富马酸丙酚替诺福韦片

核准日期：2018年11月8日

化学名称：丙-2-基 N-[(S)-({[(2R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基]-氧化}甲基)(苯氧基)磷酰基]-l-丙氨酸酯，(2E)-丁-2-烯二酸(2:1)
化学结构式：

分子式：C₂₁H₂₉O₅N₆P•½(C₄H₄O₄)
分子量：534.5

本品为黄色、圆形的薄膜衣片。除去包衣后，显白色或类白色。片剂直径8mm，一面凹刻有“GSI”，另一面凹刻有“25”。

富马酸丙酚替诺福韦片适于治疗成人和青少年(年龄12岁及以上，体重至少为35kg)慢性乙型肝炎(参见【药理毒理】)。

本品含富马酸丙酚替诺福韦，以丙酚替诺福韦计为25mg。

应当由具备慢性乙型肝炎管理经验的医生开始治疗。
成人和青少年(年龄为12岁及以上且体重至少为35kg)：每日一次，一次一片。口服。需随食物服用。
漏服剂量
如果漏服一剂富马酸丙酚替诺福韦片且已超过通常服药时间不足18小时，则患者应尽快服用一剂，并恢复正常给药时间。如果已超过通常服药时间18小时以上，则患者不应服用漏服药物，仅应恢复正常给药时间。
如果患者在服用富马酸丙酚替诺福韦片后1小时内呕吐，则该患者应再服用一片。如果患者在服用富马酸丙酚替诺福韦片后超过1小时呕吐，则该患者无需再服用一片。
特殊人群
老年人
无需针对年龄为65岁及以上的患者进行富马酸丙酚替诺福韦片剂量调整(参见【药理毒理】)。
肾功能损害
对于肌酐清除率(CrCl)估计值≥15mL/min的成人或青少年(年龄至少为12岁，
并且体重至少为35kg)或CrCl＜15mL/min且正在接受血液透析的患者，无需调整富马酸丙酚替诺福韦片剂量。
在进行血液透析当天，应在血液透析治疗完成后给予富马酸丙酚替诺福韦片(参见【药理毒理】)。
对于CrCl＜15mL/min且未接受血液透析的患者，尚无给药剂量推荐(参见【药理毒理】)。
肝功能损害
无需针对肝功能损害患者进行富马酸丙酚替诺福韦片剂量调整(参见【注意事项】和参见【药理毒理】)。
儿童人群
尚未确定富马酸丙酚替诺福韦片在12岁以下或体重＜35kg的儿童中的安全性和疗效。尚无可用数据。

海外患者的安全性特征总结
不良反应评估基于海外2项对照3期研究中的汇总安全性数据，研究中866名HBV感染患者以双盲方式接受丙酚替诺福韦25mg每日一次治疗至第96周(盲态研究药物暴露的中位持续时间为104周)。最常报告的不良反应为头痛(12%)、恶心(6%)和疲劳(6%)。第96周后，患者继续接受其原始盲态治疗或接受开放标签富马酸丙酚替诺福韦片治疗。在双盲期第96周至第120周，在接受开放标签富马酸丙酚替诺福韦片治疗的受试者亚组中未发现富马酸丙酚替诺福韦片的其他不良反应(参见【药理毒理】)。
不良反应总结表
在慢性乙型肝炎患者中使用丙酚替诺福韦时，已发现了以下不良反应(表1)。下文基于海外研究第96周分析按身体系统器官分类及发生频率列出了不良反应。频率界定如下：非常常见(≥1/10)、常见(≥1/100至＜1/10)、少见(≥1/1,000至＜1/100)、罕见(≥1/10,000至＜1/1,000)或极罕见(＜1/10,000)。
表1：海外受试者使用丙酚替诺福韦时发现的不良反应

系统器官分类
频率	不良反应
胃肠道疾病
常见	腹泻、呕吐、恶心、腹痛、腹胀、肠胃胀气
全身性疾病与用药部位状况
常见	疲劳
神经系统疾病
非常常见	头痛
常见	头晕
皮肤及皮下组织疾病
常见	皮疹、瘙痒症
肝胆疾病
常见	丙氨酸氨基转移酶增加
肌肉骨骼和结缔组织疾病
常见	关节痛

中国大陆患者的安全性特征总结
中国大陆患者的不良反应评估基于大陆2项3期研究(研究中227名中国大陆HBV感染患者接受了25mg每日一次丙酚替诺福韦治疗)中至第96周分析的安全性数据。中国大陆HBV感染患者接受丙酚替诺福韦的安全性特征与在海外2项3期研究中观察到的安全性特征基本一致。
中国大陆患者均未因不良事件停止丙酚替诺福韦治疗。
疑似不良反应的报告
药品批准后疑似不良反应的报告十分重要。如此可持续监测使用该药品的获益/风险平衡。在中国，要求医疗保健专业人员通过国家报告系统报告任何疑似不良反应。

对活性成分或以下所列任一赋形剂过敏：α乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉和氧化铁黄。

1、肝炎恶化
停止治疗后突发
警告：已有报告指出，停止乙型肝炎治疗的患者出现了肝炎急性加重的情况(通常与血浆中HBV DNA水平升高相关)。大部分病例属于自限型，但严重加重的情况(包括致命性结局)可能在停止乙型肝炎治疗之后出现。应在停止乙型肝炎治疗至少6个月内，通过临床和实验室随访定期进行肝功能监测。如果合适，可能需要恢复乙型肝炎治疗。
在进展期肝病或肝硬化患者中，不建议停止治疗，因为治疗后肝炎加重可能导致肝功能失代偿。在失代偿期肝病患者中，肝炎突发尤其严重，有时甚至致命。
治疗期间突发
慢性乙型肝炎自发性加重相对较为常见，特点是血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)短暂增加。开始抗病毒治疗后，一些患者的血清ALT可能有所增加。在代偿性肝病患者中，此类血清ALT增加通常不伴有血清胆红素浓度增加或肝功能失代偿。肝硬化患者在肝炎恶化后出现肝功能失代偿的风险可能更高，因此，应在治疗期间加以严密监测。
2、HBV传播
必须告知患者富马酸丙酚替诺福韦片不能预防通过性接触或血液污染的方式传播HBV的风险。必须继续采取适当预防措施。
3、失代偿性肝病患者
对于患有失代偿性肝病以及Child Pugh Turcotte (CPT)评分＞9(即C级)的HBV感染患者，尚无富马酸丙酚替诺福韦片安全性和疗效方面的数据。这些患者出现严重肝脏或肾脏不良反应的风险可能更高。因此，应严密监测此患者人群的肝胆和肾脏各项指标和参数(参见【药理毒理】)。
4、乳酸性酸中毒/严重脂肪性肝肿大
单独使用核苷类似物(包括富马酸替诺福韦酯或其他替诺福韦前体药物)治疗或联用其它抗逆转录病毒药物治疗时，曾有发生乳酸性酸中毒和严重脂肪性肝肿大的报告，包括出现致死病例。任何患者的临床或实验室结果如果提示有乳酸性酸中毒或显著的肝毒性(可能包括肝肿大和脂肪变性，即便转氨酶没有显著升高)，应当暂停富马酸丙酚替诺福韦片治疗。
5、肾功能损害
肌酐清除率＜30mL/min的患者
在CrCl≥15mL/min但＜30mL/min的患者以及CrCl＜15mL/min且正在接受血液透析的患者中，每日一次富马酸丙酚替诺福韦片的使用是基于极为有限的药代动力学数据和建模与模拟而确定。尚无使用富马酸丙酚替诺福韦片治疗CrCl＜30mL/min的HBV感染患者的安全性数据。
不推荐富马酸丙酚替诺福韦片用于CrCl＜15mL/min且未接受血液透析的患者(参见【用法用量】)。
6、肾毒性
无法排除丙酚替诺福韦给药导致长期暴露于低水平替诺福韦而引起肾毒性的潜在风险(请参见【药理毒理】)。
7、合并感染HBV和丙型肝炎或丁型肝炎病毒的患者
尚无关于富马酸丙酚替诺福韦片在合并感染丙型肝炎或丁型肝炎病毒患者中的安全性和疗效的数据。应遵循关于丙型肝炎治疗的联合用药指南(参见【药物相互作用】)。
8、乙型肝炎和HIV合并感染
由于存在出现HIV耐药性的风险，不建议将富马酸丙酚替诺福韦片用于HIV-1感染的治疗。尚未确定富马酸丙酚替诺福韦片在合并感染HIV-1和HBV的患者中的安全性和疗效。在开始富马酸丙酚替诺福韦片治疗前，应为所有HBV感染患者进行HIV抗体检测，如果为阳性，应使用为合并感染HIV-1的患者推荐的相应抗逆转录病毒联合方案。
9、与其他药品合用
富马酸丙酚替诺福韦片不应与含丙酚替诺福韦、富马酸替诺福韦酯或阿德福韦酯的产品合用。
10、乳糖不耐受
富马酸丙酚替诺福韦片含有α乳糖。因此，患有半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕见遗传问题的患者不应服用此药品。
11、对驾驶及操作机械能力的影响
富马酸丙酚替诺福韦片对驾驶和操作机械的能力无影响或影响可忽略。应该告知患者在富马酸丙酚替诺福韦片治疗期间已有头晕报告。

妊娠
尚无孕妇使用丙酚替诺福韦的数据或此类数据非常有限(不足300例妊娠结局)。不过，大量关于孕妇的数据(超过1000例暴露结局)表明未出现与富马酸替诺福韦酯相关的畸形或胎儿/新生儿毒性。
关于生殖毒性，动物研究未表明存在直接或间接有害影响(参见【药理毒理】)。
如有必要，可考虑在妊娠期间使用富马酸丙酚替诺福韦片。
哺乳
尚不清楚丙酚替诺福韦是否会分泌到人乳汁中。但是，动物研究结果已表明，替诺福韦可分泌至乳汁中。关于替诺福韦在新生儿/婴儿中的影响的信息不充分。
不能排除对哺乳期儿童的风险。因此，哺乳期间不应使用富马酸丙酚替诺福韦片。
生育力
尚无富马酸丙酚替诺福韦片影响人类生育力的相关数据。动物研究未表明丙酚替诺福韦会对生育力产生有害影响。

尚未确定丙酚替诺福韦片在12岁以下或体重＜35kg的儿童中的安全性和疗效。尚无可用数据。

无需针对年龄为65岁及以上的患者进行富马酸丙酚替诺福韦片剂量调整(参见【药理毒理】)。

仅在成人中进行了相互作用研究。
富马酸丙酚替诺福韦片不应与含富马酸替诺福韦酯、丙酚替诺福韦或阿德福韦酯的药品合用。
可能影响丙酚替诺福韦的药品
丙酚替诺福韦由P‑gp和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)转运。预计P-gp诱导剂类药品会降低丙酚替诺福韦血浆浓度，这可能导致富马酸丙酚替诺福韦片失去疗效(见表2)。
富马酸丙酚替诺福韦片与抑制P‑gp和/或BCRP的药品合用可能增加丙酚替诺福韦血浆浓度。
在体外，丙酚替诺福韦是OATP1B1和OATP1B3的底物。丙酚替诺福韦的体内分布可能会受到OATP1B1和/或OATP1B3活性的影响。
丙酚替诺福韦对其他药品的影响
在体外，丙酚替诺福韦不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6的抑制剂。在体内，其也并非CYP3A的抑制剂或诱导剂。
在体外，丙酚替诺福韦不是人尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶(UGT)1A1的抑制剂。尚不清楚丙酚替诺福韦是否是其他UGT酶的抑制剂。
下表2中总结了富马酸丙酚替诺福韦片与可能合用的药品之间的药物相互作用信息(“↑”表示增加，“↓”表示降低，“↔”表示无变化；“b.i.d.”表示每日两次，“s.d.”表示单次给药，“q.d.”表示每日一次；“IV”表示静脉方式)。所述药物相互作用基于采用丙酚替诺福韦开展的研究得出，或者是使用富马酸丙酚替诺福韦片时可能出现的药物相互作用。
表2：Vemlidy与其他药品之间的相互作用

按治疗领域划分的药品	对药物水平的影响a,b。 AUC、Cmax、Cmin的平均值比(90%置信区间)	关于与富马酸丙酚替诺福韦片合用的建议
抗惊厥药
卡马西平 (300mg 经口给予，b.i.d.) 丙酚替诺福韦c (25mg 经口给予，s.d.)	丙酚替诺福韦 ↓Cmax 0.43(0.36,0.51) ↓AUC 0.45(0.40,0.51) 替诺福韦 ↓Cmax 0.70(0.65,0.74) ↔AUC 0.77(0.74,0.81)	不推荐合用。
奥卡西平 苯巴比妥	尚未研究相互作用。 预计： ↓丙酚替诺福韦	不推荐合用。
苯妥英	尚未研究相互作用。 预计： ↓丙酚替诺福韦	不推荐合用。
咪达唑仑d (2.5mg 经口给予，s.d.) 丙酚替诺福韦c (25mg 经口给予，q.d.)	咪达唑仑 ↔ Cmax 1.02(0.92,1.13) ↔ AUC 1.13(1.04,1.23)	无需对咪达唑仑(经口给予或静脉给予)的剂量进行调整。
咪达唑仑d (1mg IV, s.d.) 丙酚替诺福韦c (25mg 经口给予，q.d.)	咪达唑仑 ↔ Cmax 0.99(0.89,1.11) ↔ AUC 1.08(1.04,1.14)
抗抑郁剂
舍曲林 (50mg 经口给予，s.d.) 丙酚替诺福韦e (10mg 经口给予，q.d.)	丙酚替诺福韦 ↔ Cmax 1.00(0.86,1.16) ↔ AUC 0.96(0.89,1.03) 替诺福韦 ↔ Cmax 1.10(1.00,1.21) ↔ AUC 1.02(1.00,1.04) ↔ Cmin 1.01(0.99,1.03)	无需对富马酸丙酚替诺福韦片或舍曲林的剂量进行调整。
舍曲林 (50mg 经口给予，s.d.) 丙酚替诺福韦e (10mg 经口给予，q.d.)	舍曲林 ↔ Cmax 1.14(0.94,1.38) ↔ AUC 0.93(0.77,1.13)
抗真菌药
伊曲康唑 酮康唑	尚未研究相互作用。 预计： ↑丙酚替诺福韦	不建议合用。
抗分支杆菌药
利福平 利福喷丁	尚未研究相互作用。 预计： ↓丙酚替诺福韦	不建议合用。
利福布汀	尚未研究相互作用。 预计： ↓丙酚替诺福韦	不建议合用。
HCV抗病毒药
索磷布韦(400mg 经口给予，q.d.)	尚未研究相互作用。 预计： ↔ 索磷布韦 ↔ GS‑331007	无需对富马酸丙酚替诺福韦片或索磷布韦的剂量进行调整。
来迪派韦/索磷布韦 (90mg/400 mg 经口给予，q.d.) 丙酚替诺福韦f (25mg 经口给予，q.d.)	来迪派韦 ↔ Cmax 1.01(0.97,1.05) ↔ AUC 1.02(0.97,1.06) ↔ Cmin 1.02(0.98,1.07) 索磷布韦 ↔ Cmax 0.96(0.89,1.04) ↔ AUC 1.05(1.01,1.09) GS‑331007g ↔ Cmax 1.08(1.05,1.11) ↔ AUC 1.08(1.06,1.10) ↔ Cmin 1.10(1.07,1.12) 丙酚替诺福韦 ↔ Cmax 1.03(0.94,1.14) ↔ AUC 1.32(1.25,1.40) 替诺福韦 ↑ Cmax 1.62(1.56,1.68) ↑ AUC 1.75(1.69,1.81) ↑ Cmin 1.85(1.78,1.92)	无需对富马酸丙酚替诺福韦片或来迪派韦/索磷布韦的剂量进行调整。
索磷布韦/维帕他韦 (400mg/100mg 经口给予，q.d.)	尚未研究相互作用。 预计： ↔ 索磷布韦 ↔ GS‑331007 ↔ 维帕他韦 ↑ 丙酚替诺福韦	无需对富马酸丙酚替诺福韦片或索磷布韦/维帕他韦的剂量进行调整。
索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦(400mg/100mg/100mg+100mgi 口服，q.d.) 丙酚替诺福韦f (25mg 口服，q.d.)	索磷布韦 ↔ Cmax 0.95(0.86,1.05) ↔ AUC 1.01(0.97,1.06) GS‑331007g ↔ Cmax 1.02(0.98,1.06) ↔ AUC 1.04(1.01,1.06) 维帕他韦 ↔ Cmax 1.05(0.96,1.16) ↔ AUC 1.01(0.94,1.07) ↔ Cmin 1.01(0.95,1.09) 伏西瑞韦 ↔ Cmax 0.96(0.84,1.11) ↔ AUC 0.94(0.84,1.05) ↔ Cmin 1.02(0.92,1.12) 磷丙替诺福韦 ↑ Cmax 1.32(1.17,1.48) ↑ AUC 1.52(1.43,1.61)	无需对富马酸丙酚替诺福韦片或索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦进行剂量调整。
草本补充剂
圣约翰草(Hypericum perforatum)	尚未研究相互作用。 预计： ↓丙酚替诺福韦	不建议合用。
口服避孕药
诺孕酯 (0.180mg/0.215mg/0.250mg 经口给予，q.d.) 炔雌醇 (0.025mg 经口给予，q.d.) 丙酚替诺福韦c (25mg 经口给予，q.d.)	诺孕曲明 ↔ Cmax 1.17(1.07,1.26) ↔ AUC 1.12(1.07,1.17) ↔ Cmin 1.16(1.08,1.24) 甲基炔诺酮 ↔ Cmax 1.10(1.02,1.18) ↔ AUC 1.09(1.01,1.18) ↔ Cmin 1.11(1.03,1.20) 炔雌醇 ↔ Cmax 1.22(1.15,1.29) ↔ AUC 1.11(1.07,1.16) ↔ Cmin 1.02(0.93,1.12)	无需对富马酸丙酚替诺福韦片或诺孕酯/炔雌醇的剂量进行调整。

a.所有相互作用研究均在健康志愿者中进行
b.所有无作用界限范围为70%‑143%
c.使用恩曲他滨/丙酚替诺福韦固定剂量复合片剂开展研究
d.一种敏感性CYP3A4底物
e.使用艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/丙酚替诺福韦固定剂量复合片剂开展研究
f.使用恩曲他滨/利匹韦林/丙酚替诺福韦固定剂量复合片剂开展研究
g.索磷布韦的主要循环核苷代谢产物
h.使用丙酚替诺福韦40mg和恩曲他滨200mg开展研究
i.额外使用伏西瑞韦100mg开展研究，以达到HCV感染患者中的预期伏西瑞韦暴露量。

如果发生药物过量，则必须监测患者是否有毒性迹象(参见不【不良反应】)。
富马酸丙酚替诺福韦片药物过量的治疗需要采取一般支持性措施，包括监测生命体征以及观察患者的临床状态。
替诺福韦可通过血液透析有效清除，提取系数约为54%。尚不清楚腹膜透析是否能够去除替诺福韦。

富马酸丙酚替诺福韦片在慢性乙型肝炎患者中的疗效和安全性基于在海外和中国大陆进行的两项随机、双盲、活性对照研究GS‑US‑320‑0108(“研究108”)和GS‑US‑320‑0110(“研究110”)中的48周和96周数据而定。富马酸丙酚替诺福韦片安全性还得到来自研究108和110中从第96周至第120周继续接受盲态治疗的海外患者以及从第96周至第120周参与研究108和110开放标签期的海外患者的汇总数据支持(N=361名继续接受富马酸丙酚替诺福韦片；N=180名在第96周从富马酸替诺福韦酯转换至富马酸丙酚替诺福韦片)。
两项试验中的主要疗效终点均为第48周血浆HBV DNA水平低于29IU/mL的患者比例。与海外研究中的富马酸替诺福韦酯相比，富马酸丙酚替诺福韦片在实现HBV DNA低于29IU/mL方面符合非劣效性标准。
海外患者的临床数据
在研究108中，按2:1的比例对未接受过治疗和接受过治疗且存在肝功能代偿的HBeAg阴性海外患者进行随机分组，使其接受富马酸丙酚替诺福韦片(25mg;N=285)每日一次或富马酸替诺福韦酯(300mg;N=140)每日一次给药。这些患者的平均年龄为46岁，61%为男性，72%为亚裔，25%为白人，2%(8名受试者)为黑人；24%、38%和31%的患者分别为HBV基因型B、C和D。21%的患者接受过治疗(先前接受口服抗病毒药物治疗，包括恩替卡韦(N=41)、拉米夫定(N=42)、富马酸替诺福韦酯(N=21)或其他(N=18))。基线时，血浆HBV DNA平均值为5.8 log₁₀ IU/mL，血清ALT平均值为94U/L，且9%的患者有肝硬化病史。
在研究110中，按2:1的比例对未接受过治疗和接受过治疗且存在肝功能代偿的HBeAg阳性海外患者进行随机分组，使其接受富马酸丙酚替诺福韦片(25mg;N=581)每日一次或富马酸替诺福韦酯(300mg;N=292)每日一次给药。这些患者的平均年龄为38岁，64%为男性，82%为亚裔，17%为白人，<1%(5名受试者)为黑人。17%、52%和23%的患者分别为HBV基因型B、C和D。26%的患者接受过治疗(先前接受口服抗病毒药物治疗，包括阿德福韦(N=42)、恩替卡韦(N=117)、拉米夫定(N=84)、替比夫定(N=25)、富马酸替诺福韦酯(N=70)或其他(N=17))。基线时，血浆HBV DNA平均值为7.6 log₁₀ IU/mL，血清ALT平均值为120U/L，且7%的患者有肝硬化病史。
研究108和研究110至48周时海外患者的治疗结局列于表3和表4中。至第96周时海外患者的其他结局列于表5中。
表3：第48周时海外患者的HBV DNA疗效参数^a

	研究108(HBeAg阴性)		研究110(HBeAg阳性)
	丙酚替诺福韦 (N=285)	TDF (N=140)	丙酚替诺福韦 (N=581)	TDF (N=292)
HBV DNA＜29IU/mL	94%	93%	64%	67%
治疗差异b	1.8%(95%CI=-3.6%至7.2%)		‑3.6%(95%CI=-9.8%至2.6%)
HBV DNA≥29IU/mL	2%	3%	31%	30%
基线HBV DNA ＜7 log10 IU/mL ≥7 log10 IU/mL	96%(221/230) 85%(47/55)	92%(107/116) 96%(23/24)	N/A	N/A
基线HBV DNA ＜8 log10 IU/mL ≥8 log10 IU/mL	N/A	N/A	82%(254/309) 43%(117/272)	82%(123/150) 51%(72/142)
未接受过核苷治疗c 接受过核苷治疗	94%(212/225) 93%(56/60)	93%(102/110) 93%(28/30)	68%(302/444) 50%(69/137)	70%(156/223) 57%(39/69)
无病毒学数据第48周时	4%	4%	5%	3%
因缺乏疗效而停用 研究药物	0	0	＜1%	0
由于AE或死亡停用 研究药物	1%	1%	1%	1%
由于其他原因停用研究药物d	2%	3%	3%	2%
窗口期内缺失数据， 但仍在接受研究药物	＜1%	1%	＜1%	0

N/A=不适用
TDF=富马酸替诺福韦酯
a.缺失=失败分析。
b.经基线血浆HBV DN 类别和口服抗病毒药物治疗状态分层调整。
c.未接受过治疗的受试者包括接受了＜12周的任何核苷或核苷酸类似物(包括富马酸替诺福韦酯或丙酚替诺福韦)口服抗病毒治疗。
d.包括由于除AE、死亡或者缺乏或失去疗效以外的原因(如撤销同意、失访等)而停止治疗的患者。
表4：第48周时海外患者的其他疗效参数^a

	研究108(HBeAg阴性)		研究110(HBeAg阳性)
	丙酚替诺福韦 (N=285)	TDF (N=140)	丙酚替诺福韦 (N=581)	TDF (N=292)
ALT ALT 正常化(中心实验室)b	83%	75%	72%	67%
ALT 正常化(AASLD)c	50%	32%	45%	36%
血清学 HBeAg 转阴/血清学转换d	N/A	N/A	14%/10%	12%/8%
HBsAg 转阴/血清学转换	0/0	0/0	1%/1%	＜1%/0

N/A=不适用
TDF=富马酸替诺福韦酯
a. 缺失 = 失败分析。
b.用于ALT正常化分析的人群仅包括基线时ALT超过中心实验室范围正常值上限(ULN)的患者。ALT的中心实验室ULN如下：18至＜69岁和≥69的男性分别为≤43U/L和≤35U/L；18至＜69岁和≥69的女性分别为≤34U/L和≤32U/L。
c.用于ALT正常化分析的人群仅包括基线时ALT超过美国肝病研究协会(AASLD)标准ULN(根据2016AASLD指导原则，对于男性和女性，分别为＞30U/L和＞19U/L)的患者。
d.用于血清学分析的人群仅包括基线时抗原(HBeAg)呈阳性且抗体(HBeAb)呈阴性或缺失的患者。
研究108和研究110中48周后的海外患者经验
在第96周，继续丙酚替诺福韦治疗时保持了病毒抑制以及生物化学和血清学应答(参见表5)。
表5：第96周时海外患者的HBV DNA和其他疗效参数^a

	研究108(HBeAg阴性)		研究110(HBeAg阳性)
	丙酚替诺福韦 (N=285)	TDF (N=140)	丙酚替诺福韦 (N=581)	TDF (N=292)
HBV DNA＜29IU/mL	90%	91%	73%	75%
基线HBV DNA ＜7 log10 IU/mL ≥7 log10 IU/mL	90%(207/230) 91%(50/55)	91%(105/116) 92%(22/24)	N/A	N/A
基线HBV DNA ＜8 log10 IU/mL ≥8 log10 IU/mL	N/A	N/A	84%(260/309) 60%(163/272)	81%(121/150) 68%(97/142)
未接受过核苷治疗b 接受过核苷治疗	90%(203/225) 90%(54/60)	92%(101/110) 87%(26/30)	75%(331/444) 67%(92/137)	75%(168/223) 72%(50/69)
ALT ALT正常化(中心实验室)c ALT正常化(AASLD)d	81% 50%	71% 40%	75% 52%	68% 42%
血清学 HBeAg 转阴/血清学转换e HBsAg 转阴/血清学转换	N/A ＜1%/＜1%	N/A 0/0	22%/18% 1%/1%	18%/12% 1%/0

N/A=不适用
TDF=富马酸替诺福韦酯
a.缺失=失败分析
b.未接受过治疗的受试者包括接受了＜12周的任何核苷或核苷酸类似物(包括富马酸替诺福韦酯或丙酚替诺福韦)口服抗病毒治疗。
c.用于ALT正常化分析的人群仅包括基线时ALT超过中心实验室范围ULN的患者。ALT的中心实验室ULN如下：18至＜69岁和≥69的男性分别为≤43U/L和≤35U/L；18至＜69岁和≥69的女性分别为≤34U/L和≤32U/L。
d.用于ALT正常化分析的人群仅包括基线时ALT超过AASLD标准ULN(根据2016AASLD指导原则，男性为＞30U/L，女性为＞19U/L)的患者。
e.用于血清学分析的人群仅包括基线时抗原(HBeAg)呈阳性且抗体(HBeAb)呈阴性或缺失的患者。
骨矿物质密度测量指标变化
在两项研究中，96周治疗后，与富马酸替诺福韦酯相比，丙酚替诺福韦所致骨矿物质密度(BMD；根据髋部和腰椎双能X光吸收测量法[DXA]分析测定)百分比降幅平均值更小。
在第96周后继续接受盲态治疗的海外患者中，第120周时各组中的BMD平均百分比变化与第96周时相似。在这两项研究的开放标签期内，在继续接受富马酸丙酚替诺福韦片治疗的海外患者中从第96周至第120周的腰椎和全髋关节BMD平均百分比变化分别为+0.6%和0%，相比之下，在第96周时从富马酸替诺福韦酯转换至富马酸丙酚替诺福韦片的患者中，腰椎和全髋关节相应值分别为+1.7%和+0.6%。
肾功能测量指标变化
在两项研究中，96周治疗后，与富马酸替诺福韦酯相比，丙酚替诺福韦所致肾安全性参数变化更小(通过使用Cockcroft-Gault法得出的CrCl估计值降幅中位值更小以及尿视黄醇结合蛋白与肌酐之比和尿β-2微球蛋白与肌酐之比百分比增幅中位值更小)(参见【注意事项】)。
在研究108和110中第96周后继续接受盲态治疗的海外患者中，第120周时各组中的肾实验室检测参数相对于基线的变化与第96周时相似。在研究108和110的开放标签期内，在继续接受富马酸丙酚替诺福韦片治疗的患者中从第96周至第120周的血清肌酐变化平均值(±SD)为-0.002(0.10)mg/dL，相比之下，在第96周时从富马酸替诺福韦酯转换至富马酸丙酚替诺福韦片的患者中，相应值为‑0.008(0.09)mg/dL。在开放标签期内，在继续接受富马酸丙酚替诺福韦片治疗的海外患者中从第96周至第120周的eGFR中位变化为-0.6mL/min，相比之下，在第96周时从富马酸替诺福韦酯转换至富马酸丙酚替诺福韦片的患者中，相应值为+1.8mL/min。
中国大陆患者的临床数据
在研究108的中国大陆队列中，按2:1的比例对初治和经治且存在肝功能代偿的HBeAg阴性中国大陆患者进行随机分组，使其接受丙酚替诺福韦(25mg)每日一次或富马酸替诺福韦酯(300mg)每日一次给药。104名受试者接受丙酚替诺福韦给药，50名受试者接受富马酸替诺福韦酯给药。平均年龄为43岁，73%为男性；45%、1%、51%和1%的患者分别为HBV基因型B、B/C、C和D。
在研究110的中国大陆队列中，按2:1的比例对初治和经治且存在肝功能代偿的HBeAg阳性中国大陆患者进行随机分组，使其接受丙酚替诺福韦(25mg)每日一次或富马酸替诺福韦酯(300mg)每日一次给药。123名受试者接受丙酚替诺福韦给药，57名受试者接受富马酸替诺福韦酯给药。平均年龄为34岁，73%为男性；29%和70%的患者分别为HBV基因型B和C。
研究108和研究110至48周及96周时中国大陆患者的治疗结局列于表6和表7中。
表6：第48周和第96周时中国大陆患者的HBV DNA疗效参数^a

	研究108(HBeAg阴性)				研究110(HBeAg阳性)
	丙酚替诺福韦 (N=104)		TDF (N=50)		丙酚替诺福韦 (N=123)		TDF (N=57)
	第48周	第96周	第48周	第96周	第48周	第96周	第48周	第96周
HBV DNA＜29IU/mL	89%	92%	98%	92%	61%	79%	68%	75%
95%CI	82%至95%	85%至97%	89%至100%	81%至98%	52%至70%	71%至86%	55% 80%	62%至86%
HBV DNA≥29IU/mL	8%	3%	0	2%	37%	18%	28%	19%
第48周和第96周时无病毒学数据
由于缺乏疗效停用研究药物	0	0	0	0	0	0	0	0
由于AE或死亡停用研究药物	0	0	2%	2%	0	0	0	0
因其他原因而停用研究药物b	2%	4%	0	4%	2%	3%	4%	5%
窗口期内缺失数据，但仍在接受研究药物	1%	1%	0	0	0	0	0	0

N/A=不适用
TDF=富马酸替诺福韦酯
a.缺失=失败分析。
b.包括由于除AE、死亡或者缺乏或失去疗效以外的原因(如撤销同意、失访等)而停止治疗的患者。
表7：第48周和第96周时中国大陆患者的其他疗效参数^a

	研究108(HBeAg阴性)				研究110(HBeAg阳性)
	丙酚替诺福韦 (N=104)		TDF (N=50)		丙酚替诺福韦 (N=123)		TDF (N=57)
	第48周	第96周	第48周	第96周	第48周	第96周	第48周	第96周
ALT ALT正常化(中心实验室)b	83%	85%	86%	72%	75%	85%	67%	72%
标准化ALT(AASLD)c	65%	65%	48%	48%	59%	70%	47%	53%
血清学 HBeAg 转阴/血清学转换d	N/A		N/A		15%/11%	19%/14%	11%/9%	18%/12%
HBsAg 转阴/血清学转换	1%/0	2%/0	0/0	0/0	0/0	2%/1%	0/0	0/0

N/A=不适用
TDF=富马酸替诺福韦酯
a.缺失=失败分析。
b.用于ALT正常化分析的人群仅包括基线时ALT超过中心实验室范围正常值上限(ULN)的患者。ALT的中心实验室ULN如下：18至＜69岁和≥69的男性分别为≤43U/L和≤35U/L；18至＜69岁和≥69的女性分别为≤34U/L和≤32U/L。
c.用于ALT正常化分析的人群仅包括基线时ALT超过美国肝病研究协会(AASLD)标准ULN的患者。AASLD ALT ULN标准如下：根据2016AASLD指导原则，基线时男性和女性分别为＞30U/L和＞19U/L。
d.用于血清学分析的人群仅包括基线时抗原呈阳性(HBeAg)且抗体呈阴性(HBeAb)或缺失的患者。
中国大陆患者的骨矿物质密度测定指标变化
根据这两项研究的汇总数据，经过96周治疗后，丙酚替诺福韦与中国大陆患者脊柱BMD相对于基线的小幅平均百分比增加及髋部BMD相对于基线的小幅平均百分比降低有关，相比之下，富马酸替诺福韦酯组中脊柱BMD与基线相比平均百分比降低且髋部BMD的平均百分比降幅更大。
中国大陆患者的肾功能测定指标变化
基于两项研究中的汇总数据，96周治疗后，与富马酸替诺福韦酯相比，丙酚替诺福韦所致中国大陆患者肾安全性参数变化较小(丙酚替诺福韦组与富马酸替诺福韦组相比，血清肌酐的平均增加较小，丙酚替诺福韦组的eGFR中位值降低较富马酸替诺福韦组小，与富马酸替诺福韦酯组相比尿视黄醇结合蛋白与肌酐之比的百分比增幅中位值较小；丙酚替诺福韦组尿β‑2‑微球蛋白与肌酐之比的百分比中位值有所降低，与之相比，富马酸替诺福韦酯组的百分比中位值有所升高)(参加【注意事项】)。

药理作用
作用机制
丙酚替诺福韦是替诺福韦的一种亚磷酰胺药物前体(2'-脱氧腺苷一磷酸类似物)。
丙酚替诺福韦通过被动扩散以及肝脏摄取性转运体OATP1B1和OATP1B3进入原代肝细胞。在原代肝细胞内丙酚替诺福韦主要通过羧酸酯酶1进行水解以形成替诺福韦。细胞内替诺福韦随后经过磷酸化，形成药理学活性代谢产物二磷酸替诺福韦。
二磷酸替诺福韦借助HBV逆转录酶整合嵌入病毒DNA(这会导致DNA链终止)，从而抑制HBV复制。
替诺福韦对乙型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒(HIV‑1和HIV‑2)有特异性活性。基于包括线粒体DNA分析在内的多项试验，二磷酸替诺福韦是哺乳动物DNA聚合酶(包括线粒体DNA聚合酶γ)的一种弱抑制剂，且在体外无线粒体毒性迹象。
抗病毒活性
在HepG2细胞中评估了丙酚替诺福韦对一组代表基因型A-H的HBV临床分离株的抗病毒活性。丙酚替诺福韦的EC₅₀(50%有效浓度)值范围为34.7至134.4nM，EC₅₀总体平均值为86.6nM。HepG2细胞中的CC₅₀(50%细胞毒性浓度)＞44400nM。
耐药性
在对接受富马酸丙酚替诺福韦片治疗的海外患者进行的汇总分析中，针对出现病毒学突破(HBV DNA＜69IU/mL之后连续2次随访的HBV DNA≥69IU/mL，或相对于最低值HBV DNA增加1.0 log₁₀或以上)的患者、HBV DNA≥69IU/mL的患者(仅第96周)或在第24周或之后提前停药时HB VDNA≥69IU/mL的患者，执行了配对基线和治疗期HBV分离株的序列分析。在第48周(N=20)和第96周(N=72)的海外患者分析中，未在这些分离株中鉴别出与富马酸丙酚替诺福韦片耐药性相关的氨基酸取代(基因型和表型分析)。
交叉耐药性
在HepG2细胞中评估了丙酚替诺福韦对一组含核苷(酸)逆转录酶抑制剂突变的分离株的抗病毒活性。表达与拉米夫定耐药性相关的rtV173L、rtL180M和rtM204V/I取代的HBV分离株仍对丙酚替诺福韦敏感(EC₅₀变化倍数＜2)。表达与恩替卡韦耐药性相关的rtL180M、rtM204V+rtT184G、rtS202G或rtM250V取代的HBV分离株仍对丙酚替诺福韦敏感。表达与阿德福韦耐药性相关的rtA181T、rtA181V或rtN236T单突变的HBV分离株仍对丙酚替诺福韦敏感；但是，表达rtA181V+rtN236T的HBV分离株显示对丙酚替诺福韦的敏感性降低(EC₅₀ 变化倍数为3.7)。尚不清楚这些取代的临床相关性。
非临床毒理学
在大鼠和犬中进行的非临床研究显示骨骼和肾脏是主要的毒性靶器官。在替诺福韦暴露量至少是丙酚替诺福韦给药后预计暴露量的四倍时，在大鼠和犬中观察到BMD降低这一骨骼毒性。在丙酚替诺福韦和替诺福韦暴露量分别约是丙酚替诺福韦给药后预计暴露量的4和17倍时，在犬眼部出现了极轻微的组织细胞浸润。
在常规遗传毒性分析中丙酚替诺福韦无致突变性或致染色体断裂性。
与富马酸替诺福韦酯相比，丙酚替诺福韦给药后，大鼠和小鼠中的替诺福韦暴露量较低，所以仅使用富马酸替诺福韦酯进行了致癌性研究和大鼠围产期-产后研究。使用替诺福韦酯(富马酸盐形式)进行的致癌可能性常规研究与使用替诺福韦酯(富马酸盐形式)或丙酚替诺福韦进行的生殖和发育常规研究显示对人类无特殊危害。在大鼠和兔中进行的生殖毒性研究显示对交配、生育力、妊娠或胎仔参数无影响。但是，在母体毒性剂量下的围产期-产后毒性研究中，富马酸替诺福韦酯降低了幼仔的活力指数和体重。对小鼠进行的长期经口给药致癌性研究显示，十二指肠肿瘤发病率较低，认为这可能与在600mg/kg/天的高剂量下胃肠道药物局部浓度较高相关。尚未确定小鼠肿瘤形成的机制及对于人类的潜在相关性。

药物治疗组：全身用抗病毒药物，核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂；ATC代码：J05AF13。
吸收
向空腹状态下的慢性乙型肝炎成年患者经口给予富马酸丙酚替诺福韦片后，约在给药后0.48小时观察到丙酚替诺福韦血浆浓度峰值。基于3期海外CHB受试者群体药代动力学分析，丙酚替诺福韦(N=698)和替诺福韦(N=856)的平均稳态AUC_0-24分别为0.22µg•hr/mL和0.32µg•hr/mL。丙酚替诺福韦和替诺福韦的稳态C_max分别为0.18和0.02µg/mL。相对于空腹条件，随高脂肪餐给予单剂量富马酸丙酚替诺福韦片使丙酚替诺福韦暴露量增加65%。
基于3期中国大陆CHB受试者群体药代动力学分析，丙酚替诺福韦(N=180)和替诺福韦(N=225)的平均稳态AUC_0-24分别为0.17µg•hr/mL和0.26µg•hr/mL。丙酚替诺福韦和替诺福韦的稳态C_max分别为0.18和0.02µg/mL。
分布
临床试验期间采集的样品中，丙酚替诺福韦与人血浆蛋白的结合率约为80%。替诺福韦与人血浆蛋白的结合率低于0.7%，且在0.01-25μg/mL的范围内与浓度无关。
生物转化
代谢是人体内丙酚替诺福韦的主要消除途径，占口服剂量的比例＞80%。体外研究已表明，丙酚替诺福韦通过肝细胞内的羧酸酯酶-1以及PBMC和巨噬细胞内的组织蛋白酶A代谢为替诺福韦(主要代谢产物)。在体内，丙酚替诺福韦在细胞内水解形成替诺福韦(主要代谢产物)，后者经磷酸化后形成活性代谢产物二磷酸替诺福韦。
在体外，丙酚替诺福韦不会由CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6代谢。极少量的丙酚替诺福韦被CYP3A4代谢。
消除
完整丙酚替诺福韦的肾排泄是次要途径，在尿中消除的剂量＜1%。丙酚替诺福韦主要在代谢为替诺福韦后被消除。丙酚替诺福韦和替诺福韦的中位血浆半衰期分别为0.51和32.37小时。替诺福韦由肾脏通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式从体内消除。
线性/非线性
在8至125mg剂量范围内，丙酚替诺福韦暴露量与剂量成比例。
特殊人群中的药代动力学
年龄、性别和族群
已确定根据年龄或族群列出的药代动力学未出现临床相关差异。未将根据性别列出的药代动力学差异视为具有临床相关性。
肝功能损害
在重度肝功能损害患者中，丙酚替诺福韦和替诺福韦总血浆浓度低于在肝功能正常受试者中观察到的相应值。经蛋白结合率调整后，重度肝功能损害患者与肝功能正常患者中的未结合(游离)丙酚替诺福韦血浆浓度相似。
肾功能损害
在丙酚替诺福韦研究中，在健康受试者与重度肾功能损害患者(CrCl估计值＞15但＜30mL/min)之间未观察到丙酚替诺福韦或替诺福韦药代动力学的临床相关差异。
儿童人群
在接受丙酚替诺福韦(10mg)给药(接受艾维雷韦、考比司他和恩曲他滨固定剂量复合片剂(E/C/F/TAF;Genvoya))的未接受过治疗的HIV‑1感染青少年中，评估了丙酚替诺福韦和替诺福韦的药代动力学。在HIV‑1感染青少年与成人受试者之间未观察到丙酚替诺福韦或替诺福韦的药代动力学存在临床相关差异。

30℃以下保存。

高密度聚乙烯(HDPE)瓶，使用带感应活性铝箔内衬的聚丙烯连续螺纹防儿童开启瓶盖密封。每瓶均含硅胶干燥剂和聚酯棉塞。
提供以下包装规格：每盒内含有1瓶，每瓶含30片薄膜衣片。

24个月

进口注册标准：JX20180150

进口药品注册证号：H20180060

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