阿利吉仑片

核准日期：2010年3月26日
修改日期：2010年10月9日
2011年3月23日
2011年8月3日
2012年2月27日
2012年6月15日
2012年8月23日
2013年9月22日
2014年6月4日
2014年8月11日
2016年1月29日
2016年12月21日

孕妇注意：当在妊娠中晚期使用时，直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物会对发育中的胎儿造成损害，甚至导致死亡。如发现妊娠，应尽快停用本品。

活性成份：富马酸阿利吉仑
化学名称：2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-5-氨基-4-羟基-2,7-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]辛酰胺半富马酸盐
化学结构式：

分子式：C₃₀H₅₃N₃O₆·0.5C₄H₄O₄
分子量：609.80

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

治疗原发性高血压。

(1)150mg(以阿利吉仑计)
(2)300mg(以阿利吉仑计)

高血压
本品可以单独使用，或者联合其他降压药物使用。
通常推荐的起始剂量为150mg，每日一次，对于血压仍不能完全控制的患者，剂量可以增加至300mg，每日一次。300mg以上的剂量并不能进一步降低血压，反而会增加腹泻的发生率。在治疗2周后达到药物的确切降压效果(85～90%)。
对于2型糖尿病患者，阿利吉仑不可与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEi)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)联合使用。
本品可在进食或不伴进食时服用。但高脂餐会减少本品的吸收。最好在每天同一时间服用。
老年患者用药(65岁以上)
老年患者无需调整初始剂量。
肾功能损害患者
轻度至中度肾功能损害患者无需调整初始剂量(参见【注意事项】和【药代动力学】)。不推荐重度肾功能损害患者(GFR＜30mL/min)使用阿利吉仑。
肝功能损害患者
轻度至重度肝功能损害患者无需调整初始剂量(参见【药代动力学】)。
儿童和青少年用药
禁止在2岁以下的儿童患者中使用本品。由于阿利吉仑过度暴露带来的潜在安全性担忧，故不得在2岁至小于6岁的儿童患者中使用本品，(见【禁忌】，【注意事项】，【药代动力学】和【药理毒理】)。
本品用于6岁至17岁的儿童高血压患者中的有效性和长期安全性尚未确立。目前获得的数据参见【药代动力学】和【临床试验】，但这些数据尚不能支持相关人群用药的剂量推荐。

安全性方面概要
本品已经在超过7800例患者中进行了安全性评价，其中2300例以上患者使用本品治疗超过6个月，1200例以上患者使用本品治疗超过1年。不良事件发生率显示与性别、年龄、体重指数、人种或种族无关。使用本品治疗达300mg时耐受性好，整体不良反应发生率与安慰剂相似。通常来说，不良事件实际上轻度且短暂，需要停药的情况并非频繁。最常见的不良反应为腹泻。
在对照临床试验中，阿利吉仑治疗组报告了2例出现呼吸道症状的血管性水肿。另有2例不伴有呼吸系统症状的眶周水肿作为疑似的血管性水肿报告，并因此停药。血管性水肿病例的发生率在整个研究中为0.06%。当患者出现任何显示有过敏反应的症状(特别是呼吸或吞咽困难，或面部、四肢末端、眼、唇部或舌头肿胀)时，必须停止用药并将症状告知医生。另外，在阿利吉仑治疗组中报告了26例包括面部、手或全身在内的水肿，其中4例导致了停药。在安慰剂对照的研究中，包括面部、手或全身在内的水肿发生率在阿利吉仑治疗组为0.4%，而在安慰剂组为0.5%。在一项阿利吉仑与HCTZ的长期活性药物对照研究中，包括面部、手或全身的水肿发生率在两个治疗组中均为0.4%。
服用阿利吉仑可发生剂量相关的胃肠道不良反应。在阿利吉仑300mg的剂量下，有2.3%的患者报告了腹泻，而在安慰剂组中为1.2%。在女性患者与老年患者(年龄≥65岁)中，当以每天150mg的剂量开始治疗时，腹泻的发生率增加明显。这类亚组的患者在阿利吉仑150mg的剂量下，腹泻的发生率与接受阿利吉仑300mg剂量的男性或年轻的患者腹泻的发生率相当(比率均为2.0%～2.3%左右)。其他的胃肠道症状包括腹痛、消化不良和胃食管反流，不过腹痛和消化不良的发生率仅在每天600mg的剂量下有别于安慰剂组。腹泻和其他胃肠道症状大多较轻微，很少导致停药。在安慰剂对照的研究中，阿利吉仑治疗组咳嗽的发生率轻微增加(阿利吉仑治疗组为1.1%，安慰剂组为0.6%)。在与血管紧张素转换酶抑制剂(雷米普利、赖诺普利)的活性药物对照试验中，阿利吉仑治疗组咳嗽的发生率约为血管紧张素转换酶抑制剂组的三分之一至二分之一。
与安慰剂治疗组相比，阿利吉仑治疗组发生率增加的其他不良反应包括皮疹(1%比0.3%)、尿酸升高(0.4%比0.1%)、痛风(0.2%比0.1%)和肾结石(0.2%比0%)。临床试验中，有两名接受阿利吉仑治疗的患者报告了单次伴有意识丧失的强直阵挛发作。其中一名患者有癫痫发作的诱因，且发作后的脑电图(EEG)与脑影像学检查结果为阴性(另一名患者的脑电图和影像结果未报告)。停止使用本品后，未再发生类似症状。
重度皮肤不良反应包括Steven-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症，不常见。
免疫系统罕见过敏反应。
临床试验中的不良反应表格摘要
临床试验中的不良反应(表1)按照MedDRA系统器官分类列出。使用的MedDRA版本为15.1.在每个系统器官分类中，不良反应按照发生率进行分类，首先为发生率最高的不良反应。在每个发生率组内，不良反应按照严重程度降序排序。另外，每个不良反应相应的发生率类别基于如下定义(CIOMS Ⅲ)：非常常见(≥1/10)；常见(≥1/100，＜1/10)；不常见(≥1/1000，＜1/100)；罕见(≥1/10000，＜1/1000)；非常罕见(＜1/10000)。
表1  临床试验中的不良反应表格摘要

胃肠道疾病
常见：	腹泻
皮肤和皮下组织疾病
不常见:	皮疹
代谢及营养类疾病
常见	高血钾

临床实验室数据
在对照临床试验中，临床相关的实验室参数的改变很少与服用本品有关。在高血压患者中进行的临床试验显示，本品对总胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)、空腹甘油三酯、空腹血糖或尿酸的影响无临床意义。
血尿素氮和血清肌酐
在不到7%的接受阿利吉仑单药治疗的原发性高血压患者和6%接受安慰剂治疗的患者中，观察到血尿素氮或血清肌酸酐轻微的增加。
血红蛋白和红细胞压积
阿利吉仑治疗时可观察到血红蛋白和红细胞压积略微降低(在所有阿利吉仑单药治疗中，血红蛋白和红细胞压积分别平均降低约为0.08g/dL和0.16体积百分数)。降低幅度与剂量有关，在每天600mg的剂量下，降低值分别为0.24g/dL和0.79体积百分数。此种情况在其他作用于肾素-血管紧张素系统的药物治疗时也有发生，如血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂，可能是由血管紧张素Ⅱ降低介导，血管紧张素Ⅱ可通过AT1受体刺激促红细胞生成素的生成。血红蛋白与红细胞压积的减少导致阿利吉仑治疗组发生贫血的比率稍高于安慰剂组(阿利吉仑治疗组为0.1%，阿利吉仑每天600mg剂量组为0.3%，安慰剂组为0%)。没有患者因贫血终止治疗。
血清钾
在接受本品单药治疗的原发性高血压患者中，血清钾升高的幅度很小，且发生率很低。但是在一项应用本品与血管紧张素转换酶抑制剂联合治疗糖尿病患者的试验中，血清钾升高的发生率升高(5.5%)(参见【禁忌】)。当使用阿利吉仑时，需常规监测电解质和肾功能(参见【注意事项】)。
血清尿酸
阿利吉仑单药治疗时，血清尿酸水平的中位数出现较小幅度的增加(约为6μmol/L)，相反，HCTZ治疗则引起较大幅度的血清尿酸水平的增加(约30μmol/L)。阿利吉仑与HCTZ联合使用表现出累加的效应(增加40μmol/L左右)。尿酸的增加致使与尿酸相关的不良事件稍有增加：尿酸增加(0.4%比0.1%)，痛风(0.2%比0.1%)，肾结石(0.2%比0%)。
肌酸激酶
在阿利吉仑单药治疗组中，约有1%的患者出现肌酸激酶增加300%以上，而安慰剂组有0.5%的患者出现这种情况。在该临床试验中，阿利吉仑治疗组的5例肌酸激酶增加的患者中，3例导致了停药，1例被诊断为临床症状不明显的横纹肌溶解症，另1例为肌炎。没有肾功能不全的病例报告。
自发报告和文献中的不良反应(发生率未知)
如下不良反应(表2)来自本品自发报告和文献中的上市后使用经验。因为这些不良反应是从未知数量的人群中自发报告而得，因此不可能可靠估计其发生率，因此归类为发生率未知。使用的MedDRA版本为15.1.不良反应根据MedDRA系统器官分类列出。每个系统相关分类中，不良反应按照严重程度降序排序。
表2  自发报告和文献中的不良反应(发生率未知)

免疫系统疾病

过敏反应(参见【注意事项】)；超敏反应；风疹

代谢及营养类疾病

低钠血症

心脏疾病

头晕；外周水肿

血管疾病

低血压

胃肠疾病

恶心；呕吐

肝脏疾病

肝脏疾病*

皮肤和皮下组织疾病

重度皮肤不良反应包括Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松懈症；瘙痒症；红斑

肾脏和泌尿系统疾病

肾功能损伤；肾衰竭

检查

血肌酸酐增加；肝脏酶增加

* 肝脏疾病的单个报告，具有显著的肝功能损害的临床症状和实验室证据

对本品活性成份或者其他任何赋形剂过敏者禁用。
有阿利吉仑引起血管性水肿病史的患者禁用。
妊娠中期和晚期(中间3个月和妊娠末3个月)禁用。
阿利吉仑禁止与强效P糖蛋白(P-gp)抑制剂环孢霉素A和伊曲康唑以及其他强效P-gp抑制剂(奎尼丁、维拉帕米)联合使用。
禁止在2型糖尿病患者中联合使用阿利吉仑和ARB或ACEi。
禁止在2岁以下的儿童患者中使用本品(参见【注意事项】和【药理毒理】)。

阿利吉仑在有严重充血性心力衰竭(纽约心脏协会(NYHA)心功能分级Ⅲ-Ⅳ级)的患者中用药需谨慎。
如发生严重和持续的腹泻，需停用本品。
过敏反应和血管性水肿
与其他作用于肾素-血管紧张素系统的药物一样，在接受阿利吉仑治疗的患者中报告了面部、四肢、嘴唇、舌头、声门和/或喉部的超敏反应例如过敏反应和血管性水肿发生(参见【不良反应】)。上市后使用经验(发生率未知)中报告了过敏反应。易患超敏反应的患者应特别注意。如果发生血管性水肿，需立即停用本品，并给予适当的治疗和监护，直至症状和体征完全并持久消失。如果水肿涉及舌头、声门或喉头，需给予肾上腺素。此外需采取必要措施以保证患者气道通畅。
胎儿/新生儿的发病率与死亡率
直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物在妊娠妇女中使用时，可引起胎儿和新生儿发生畸形和死亡。由于尚未进行临床的相关研究，因此不建议妊娠妇女或计划妊娠的妇女使用本品(参见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。医师处方任何作用于肾素-血管紧张素系统的药物时，必须告知育龄妇女关于妊娠期使用这些药物的潜在风险。如果在治疗期间发现妊娠，必须立刻停止使用本品。
直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物在妊娠中、晚期使用，可引起胎儿和新生儿的损伤，包括低血压、新生儿颅骨发育不全、无尿、可逆或不可逆的肾功能衰竭以及死亡。也有羊水过少的报告，推测是由胎儿的肾功能下降引起。这种情况下出现的羊水减少与胎儿四肢挛缩、颅面畸形和肺发育不全有着一定的联系。同时，也有发生早产、宫内(胎儿)发育迟缓和动脉导管未闭的病例报告，但尚不清楚这些事件的发生是否与该药的治疗有关。尚未证实仅于妊娠早期的宫内药物暴露可引起这些不良反应。胚胎和胎儿仅在妊娠早期暴露于肾素抑制剂的母亲应被告知相关事宜。虽然如此，当发现患者怀孕时，医师应建议患者立即停用本品。必须使用作用于肾素-血管紧张素系统药物而无其他选择的情况很罕见(很可能少于妊娠患者的千分之一)。在这些罕见的情况中，应将药物对胎儿的潜在危害告知孕妇，并对其进行连续超声检查，以评估羊膜内情况。
若发现羊水过少，应停用本品，除非该药可挽救孕妇的生命。根据妊娠周数，进行宫缩应激试验(CST)、无应激试验(NST)或生物物理评分(BPP)是适当的。不过患者和医师应该注意，很有可能当有羊水过少表现时，胎儿已经出现不可逆的损伤。对于有肾素抑制剂宫内暴露史的婴儿，应密切观察有无出现低血压、少尿和高钾血症。如果出现少尿，应注意维持血压和肾脏血流灌注。可能需要换血或透析以逆转低血压和/或替代紊乱的肾功能。
目前尚无本品在妊娠妇女中使用的临床经验。富马酸阿利吉仑的生殖毒性研究显示，在大鼠中口服剂量达600mg/kg/天(基于mg/m²剂量，是最大人体建议剂量(MRHD)300mg/天的20倍)，或在家兔中剂量达100mg/kg/天(基于mg/m²，7×MRHD)时，未观察到任何胚胎致畸性现象。在剂量为50mg/kg/天(基于mg/m²，3.2×MRHD)时，对胎儿的出生体重有不利影响。阿利吉仑存在于妊娠家兔的胎盘、羊水和胎儿中。
低血压
在接受本品单药治疗的单纯高血压患者中，罕见(0.1%)血压过度下降。在本品与其他降压药联合使用时，低血压也很少见(＜1%)。在肾素-血管紧张素系统激活的患者中，如有血容量不足和/或钠盐缺乏的患者(大剂量利尿剂治疗)，或与其他作用于RAAS系统的药物联合使用时(参见【药物相互作用】)，应用本品治疗后可能会出现症状性低血压。应在服用本品前，对钠和/或血容量不足予以纠正，或在开始治疗时即进行密切的临床监测。
如果血压出现过度的下降，患者应立即采取仰卧位，如需要，则静脉输注生理盐水。一过性的低血压反应并不是用药的禁忌，一旦血压稳定，通常情况下可继续用药。
已知肾功能损害的患者
临床试验尚未对重度肾功能不全(女性血清肌酐≥150μmol/L或1.7mg/dL，男性≥177μmol/L或2.0mg/dL，和/或估计的肾小球滤过率(GFR)＜30mL/min)、有透析史、肾病综合症或肾血管性高血压的患者进行研究。与其他作用于肾素-血管紧张素系统的药物一样，阿利吉仑在可能会发生肾功能不全的患者中用药需谨慎，如低血容量症(如由于失血、严重长期腹泻、长期呕吐等)、心脏疾病、肝脏疾病或肾脏疾病。在阿利吉仑上市后的使用中，有报告在高危患者中发生了急性肾功能衰竭，停药后恢复。当出现任何肾功能衰竭征象时，必须立刻停用本品。
对于严重肾功能受损(GFR＜30mL/min)患者，应避免单独使用阿利吉仑或与其他作用于RAAS的药物联合使用(参见【药物相互作用】)。
轻度至中度肾功能损害(GFR≥30mL/min)的患者无需调整起始剂量。
肾动脉狭窄患者
尚未获得本品在单侧或双侧肾动脉狭窄、或动脉狭窄致孤立肾的患者中的对照研究的临床数据。由于影响RAAS的其他药物可能会增加双侧或单侧肾动脉狭窄患者的血尿素和血肌酐水平，因此在这些患者中用药需谨慎。
高钾血症
本品单独使用致血清钾升高＞5.5meq/L非常少见。然而，当阿利吉仑治疗期间接受其他抑制肾素-血管紧张素系统(RAAS)的药物和/或可降低肾功能和或糖尿病药物治疗时，会增加高钾血症的风险(5.5%)，应对该类患者常规检测电解质和肾功能。
联合使用作用于RAAS的其他药物或NSAIDs，包括可选择的COX-2抑制剂(参见【药物相互作用】)可能会使血钾升高现象加剧。糖尿病患者在阿利吉仑治疗期间出现高血钾症的风险会升高。
对于接受阿利吉仑和其他RAAS药物或NSAIDs联合治疗，或已知患有肾脏疾病、糖尿病或其他可能诱发肾功能不全的疾病状态(例如低血容量、心功能衰竭或肝脏疾病)的患者，可能会出现肾功能恶化。
建议在开始治疗时密切观测血电解质水平以防可能出现的电解质(钾)紊乱，并在之后定期进行观测。
环孢霉素A
避免阿利吉仑与环孢霉素(强效P-gp抑制剂)联合使用(参见【药物相互作用】)。
儿童患者
本品为P-糖蛋白(P-gp)底物，对于P-gp药物转运系统尚未成熟的儿童，本品存在过度暴露的风险。由于尚无法确定该转运系统成熟的年龄(参见【药代动力学】和【药理毒理】)。因此，禁止在2岁以下的儿童患者中使用本品，不得在2至小于6岁的儿童患者中使用本品。

妊娠期
目前尚无妊娠妇女使用本品的充足数据。阿利吉仑对大鼠及家兔无致畸作用(参见临床前安全性信息)。其他直接作用于肾素－血管紧张素系统的药物与严重的胎儿畸形和新生儿死亡有关。与其他任何直接作用于肾素－血管紧张素系统的药物一样，本品不能在妊娠妇女或计划妊娠妇女中使用(参见【注意事项】)。医师处方时，必须告知育龄妇女关于妊娠期使用这些药物的潜在风险。如果在治疗期间发现妊娠，必须立刻停止使用本品。
哺乳期
本品不能用于哺乳期妇女。
尚未确定阿利吉仑是否分泌至人乳汁，但在哺乳大鼠可分泌至乳汁。鉴于在乳儿上潜在的不良反应，结合考虑本品对哺乳妇女的重要性，应对停止哺乳还是停止使用本品作出决定。
生育力
尚无本品对人生育力影响的数据。在大鼠试验中已证实本品对生育力无影响。

禁止在2岁以下的儿童患者中使用本品(参见【禁忌】，【注意事项】和【药理毒理】)。
考虑存在对阿利吉仑过度暴露的风险，不得在2至6岁的儿童患者中使用本品(参见【注意事项】,【药代动力学】和【药理毒理】)。
不建议在6至小于18岁的儿童和青少年患者使用本品。(参见【药代动力学】和【临床试验】)

老年患者无需调整初始剂量。

在临床药代动力学研究中对以下化合物进行了研究，没有发现药物相互作用：醋硝香豆素，阿替洛尔，塞来昔布，非诺贝特，吡格列酮，别嘌醇，5-单硝酸异山梨醇酯，厄贝沙坦，地高辛，雷米普利和氢氯噻嗪。
当本品与以下药物联合使用时，可见阿利吉仑的C_max或AUC出现20～30%的改变：缬沙坦(降低28%)、二甲双胍(降低28%)、氨氯地平(升高29%)和西米替丁(升高19%)。本品与阿托伐他汀、缬沙坦、二甲双胍或氨氯地平联合使用时，对这些药物的药代动力学无显著影响。因此当与这些药物联合用药时，无需调整本品的剂量。然而，本品与ARB或ACEI类药物联合使用时需要注意。
本品略微降低地高辛的生物利用度。初步数据显示厄贝沙坦可能会降低本品的AUC和C_max。
CYP 450相互作用：阿利吉仑对CYP450同工酶(CYP1A2，2C8，2C9，2C19，2D6，2E1和CYP3A)无抑制作用，对CYP3A4亦无诱导作用。因此阿利吉仑不会影响抑制、诱导或经这些酶代谢的药物的系统暴露。阿利吉仑极少经细胞色素P450酶代谢，因此不会由于抑制或诱导CYP450同工酶而产生药物相互作用。但CYP3A4抑制剂通常会影响P-gp，同时抑制P-gp的CYP3A4抑制剂会增加阿利吉仑的暴露量(参见下面的P糖蛋白相互作用)。
P糖蛋白相互作用
在试验动物中显示本品的生物利用度主要由P-gp决定。临床前研究发现MDR1/Mdr1a/1b(P-gp)是参与阿利吉仑肠吸收和胆汁排泄的主要外排系统。P-gp诱导剂(贯叶连翘、利福平)可能会降低本品的生物利用度。虽然未在阿利吉仑中进行研究，但已知P-gp可影响组织吸收各种底物。P-gp抑制剂可升高组织-血浆浓度比。因此与血浆浓度相比，P-gp抑制剂可能升高药物的组织浓度更多。药物在P-gp位点的相互作用取决于对此转运子抑制的程度。
P-gp底物或弱抑制剂：未发现与阿替洛尔、地高辛、氨氯地平和西米替丁有相关的相互作用。与阿托伐他汀(80mg)联合使用，本品(300mg)稳态AUC和C_max升高50%。
P-gp中效抑制剂：酮康唑(200mg)与阿利吉仑(300mg)联合给药导致阿利吉仑血浆水平(AUC和C_max)升高80%。临床前研究显示阿利吉仑和酮康唑联合用药能够促进阿利吉仑的胃肠道吸收，降低胆汁排泄。阿利吉仑(300mg)与维拉帕米(240mg)联合给药导致阿利吉仑血浆水平(AUC和C_max)大约升高至2倍。在酮康唑或维拉帕米存在下，预期阿利吉仑血浆水平的改变仍在双倍剂量的阿利吉仑给药后达到的范围之内；在对照临床试验中，阿利吉仑剂量达600mg，或达推荐最高治疗剂量的2倍，耐受性良好。由于P-gp抑制剂升高药物组织浓度的程度要大于血浆浓度，因此阿利吉仑与酮康唑或维拉帕米或其他中效P-gp抑制剂(伊曲康唑、克拉霉素、泰利霉素、红霉素、胺碘酮)联合用药时需谨慎。
P-gp强效抑制剂：健康受试者单次给药的药物相互作用研究显示，环孢霉素(200和600mg)升高阿利吉仑75mg的C_max达2.5倍，升高AUC约5倍。在健康受试者中，伊曲康唑(100mg)升高阿利吉仑(150mg)的AUC和C_max分别为6.5和5.8倍。因此不建议这些药物与阿利吉仑伴随使用(参见【注意事项】)。
呋塞米：阿利吉仑与呋塞米口服联合使用对阿利吉仑的药代动力学无影响，但会使呋塞米的暴露量降低。在健康受试者中，当阿利吉仑(300mg/天)与呋塞米(20mg/天)联合使用会使呋塞米的AUC和C_max分别降低28%和49%。在心力衰竭病人中，联合使用阿利吉仑(300mg/天)会使口服呋塞米(60mg/天)的AUC和C_max分别降低17%和27%，24小时呋塞米尿液排泄降低29%。同时，与单独应用呋塞米相比，联合使用阿利吉仑(300mg/天)和呋塞米(60mg/天)，尿钠排泄和尿容量在前4小时内分别降低31%和24%，阿利吉仑(150mg/天)与呋塞米口服联合使用对呋塞米的药代动力学有微小影响，未达到统计学意义。与联合使用阿利吉仑150mg或300mg相比，单独应用呋塞米，24小时总尿容量和尿钠排泄处于稳态，无统计学意义上的差别。同时，患者体重无统计学意义上的改变(与150mg阿利吉仑联合使用时，平均83.6kg；与300mg阿利吉仑联合使用时，平均84.6kg)，而呋塞米单独使用(平均83.4kg)。因此，对于阿利吉仑与呋塞米口服联合治疗的患者，建议在开始使用呋噻米或调整呋塞米剂量时，对阿利吉仑的疗效进行监测，以避免可能出现呋塞米剂量相对不足的现象。
酮康唑：酮康唑(200mg，每天两次)与阿利吉仑(300mg)联合使用，会使阿利吉仑的血药水平(AUC和C_max)升高1.8倍。在酮康唑存在的情况下，预期阿利吉仑血浆水平的改变仍在双倍剂量的阿利吉仑给药后达到的范围之内；在对照临床研究中，阿利吉仑剂量达600mg，或达推荐最高治疗剂量的2倍，耐受性良好。由于P-gp抑制剂升高药物组织浓度的程度要大于血浆浓度，因此阿利吉仑与酮康唑联合用药时需谨慎。
钾和保钾利尿剂：基于其他影响肾素-血管紧张素系统药物的使用经验，阿利吉仑与以下药物联合使用可能会引起血清钾升高：保钾利尿剂、补钾制剂或含钾的盐替代品。如果联合使用，建议需谨慎(参见【不良反应】)。
非甾体类抗炎药(NSAIDs)(包括COX-2抑制剂)
与其他作用于肾素-血管紧张素系统的药物一样，NSAIDs可能会降低阿利吉仑的抗高血压作用。在老年、体液容量减少(包括使用利尿治疗的患者)、或肾功能损害的患者(脱水患者或老年患者)中，阿利吉仑与NSAIDs联合使用可能会导致肾功能进一步损伤，包括可能会发生急性肾功能衰竭，通常为可逆性。与NSAIDs联合用药后，可能会削弱作用于肾素-血管紧张素系统药物(包括阿利吉仑)的抗高血压作用。因此阿利吉仑与NSAIDs联合用药时需谨慎，尤其是在老年患者中。
双阻断RAAS系统
阿利吉仑与其他作用于RAAS系统的药物，如ACEI或ARB类联合使用时，与单药治疗相比，可导致低血压、高钾血症的风险增加和肾功能(包括急性肾衰竭)的改变。因此建议监测该类联合用药病人的血压、肾功能和电解质(参见【注意事项】)。
禁止在2型糖尿病患者中联合使用阿利吉仑和ARB或ACEi(参见【禁忌】)，并且避免在严重肾功能受损患者中联合使用阿利吉仑和ARB或ACEi(参见【注意事项】)。
西柚汁
由于缺乏相关数据，不能排除西柚汁与阿利吉仑之间相互作用的可能。因此西柚汁不能与本品一起使用。
华法林：尚未对阿利吉仑对华法林的药代动力学影响进行研究。

人体内关于药物过量的数据有限。药物过量最有可能表现为低血压，与阿利吉仑的降压作用相关。如果出现症状性低血压，应进行支持性治疗。
在接受血液透析治疗的终末期肾病患者中进行的一项研究表明，阿利吉仑的透析清除率较低(口服药物后的清除率＜2%)，因此，透析不适用于处置阿利吉仑过度暴露。

阿利吉仑单药治疗
在轻至中度高血压患者中进行的6项随机、双盲、安慰剂对照、为期8周的临床试验证实了阿利吉仑片的降压疗效。安慰剂反应和减去安慰剂的坐位谷底袖带血压值较基线的改变参见表3。
表3：在安慰剂对照研究中，坐位谷底袖带血压的降低

		阿利吉仑日剂量，mg
研究	安慰剂	75	150	300	600
	平均降压幅度	减去安慰剂后	减去安慰剂后	减去安慰剂后	减去安慰剂后
1	2.9/3.3	5.7/4*	5.9/4.5*	11.2/7.5*	—
2	5.3/6.3	—	6.1/2.9*	10.5/5.4*	10.4/5.2*
3	10/8.6	2.2/1.7	2.1/1.7	5.1/3.7*	—
4	7.5/6.9	1.9/1.8	4.8/2*	8.3/3.3*	—
5	3.8/4.9	—	9.3/5.4*	10.9/6.2*	12.1/7.6*
6	4.6/4.1	—	—	8.4/4.9*	—

* 采用Dunnett的协方差分析与安慰剂进行多重比较，p值小于0.05
在这些试验中，约2730名患者接受了剂量为75～600mg的阿利吉仑，1231名患者接受了安慰剂。如表1所示，在所有试验中的给药剂量下，降压疗效有一定程度的增加，150～300mg给药剂量下可见适当的疗效，而在600mg的给药剂量下，疗效进一步增加不明显。治疗2周后大部分(85%～90%)患者观察到降压疗效。使用便携式动态血压监测的研究显示，在整个给药间期血压控制良好；动态血压的日间降压均值与夜间降压均值的比值范围在0.6到0.9之间。
在安慰剂对照的试验中，患者继续开放使用阿利吉仑至一年。通过随机停药研究(患者随机继续接受研究药物或安慰剂的治疗)证实了阿利吉仑持续性的降压作用。研究显示降压疗效在继续阿利吉仑治疗的患者与随机接受安慰剂治疗的患者之间具有统计学差异。停药后，血压在几周内逐渐回升到基线期水平。没有证据表明立即停药会引起血压反弹。
阿利吉仑在所有人口统计学亚组中都表现出降低血压的作用，不过和血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂类药物一样，黑人血压降低的幅度与白种人和亚洲人相比稍小。
阿利吉仑与其他抗高血压药联合使用
在一项2776名患者中进行的为期8周、随机、双盲、安慰剂对照、平行组的15组析因研究中，分别对剂量为75、150、300mg的阿利吉仑和剂量为6.25、12.5、25mg的氢氯噻嗪单独使用和联合使用进行了研究。如表4所示，联合用药的降压疗效要大于单药治疗。
利尿剂
表4：与氢氯噻嗪联合使用时，减去安慰剂后坐位谷底袖带血压的降低

		氢氯噻嗪，mg
阿利吉仑，mg	安慰剂 平均降压幅度	0	6.25	12.5	25
		减去安慰剂后	减去安慰剂后	减去安慰剂后	减去安慰剂后
0	7.5/6.9	—	3.5/2.1	6.4/3.2	6.8/2.4
75	—	1.9/1.8	6.8/3.8	8.2/4.2	9.8/4.5
150	—	4.8/2.0	7.8/3.4	10.1/5.0	12/5.7
300	—	8.3/3.3	—	12.3/7.0	13.7/7.3

缬沙坦
在一项1797名患者中进行的8周、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、4组、剂量递增研究中，分别对剂量为150、300mg的阿利吉仑和剂量为160、320mg的缬沙坦单独使用和联合使用进行了研究。阿利吉仑和缬沙坦的起始剂量分别为150mg和160mg，并在第四周分别增至300mg和320mg。分别在基线期、第4周和第8周测量坐位谷底袖带血压值。如表5所示，联合用药的降压幅度要显著大于单药治疗。
表5：与缬沙坦联合使用时，减去安慰剂后坐位谷底袖带血压的降低

阿利吉仑，mg	安慰剂 平均降压幅度	缬沙坦，mg
		0	160	320
		减去安慰剂后	减去安慰剂后	减去安慰剂后
0	4.6/4.1*	—	5.6/3.9	8.2/5.6
150	—	5.4/2.7	10.0/5.7	—
300	—	8.4/4.9	—	12.6/8.1

* 安慰剂组第4周治疗终点的变化值为5.2/4.8。
血管紧张素转换酶抑制剂和氨氯地平
目前尚未有在最大剂量的血管紧张素转换酶抑制剂治疗的基础上加用阿利吉仑以评价两者联合治疗是否有协同降压疗效的试验。在一项阿利吉仑150mg与氨氯地平5mg联合治疗的研究中，在氨氯地平5mg的基础上加用阿利吉仑150mg可产生进一步的降压疗效，但这种联合用药的降压疗效并不显著优于氨氯地平10mg。
阿利吉仑片的降压疗效与年龄、性别、体重指数和种族无关。
在一项为期3个月的研究中，目前诊断或有高血压和轻度稳定性心衰史的302例患者在接受标准的心衰治疗(ACE抑制剂或ARB，β受体阻断剂，1/3的患者服用醛固酮抑制剂)的基础上，加用阿利吉仑150mg,耐受性良好，且阿利吉仑组患者的B型钠尿肽水平(BNP)较安慰剂组下降25%。不过此降低的临床意义目前尚不清楚。
本品对死亡率和心血管发病率以及靶器官损伤的益处目前尚不清楚。
儿童患者
在267名6～17岁的儿童高血压患者(大部分为超重/肥胖儿童)参加的一项多中心、随机、双盲、为期8周的研究中(3个剂量组，按体重分类[≥20kg～＜50kg；≥50kg～＜80kg；≥80kg～≤150kg]：低6.25/12.5/25mg[0.13-0.31mg/kg]；中37.5/75/150mg[0.75-1.88mg/kg]；高剂量150/300/600mg[3.0-7.5mg/kg]，在低、中、高剂量组之间的剂量比较宽[1：6：24])，阿利吉仑可以在起初4周的剂量确定期(第1阶段)，以剂量依赖性的方式，降低办公室以及走动的血压。但是，在随后的4周随机停药期内(第2阶段)，所有剂量组中阿利吉仑的效应与转入安慰剂组的患者中观察到的疗效发生了重叠(低，p=0.8894；中，p=0.9511；高，p=0.0563)。阿利吉仑与安慰剂对于低剂量和中剂量组的平均差异＜0.2mmHg。在该研究中阿利吉仑治疗耐受良好。
该项临床试验数据尚不足以支持本品用于该6-17岁儿童高血压患者的安全性和有效性，尚未能得出该人群用药的剂量推荐。

药理作用
阿利吉仑是非肽类、高选择性的人肾素抑制剂，通过结合肾素作用于肾素-血管紧张素系统，阻止血管紧张素原转化为血管紧张素Ⅰ，从而降低血浆肾素活性(PRA)，降低血管紧张素Ⅰ及血管紧张素Ⅱ的水平。
毒理研究
遗传毒性
阿利吉仑Ames试验、哺乳动物细胞体外染色体畸变试验，大鼠体内微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
阿利吉仑经口给予大鼠，剂量达600mg/kg/天，或家兔经口给药剂量达100mg/kg/天时，未见明显胚胎-胎仔毒性，按体表面积推算，分别比人体最大推荐剂量300mg高6-16倍和6倍(以患者体重50公斤计)。阿利吉仑250mg/kg/天剂量时，未见对大鼠生育力、子代产前发育和产后发育的明显影响。
阿利吉仑在幼年大鼠体内可见过度暴露(与成年大鼠相比，8日龄大鼠暴露水平＞400倍)，可见未成熟的MDR1导致的相关毒性。上述结果提示，MDR1未成熟的儿童患者中，存在阿利吉仑过度暴露和相关毒性的风险(参见【药代动力学】)。
致癌性
一项为期2年的大鼠经口给药试验和一项为期6个月的转基因小鼠试验，给药剂量达750或1500mg/kg/天时，均可见下胃肠道炎症和增生性改变。大鼠给药达1500mg/kg/天，可见1例结肠腺瘤和1例盲肠腺瘤发生，但无统计学差异，原因可能是阿利吉仑的刺激作用引起。大鼠致癌性试验的NOAEL为250mg/kg/天，粪样药物浓度为临床最大推荐剂量300mg时人粪样药物浓度的16-24倍。

吸收
本品口服给药后，1～3小时达到血药浓度的峰值。绝对生物利用度为2.6%。食物降低C_max和药物暴露量(AUC)，分别达85%和70%，但对药效动力学影响极小；因此本品可伴进食或不伴进食用药。每日一次给药5～7天后，达到稳态的血药浓度，约为首次给药后血药浓度的2倍。
转运蛋白
临床前研究发现MDR1/Mdr1a/1b(P-gp)是参与阿利吉仑肠吸收和胆汁排泄的主要外排系统。
分布
口服给药后阿利吉仑的体内分布均一。静脉内给药后，稳态平均分布容积约为135升，提示阿利吉仑广泛分布于血管以外的组织中。阿利吉仑的血浆蛋白结合率为47～51%，且不依赖于浓度。
代谢和清除
平均清除半衰期约为40小时(范围34～41小时)。阿利吉仑主要以原型经粪便清除(91%)。口服剂量的1.4%经CYP3A4代谢。口服给药后约有0.6%经尿液排泄。静脉内给药后，平均血浆清除率约为9L/h。
线性/非线性
在75～600mg剂量范围内，阿利吉仑暴露量的升高要高于剂量升高的比例。在75～600mg剂量范围内单次给药后，剂量增加2倍引起阿利吉仑的C_max和AUC分别升高2.3和2.6倍。在稳态下此非线性更加明显。引起线性偏离的机制尚未确定。可能的机制为在吸收位点或在肝胆管清除途径的转运子的饱和。
特殊人群中的药代动力学
阿利吉仑在不同性别、年龄、体重指数及种族的成年患者中每日一次给药均有效降压。性别、年龄、体重和种族对阿利吉仑的药代动力学没有临床相关的影响。
肾损害的患者
在不同程度肾损害的患者中，对阿利吉仑的药代动力学进行评估，单剂给药后和稳态时，肾损伤患者中阿利吉仑的相对AUC和C_max是健康受试者中的0.8倍至2倍，但这些改变与肾损伤的严重程度无关。因此，对轻度至中度肾功能损害患者无需调整初始剂量。不推荐重度肾功能损害患者(GFR＜30mL/min)使用阿利吉仑。目前尚无透析患者中使用本品的数据(参见【用法用量】和【注意事项】)。
在接受血液透析的终末期肾病患者中，对阿利吉仑的药代动力学进行了评价。与健康受试者相比，对该类患者给予口服单剂量阿利吉仑300mg后，阿利吉仑的药代动力学仅发生了极微小的变化(C_max变化不足1.2倍，AUC最大增至1.6倍)。ESRD患者中血液透析的时间未对阿利吉仑的药代动力学产生显著影响。因此，无需对接受血液透析的ESRD患者的剂量进行调整。
肝损害的患者
轻度至重度肝损害对阿利吉仑的药代动力学无显著影响，因此无需调整轻度至重度肝损伤患者的初始剂量(参见【用法用量】)。
老年患者(65岁及以上)
对于老年患者，也无需调整初始剂量(参见【用法用量】)。
儿童人群
在一项39例年龄在6至17岁的高血压儿童中使用本品进行治疗的药代动力学研究中接受了评估。在该研究中，本品日剂量为2mg/kg或6mg/kg，使用小片服用(3.125mg/小片)，其药代动力学参数与成年人的参数相似。研究结果未显示年龄、体重或性别对于本品的全身暴露水平有显著影响。
在一项8周随机双盲研究中，268名6-17岁儿童高血压患者(大多数为超重/肥胖)接受阿利吉仑单药治疗，第28天空腹阿利吉仑谷浓度与其他研究中使用相似剂量的儿童和成年人相近。
MDR1(P-gp)人组织体外研究结果显示MDR1成熟具有年龄和组织相关的模式。观察到mRNA表达水平具有高度的个体间变异性(最高达600倍)。在胎儿、新生儿和年龄小于23个月的婴儿样品中，肝MDR1 mRNA的表达在统计学上显著降低。
目前无法确定该转运系统成熟的年龄。在MDR1没有成熟的儿童中使用本品存在过量暴露的风险(参见上述“转运蛋白”部分，以及【用法用量】，【禁忌】和【药理毒理】)。

防潮，30℃以下原包装内保存。
避免儿童误取。

双铝包装，7片/盒

36个月

进口药品注册标准：JX20110064

150mg：H20160073
300mg：H20160074

公司名称：Novartis Pharma Schweiz AG, Switzerland
生产厂：Novartis Farma S.p.A, Italy
生产地址：Via Provinciale Schito, 131 80058 Torre Annunziata (NA), Italy
联系地址：北京市昌平区永安路31号
邮政编码：102200
电话号码：800 810 1555  400 621 3132
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网址：www.novartis.com.cn