氟尿嘧啶注射液

核准日期：2018年12月7日

本品主要成分为氟尿嘧啶
化学名称：5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮。
化学结构式：

分子式：C₄H₃FN₂O₂
分子量：130.08
辅料为：氢氧化钠、注射用水。

本品为无色或几乎无色的澄明液体。

本品的抗瘤谱较广，主要用于治疗消化道肿瘤，或较大剂量氟尿嘧啶治疗绒毛膜上皮癌。亦常用于治疗乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宫颈癌、膀胱癌及皮肤癌等。

10ml：0.5g。

氟尿嘧啶作静脉注射或静脉滴注所用剂量相差甚大。单药静脉注射剂量一般为按体重一日10～20mg/kg，连用5～10日，每疗程5～7g(甚至10g)。若为静脉滴注，通常按体表面积一日300～500mg/m²，连用3～5天，每次静脉滴注时间不得少于6～8小时；静脉滴注时可用输液泵连续给药维持24小时。
用于原发性或转移性肝癌，多采用动脉插管注药。
腹腔内注射按体表面积一次500～600mg/m²。每周一次，2～4次为1疗程。

1、恶心、食欲减退或呕吐，一般剂量多不严重；
2、偶见口腔粘膜炎或溃疡、腹部不适或腹泻；
3、周围血白细胞减少常见，大多在疗程开始后2～3周内达最低点，约在3～4周内恢复正常，血小板减少罕见；
4、极少见咳嗽、气急或小脑共济失调等；
5、脱发或注入药物的静脉上升性色素沉着相当多见；
6、静脉滴注处药物外溢可引起局部疼痛、坏死或蜂窝组织炎；
7、长期应用可导致神经系统毒性；
8、长期动脉插管投给氟尿嘧啶，可引起动脉栓塞或血栓的形成、局部感染、脓肿形成或栓塞性静脉炎等；
9、偶见用药后心肌缺血，可出现心绞痛和心电图变化。

1、当伴发水痘或带状疱疹时禁用本品。
2、氟尿嘧啶禁忌用于衰弱病人。
3、对本品过敏者禁用。

1、本品不可用作鞘内注射。
2、本品在动物实验中有致畸和致癌性，但在人类，其致突、致畸和致癌性均明显低于氮芥类或其他细胞毒性药物，长期应用本品导致第二个原发恶性肿瘤危险性比氮芥等烷化剂为小。
3、除单用本品较小剂量作放射增敏剂外，一般不宜和放射治疗同用。
4、其它有下列情况者慎用本品：
(1)肝功能明显异常；
(2)周围血白细胞计数低于3500/mm³、血小板低于5万/mm³者；
(3)感染、出血(包括皮下和胃肠道)或发热超过38℃者；
(4)明显胃肠道梗阻；
(5)脱水或(和)酸碱、电解质平衡失调者。
5、开始治疗前及疗程中应定期检查周围血象。
6、用本品时不宜饮酒或同时服用阿司匹林类药物，以减少消化道出血的可能。
7、双嘧啶脱氢酶(DPD)低下或缺失患者发生严重或致命不良反应的风险增加：据报道，对DPD基因某些纯合或杂合突变、导致DPD酶活性完全缺失或低下的患者，氟尿嘧啶会引起发生急性早发性毒性和严重的、危及生命或致命不良反应的风险增加(如：粘膜炎，腹泻，嗜中性粒细胞减少症和神经毒性)。本品对只有部分DPD酶活性缺失的患者可能也有引起发生严重的、危及生命或致命不良反应的风险增加。有证据发生急性早发性或异常严重毒性的患者，可能表明具有DPD酶活性缺失或低下，应根据其指证、持续时间和严重程度进行临床评估，暂停或永久停用本品。对于DPD酶活性完全缺失的患者，未有已证实的氟尿嘧啶安全剂量。对于采用任何相应检查确诊为部分DPD酶活性缺失的患者，没有足够的数据来推荐氟尿嘧啶的使用剂量。
8、心脏毒性：有报告，氟尿嘧啶可引起心脏毒性，包括心绞痛、心肌梗塞/局部缺血、心率失常和心力衰竭。据报道的心脏毒性风险因素和可能存在的冠动脉疾病，采用静脉滴注优于静脉推注。发现心脏毒性应暂停氟尿嘧啶给药。本品治疗患者的心脏毒性减轻后重新给药的风险也未有建立。
9、高血氨脑病：有报告，氟尿嘧啶可因肝病或其他可识别的原因导致引发高血氨脑病，本品开始输注后72小时后开始可出现高血氨脑病的迹象或症状；包括精神状态改变、精神错乱、定向障碍、昏迷或共济失调，并伴随血氨升高。高血氨脑病患者应暂停氟尿嘧啶给药并开始降血氨治疗。本品治疗患者的高血氨脑病减轻后重新给药的风险也未有建立。
10、神经毒性：有报告，氟尿嘧啶可引起神经毒性，包括急性小脑综合征和其他神经事件，神经症状包括混乱、定向障碍、共济失调或视力障碍。神经毒性患者应暂停氟尿嘧啶给药。本品治疗患者的神经毒性减轻后重新给药的风险也未有建立。
11、腹泻：氟尿嘧啶可引起严重腹泻，当出现3或4级腹泻时应暂停使用本品，直到腹泻停止或降至1级，然后降低剂量使用本品，根据需要可进行补液、补充电解质或抗腹泻治疗。
12、手足综合症：本品可引起手足红细胞异常，也称为手足综合症(HFS)，症状包括刺痛感、疼痛、肿胀和伴有压痛的红斑和脱屑。本品连续滴注的HFS发生率比单次静脉推注高，已有报道在接受过化疗的患者中发生率更高。HFS通常在本品给药后8至9周出现，但也有可能较早出现。当出现2级或3级HFS时应暂停氟尿嘧啶给药，直到HFS完全消退或降至1级，然后降低剂量使用本品。
13、骨髓抑制：氟尿嘧啶可导致严重和致命的骨髓抑制，可能包括中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血。中性粒细胞减少最低点通常发生在氟尿嘧啶给药后9至14天之间。在每个治疗周期之前应进行血常规检查，每周给药并每周进行血常规检查、也可采用类似的周期或根据需要进行检查。当出现4级骨髓抑制时应暂停氟尿嘧啶给药，直至骨髓抑制消失或严重程度降至1级，然后降低剂量使用本品。
14、粘膜炎：氟尿嘧啶可能会引起粘膜炎、口腔炎或食道咽炎，可能导致粘膜糜烂或溃疡。据报道，静脉推注给药的发生概率比连续滴注给药更高。当出现3或4级粘膜炎时应暂停氟尿嘧啶给药，直至粘膜炎消失或降至1级，然后降低剂量使用本品。
15、法华林国际标准化比率(INR)升高的风险增加：在华法林和氟尿嘧啶的伴随使用过程中，已有报道临床上凝血参数的显著升高。应密切监测同时接受香豆素衍生物抗凝剂(如法华林)使用的患者INR或凝血酶原时间，以调整相应的抗凝剂剂量。
16、胚胎胎儿毒性：根据其作用机制，氟尿嘧啶在给予孕妇时，可能会对胎儿造成危害。在动物研究中，氟尿嘧啶在低于人类剂量12mg/kg的剂量水平可导致致畸性。如果本药物在妊娠期间使用，或患者在使用本品期间怀孕，应告知患者可能对胎儿的危害。
建议有生育能力的女性和女性配偶有生育能力的男性，在治疗期间以及停止氟尿嘧啶治疗后3个月内使用有效的避孕措施。

1、人类有极少数由于在妊娠初期三个月内应用本品而致先天性畸形者，并可能对胎儿产生远期影响。故在妇女妊娠初期三个月内禁用本药。
2、由于本品潜在的致突、致畸及致癌性和可能在婴儿中出现的毒副反应，因此在应用本品期间不允许哺乳。

未进行该项试验且无可靠参考文献。

老年患者慎用氟尿嘧啶，年龄在70岁以上及女性患者，曾报告对氟尿嘧啶为基础的化疗有个别的严重毒性危险因素。密切监测和保护脏器功能是必要的。

曾报告多种药物可在生物化学上影响氟尿嘧啶的抗癌作用或毒性，常见的药物包括甲氨蝶呤、甲硝唑及四氢叶酸。与甲氨蝶呤合用，应先给甲氨蝶呤4～6小时后再给予氟尿嘧啶，否则会减效。先给予四氢叶酸，再用氟尿嘧啶可增加其疗效。本品能生成毒性代谢产物——氟代柠檬酸而致脑瘫，故不能作鞘内注射。
别嘌醇可以减低氟尿嘧啶所引起的骨髓抑制。
在氟尿嘧啶和华法林的伴随使用过程中，有报道临床上凝血时间的显著升高。现阶段氟尿嘧啶给药对华法林药代动力学的相关药代影响研究数据是未知的，氟尿嘧啶的前药卡培他滨给药后伴有华法林血药浓度的升高导致凝血时间升高。故可能是氟尿嘧啶或其体内代谢物对细胞色素P450 2C9的抑制而导致该项药物相互作用。

如发生药物过量，在使用本品结束后96小时内，使用尿苷三乙酯以缓解本品过量。

药理作用
    氟尿嘧啶在体内经酶转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷，与胸腺嘧啶核苷合成酶的活性中心形成共价结合，使该酶的活性受到抑制，使胸腺嘧啶核苷生成减少，导致DNA的生物合成受阻；此外，氟尿嘧啶还可转变为三磷酸氟尿嘧啶核苷，以伪代谢物形式掺入RNA中，从而干扰RNA的正常生理功能，影响蛋白质的生物合成。氟尿嘧啶的活性代谢物5-氟尿嘧啶脱氧核苷及甲氧基四氢叶酸可与胸腺嘧啶核苷合成酶形成三联复合物，阻止胸腺嘧啶核苷合成酶的活性发挥，从而抑制DNA的合成。
    氟尿嘧啶对增殖细胞有明显杀灭作用，对S期细胞特别明显，同时又可延缓G1期细胞向S期移行，因而出现自限现象。
毒理研究
    遗传毒性：氟尿嘧啶在体外诱导小鼠胚胎成纤维细胞致癌性转化，但致癌性与遗传毒性之间的关系尚不明确。氟尿嘧啶对鼠伤寒沙门氏菌TA92、TA98和TA100株未见致突变作用，但对鼠伤寒沙门氏菌TA1535、TA1537、TA1538株和酿酒酵母菌有致突变作用。高浓度的氟尿嘧啶在体外引起中国仓鼠成纤维细胞染色体断裂。氟尿嘧啶小鼠骨髓微核试验结果为阳性。
    生殖毒性：大鼠腹腔注射氟尿嘧啶125、250mg/kg，引起精原细胞染色体畸变和染色体结构改变，抑制精原细胞分化，导致暂时性不育。雌性大鼠在卵子生成的排卵前期每周腹腔注射氟尿嘧啶25、50mg/kg，连续给药3周，会明显减少交配的发生，延缓胚胎着床前后发育，增加着床前死亡率，诱导胚胎染色体异常。
    小鼠于妊娠第10天或第12天单次腹腔注射氟尿嘧啶10-40mg/kg，大鼠于妊娠第9天、第12天腹腔注射氟尿嘧啶13-37mg/kg，中国仓鼠于妊娠第8天、第11天肌肉注射氟尿嘧啶3-9mg/kg，均显示致畸作用，包括腭裂、骨骼缺陷、附肢变性(爪、尾)。猴于妊娠第20天、第24天分次给予氟尿嘧啶共40mg/kg，未见致畸作用。
    尚未开展氟尿嘧啶围产期毒性研究。氟尿嘧啶可通过胎盘进入大鼠胎仔血液循环，导致胚胎吸收和胚胎死亡增加。妊娠猴给予氟尿嘧啶40mg/kg以上导致胚胎全吸收。
    致癌性：尚未开展氟尿嘧啶致癌性研究。大鼠经口给予氟尿嘧啶0.3、1、3mg/只，每周5次，连续52周，随后观察6个月，未见致癌作用。雄性大鼠静脉注射氟尿嘧啶33mg/kg，每周1次，连续52周，随后观察其生命过程，未见致癌作用。雌性小鼠静脉注射氟尿嘧啶1mg/只，每周1次，连续16周，结果显示对肺腺癌的发生率无影响。但根据现有资料尚不能对本品的人体致癌性做出评价。

本品主要经肝脏代谢，分解为二氧化碳经呼吸排出体外，约15%的氟尿嘧啶在给药1小时内经肾以原型药排出体外。大剂量用药能透过血脑屏障，静脉滴注半小时后到达脑脊液中，可维持3小时。t_1/2α为10～20分钟，t_1/2β为20小时。

遮光，密闭，25℃以下保存。

中性硼硅玻璃管制注射剂瓶，5瓶/盒。

12个月。

国药准字H20183471

企业名称：广东岭南制药有限公司
生产地址：广州市天河区沙河龙眼洞
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