度持续时间长，所以应监测血药浓度，慎重给药。

老年人由于肾功能减弱，给药前和给药中应检查肾功能，根据肾功能减弱的程度调节用药量和用药间隔，检测血药浓度，慎重给药。

症状：可出现急性肾功能不全等肾脏损害。耳聋等第8脑神经损害等症状。
处理：有使用HPM进行血液透析后血药浓度下降的报道。

抗菌作用：在体外药敏实验中，万古霉素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRsA)有效，与其他种类的抗菌药物无交叉耐药，另外用MRSA在试管内进行传代培养试验其对万古霉素的诱导耐药性也很低。在体外药敏实验中，万古霉素对革兰阴性菌无效。
作用机制：万古霉素能够抑制细菌细胞壁的合成，具有杀菌作用，另外还可以改变细菌细胞膜的通透性，阻碍细菌RNA的合成。

血中浓度监测:为确保药物有效性，避免副作用的产生，对长期使用本药患者、低出生体重儿、新生儿和幼儿、与可引起肾、听力损害的药物(氨基糖苷类抗生素等)联用的患者最好能够监测其血药浓度。静滴结束1—2小时后血中浓度为25—40μg/mL，最低血药浓度(谷间值，下次给药前值)不要超过10μg/mL，有报道指出静滴结l-2小时后血中浓度为60—80μg/mL以上，最低血药浓度持续超过30μg/mL以上，可出现肾、听力损害等副作用。
肾功能损害患者的给药:肾功能损害患者同健康人相比。血中药物浓度的半衰期延长，有必要对其用药量加以修正，从图1根据肌酐清除率可计算出给药量的修正值。

血中浓度:
(1)健康成年人(静滴时血浆中药物浓度和药代动力参数)
表1药物动力参数(健康成人，60分钟静滴)

(2)儿童患者(静滴时血浆中药物浓度和药代动力参数)

表2药代动力参数(儿童患者，60分钟静滴)

记 号	N0．	年龄	Cmax (μg/mL)	AUC0-∞ (μg·hr/mL)	T1/2α (hr)	T1/2β (hr)	CL (Ml/min/kg)	Vc (L/kg)
○ ● △ ▲	1 2 3 4	1岁 1岁10个月 2岁1个月 2岁9个月	29.0 27.0 20.7 19.8	78 75 59 67	0.29 0.31 0.51 0.65	2.52 3.21 2.O8 5.70	2.13 2.23 2.81 2.49	0.21 0.22 0.44 0.43
口	5	11岁	49.1	113	0.29	4.17	1.47	0.16
	mean	—	24.1	78	0.4l	3.54	2.23	0.29

给药量:10mg(效价)/Kg，每日3-4次，60分钟静滴
[测定法:FPIA(荧光偏振测定法)]
(3)低出生体重儿患者(药代动力参数)
低出生体重儿，特别是体重1000g以下的超低出生体重儿其半衰期明显延长。
表3药代动力参数(低出生体重儿患者，60分钟静滴)

N0．	(周)	日龄 (日)	体重 (g)	SCr (mg/dL)	给药量注1­­­­(mg/kg/日)	Cmax注2 (μg/mL)	T1/2 (hr)	CL (mL/kg/min)	Vc (L/kg)
1 2 3 4 5	25 26 30 28 30	19 10 31 20 40	442 472 708 735 790	0.6 1.9 0.7 1.0 0.6	15X1 15X1 25Xl 15X1 25X1	22.8 35.1 39.3 28.3 58.8	11.O1 29.42 19.70 20.78 822	0.867 0.281 0.549 0.819 0.657	0.769 0.627 0.908 0.297 0.257
6 7	29 32	19 17	1064 1188	0.8 0.7	25Xl 25Xl	44.7 50.8	8.51 9.06	0.915 1.028	0.477 0.417
8 9 10	33 38 43	11 19 10	1512 1844 2060	0.7 0.4 0.5	17.5X2 17.5X2 20X2	465 25.2 62.2	8.19 10.32 7.99	0.753 0.982 0.745	0.359 0.875 0212

注1:给药量:15～25mg(效价)格/kg，5次，60分钟静滴)
非认可的用法用量[本品认可的用法用量:新生儿每次给药量10-15mg/kg，出生一周内的新生儿每12小时给药一次，出生一周至一月新生儿每8小时给药一次，每次静滴在60分钟以上。]
注2:二次给药的结果
(4)老年人(静滴时血浆中药物浓度和药代动力参数)

表5药代动力参数(老年人，60分钟静滴)

给药量注1:10mg(效价)/kg，60分钟静滴(平均值)
[测定法:FPIA(荧光偏振测定法)]
注1:非认可的用法用量。本品认可的用法用量:老年人每l2小时500mg或每24小时1g，每次静滴在60分钟以上]
(5)肾功能损害患者(静滴时血浆中药物浓度和药代动力参数)
肾功能减弱会伴有半衰期延长。AUC增高，所以有必要根据肾功能损害的程度调节给药量和给药间隔。

图5血清中浓度(肾功能损害患者，60分钟静滴)
表6药代动力参数(肾功能损害患者，60分钟静滴)

[测定法:FPIA(荧光偏振测定法)]
分布:本品能渗透进入骨髓、骨组织、关节液和腹水中，另外脑膜炎时本品也能渗透进入脑脊液。
代谢:静滴后72小时90%以上本药未经变化从尿中排出，本品的代谢产物不明。
排泄:本品主要经肾小球滤过排出，健康成年人以500mg(效价)、1.0g(效价)(各n=6)经60分钟静滴后其累积尿中排泄率在静滴结束后24小时约为给药量的85%，静滴后72小时为给药量的90%以上，总的清除率为10ml/min
其他:血清蛋白结合率:健康成年人以1.0g(效价)本品静滴时用离心滤过法测定其血清蛋白结合率为34.3%。

室温(1至30℃)下保存，配制后的溶液应尽早使用，若必须保存，则可保存于室温、冰箱内，在24小时内使用。

l瓶/盒；l0小盒/大盒。

24个月

JX20020308

H20080356

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