沙格列汀二甲双胍缓释片(Ⅱ)

核准日期：2018年5月10日

警告：乳酸性酸中毒
关于完整的黑框警告请详见说明书【注意事项】部分。
·已有二甲双胍相关乳酸性酸中毒的上市后病例导致死亡、体温过低、低血压，以及顽固性心律失常。乳酸性酸中毒常常发病隐匿，仅伴有非特异性症状，如不适、肌痛、呼吸困难、嗜睡及腹痛。二甲双胍相关乳酸性酸中毒特征为血乳酸水平升高(＞5mmol/L)、阴离子间隙酸中毒(无酮尿或酮血症证据)、乳酸/丙酮酸比率升高；以及二甲双胍血浆水平通常＞5µg/mL。
·二甲双胍相关乳酸性酸中毒的风险因素包括肾功能不全、合并使用某些药物(例如碳酸酐酶抑制剂，如托吡酯)、年龄≥65岁、接受含造影剂的放射性研究、手术和其他操作、缺氧状态(例如急性充血性心力衰竭)、酒精摄入过量，以及肝功能不全。以下说明书中提供了降低这些高风险人群二甲双胍相关性乳酸性酸中毒的风险和控制措施。
·如果疑似为二甲双胍相关乳酸性酸中毒，请立即停用安立格并在医院开始一般支持措施。建议立即进行血液透析。

本品为复方制剂，其组份为沙格列汀和盐酸二甲双胍。
沙格列汀化学名称：(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)-1-羰基乙基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈，一水合物
化学结构式：

分子式：C₁₈H₂₅N₃O₂•H₂O
分子量：333.43(一水合物)；315.41(无水游离碱基)
盐酸二甲双胍化学名称：1,1-二甲基双胍盐酸盐
化学结构式：

分子式：C₄H₁₁N₅•HCl
分子量：165.63

沙格列汀二甲双胍缓释片(Ⅱ)：本品为浅褐色至褐色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品配合饮食和运动治疗,适合使用沙格列汀和二甲双胍治疗的2型糖尿病成人患者，以改善此类患者的血糖控制(参见【临床试验】)。
使用限制
本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。

沙格列汀二甲双胍缓释片(Ⅱ)：每片含沙格列汀5mg和盐酸二甲双胍500mg。

推荐剂量
    本品的剂量，应根据患者的当前治疗方案，治疗有效性及耐受性进行个体化调整。本品通常晚餐时给药，每日一次，逐渐进行剂量调整，以减轻二甲双胍相关的胃肠道不良反应。现有以下剂型：
    5mg沙格列汀/500mg盐酸二甲双胍缓释片
    5mg沙格列汀/1000mg盐酸二甲双胍缓释片
    2.5mg沙格列汀/1000mg盐酸二甲双胍缓释片
    需要5mg沙格列汀、目前未使用二甲双胍治疗的患者，建议本品初始剂量为5mg沙格列汀/500mg二甲双胍缓释剂，每日一次，之后逐渐增加剂量，以减少二甲双胍引起的胃肠道不良反应。
    已使用二甲双胍治疗的患者，本品中二甲双胍的剂量应与正在使用的二甲双胍剂量相同，或最接近该剂量。将二甲双胍速释剂改为二甲双胍缓释剂后，应密切监测患者的血糖控制情况，并应作相应的剂量调整。
    需要2.5mg沙格列汀联合二甲双胍缓释剂的患者，使用本品2.5mg/1000mg治疗。需要2.5mg沙格列汀而未使用二甲双胍或需要二甲双胍剂量超过1000mg的患者，应使用单一成分药物。
    每日最大建议剂量为5mg沙格列汀及2000mg二甲双胍缓释剂。
    未在既往使用其它抗糖尿病药物改为本品的患者中进行专门分析本品的安全性及有效性的研究。在对2型糖尿病患者的治疗作出改变时，应谨慎并应进行适当的监测，因为在改变治疗方案时血糖控制可能发生变化。
    告知患者本品必须整片吞服、不要压碎、切开、或咀嚼。少数情况下，本品的无活性成分会在粪便中以软质、脱水药块(与原药片相像)排泄。
与强效细胞色素CYP3A4/5抑制剂联合用药时的剂量调整
    与强效CYP3A4/5抑制剂(如酮康唑、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素)合用时，沙格列汀的最大建议剂量为2.5mg/天。对于这些患者，本品的剂量限制为2.5mg/1000mg/天(参见【用法用量】，推荐剂量、【药物相互作用】，CYP3A4/5酶强效抑制剂和【药代动力学】)。
胰岛素促泌剂(如磺酰脲类药物)或胰岛素
    当与胰岛素促泌剂(如磺脲类药物)或胰岛素合用时，要求使用低剂量的胰岛素促泌剂或胰岛素，以减少低血糖的风险(参见【注意事项】，与磺脲类或胰岛素合用)。
肾功能不全患者的用法和用量建议
    在开始服用安立格前评估肾功能，并在用药后进行定期评估。
    安立格禁用于肾小球滤过率(eGFR)估算值低于45mL/min/1.73m²的患者。eGFR在45-59mL/min/1.73m²之间的患者建议减少二甲双胍的使用剂量，eGFR≥60mL/min/1.73m²的患者无需调整剂量(参见【禁忌】及【注意事项】，乳酸性酸中毒)。
因碘造影剂成像操作的停药
    碘造影剂成像操作时或操作前，eGFR为45〜60mL/min/1.73m²患者；具有肝病、酒精中毒或心力衰竭病史的患者；或即将动脉内给予碘造影剂的任何患者，应停用安立格。在成像操作后48小时重新评估eGFR,如果肾功能稳定，可以重新开始服用安立格(参见【注意事项】，乳酸性酸中毒)。

临床试验经验
    由于各个临床试验的条件差异很大，一个药物在临床试验中的不良反应发生率不能直接与另一个药物临床试验中的不良反应发生率相比较，该发生率也不能反映药物在实际应用中的不良反应发生率。
    有效性试验中的不良反应
    盐酸二甲双胍
    二甲双胍缓释剂安慰剂对照单药治疗试验中，二甲双胍治疗受试者中报告率＞5%的腹泻及恶心/呕吐比安慰剂治疗组更常见(腹泻9.6%比2.6%、恶心/呕吐6.5%比1.5%)。有0.6%的二甲双胍缓释剂治疗受试者因腹泻而停用研究药。
    沙格列汀
    表1中的数据来自5项安慰剂对照临床试验的汇总(参见【临床试验】)。表格中显示的这些数据反映882例患者的沙格列汀暴露，平均沙格列汀暴露持续时间为21周。这些患者的平均年龄55岁，1.4%≥75岁，48.4%为男性。人群包括67.5%白人，4.6%黑人或非裔美国人，17.4%亚洲人，10.5%其他和9.8%西班牙裔或拉丁美洲裔。基线时，人群患糖尿病的平均时间为5.2年，平均糖化血红蛋白(HbA1c)8.2%。91%的患者基线肾功能正常或轻度损伤(肾小球滤过率(eGFR)≥60mL/min/1.73m²)。
表1显示与沙格列汀使用有关的常见不良反应，不包括低血糖。这些不良反应在沙格列汀组的发生率高于安慰剂组，且见于至少5%接受沙格列汀治疗的患者。
表 1：安慰剂对照试验^*中报告的沙格列汀5mg治疗后≥5%的患者发生且发生率高于安慰剂组的不良反应

	患者%
	沙格列汀5mg N=882	安慰剂 N=799
上呼吸道感染	7.7	7.6
尿路感染	6.8	6.1
头痛	6.5	5.9

*表中显示了5项安慰剂对照试验24周的试验数据，其中包括因高血糖需要接受补救治疗的受试者的数据。
    在接受沙格列汀2.5mg治疗的受试者中，头痛(6.5%)是唯一的发生率≥5%且高于安慰剂组的不良反应。
    在汇总分析中，沙格列汀2.5mg或5mg治疗组受试者报告的发生率≥2%，且与安慰剂组相比发生率≥1%的不良事件包括：鼻窦炎(2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别为2.9%、2.6%与1.6%)、腹痛(2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别为2.4%、1.7%与0.5%)、胃肠炎(2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别为1.9%、2.3%与0.9%)和呕吐(2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别为2.2%、2.3%与1.3%)。
    沙格列汀(2.5mg、5mg和10mg剂量组的汇总分析)和安慰剂治疗组的骨折发生率分别为1.0和0.6/100个患者年。10mg剂量不是已批准剂量。随着治疗时间的延长，接受沙格列汀治疗的受试者骨折发生率没有增加。尚未明确用药和骨折间的因果关系，临床前研究结果也未显示沙格列汀对骨骼有不良作用。
    临床试验中观察到1例血小板减少症，经诊断为特发性血小板减少性紫癜。该事件与沙格列汀用药的关系尚未明确。
    接受沙格列汀2.5mg、沙格列汀5mg和安慰剂的受试者中，分别有2.2%、3.3%和1.8%的受试者因为不良反应停止治疗。与提前停止治疗有关的最常见不良反应(至少2例接受沙格列汀2.5mg治疗的受试者或至少2例接受沙格列汀5mg治疗的受试者报告)包括淋巴细胞减少(分别为0.1%、0.5%和0%)，皮疹(0.2%、0.3%和0.3%)，血液肌酐增加(0.3%、0%和0%)和血液肌酸磷酸激酶增加(0.1%、0.2%和0%)。
与胰岛素联用
    在沙格列汀与胰岛素联合治疗的临床试验中，除确认的低血糖事件外(即有低血糖症状且伴毛细血管血糖值≤50mg/dL，参见【不良反应】，临床试验经验)，沙格列汀和安慰剂治疗组中，其他不良事件(包括严重不良事件和因不良事件而中止研究)的发生率相似。
低血糖
    在沙格列汀临床试验中，低血糖不良反应是以所有低血糖的报告为基础的。不需要同时进行血糖检测以进一步确认或有些患者报告的同时血糖检测值是正常的。因此无法确认这些报告反映的是真实的低血糖事件。
    沙格列汀单药治疗试验中，沙格列汀2.5mg、5mg和安慰剂组低血糖报告的发生率分别为4.0%、5.6%和4.1%。在沙格列汀联合二甲双胍速释剂的试验中，沙格列汀2.5mg组、5mg组、安慰剂组低血糖发生率分别为7.8%、5.8%和5%。当初治受试者合并使用沙格列汀和二甲双胍速释剂时，沙格列汀5mg+二甲双胍速释剂组的低血糖报告率是3.4%、安慰剂+二甲双胍速释剂组是4%。
    一项在二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的受试者中进行的沙格列汀与格列吡嗪的活性对照研究显示，沙格列汀5mg与二甲双胍联合治疗及格列吡嗪与二甲双胍联合治疗报告低血糖发生率分别为3%(13个受试者报告19例事件)和36.3%(156个受试者报告750例事件)。在沙格列汀和格列吡嗪治疗组中，出现确认的低血糖的发生率分别为0%(0例)和8.1%(35例)(p＜0.0001)。
    在沙格列汀与胰岛素的联合治疗试验中，沙格列汀5mg和安慰剂治疗组中报告低血糖的总发生率分别为18.4%和19.9%。但确认的低血糖发生率，沙格列汀5mg治疗组(5.3%)要高于安慰剂治疗组(3.3%)。在联合使用胰岛素和二甲双胍的受试者中，确诊症状性低血糖的发生率在沙格列汀组中为4.8%，在安慰剂组中为1.9%。
    在沙格列汀联合二甲双胍+磺脲类的试验中，低血糖的总报告率在沙格列汀5mg组中为10.1%，在安慰剂组中为6.3%。确诊低血糖在沙格列汀治疗受试者中的报告率为1.6%，在安慰剂治疗受试者中为0%(参见【注意事项】，与磺脲类或胰岛素合用)。
过敏反应
    沙格列汀
    对5项为期24周的试验进行汇总分析，在沙格列汀2.5mg、5mg和安慰剂组中，过敏相关事件(如荨麻疹和面部水肿)报告的发生率分别为1.5%、1.5%和0.4%。发生这些事件的沙格列汀治疗的受试者中没有需要住院治疗或被研究者认为威胁到受试者生命的。此汇总分析中，有1例沙格列汀治疗的受试者由于全身性荨麻疹和面部水肿而中止治疗。
肾功能不全
    沙格列汀
    在一项12周的随机安慰剂对照试验中，85例中度(n=48)或重度(n=18)肾功能不全或ESRD(n=19)受试者接受沙格列汀2.5 mg给药。不良反应(包括严重不良事件和因为不良事件停药)的发生率在沙格列汀组和安慰剂组之间相似。在接受沙格列汀2.5mg治疗的受试者中，报告低血糖的总体发生率为20%，在接受安慰剂治疗的受试者中为22%。4例接受沙格列汀治疗的受试者(4.7%)和3例接受安慰剂治疗的受试者(3.5%)至少报告一次确认症状性低血糖(伴有指尖采血毛细血管血糖
≤ 50 mg/dL)。
    一项观察心血管结局的随机试验(SAVOR试验)中，受试者为已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)或伴有多种ASCVD风险因素的患者。沙格列汀治疗组5.8%(483/8280)的受试者和安慰剂治疗组5.1%(422/8212)的受试者报告与肾功能不全有关的不良反应，包括实验室变化(即血清肌酐与基线相比增倍和血清肌酐
> 6mg/dL)。沙格列汀组和安慰剂组最常报告的不良反应包括肾功能不全(2.1%和1.9%)，急性肾衰竭(1.4%和1.2%)和肾衰竭(0.8%和0.9%)。从基线到治疗结束，沙格列汀治疗组eGFR平均下降2.5mL/min/1.73m²，安慰剂治疗组平均下降2.4mL/min/1.73m²。沙格列汀组的受试者中eGFR从>50mL/min/1.73m²(即正常或轻度肾功能不全)下降至≤50mL/min/1.73m²(即中度或重度肾功能不全)的比例(421/5227，8.1%)高于安慰剂组的受试者(344/5073，6.8%)。发生肾脏不良反应的受试者比例随着基线肾功能的恶化和年龄的增加而增加，与治疗分配无关。
    盐酸二甲双胍
    二甲双胍本身不会对肾功能有影响，但其主要由肾脏排泄，并且二甲双胍积聚和乳酸性酸中毒的风险随肾功能不全的程度而增加。安立格禁用于估算肾小球滤过率(eGFR)低于45mL/min/1.73m²的患者，eGFR在45-59mL/min/1.73m²之间的患者建议减少二甲双胍的使用剂量，eGFR≥60mL/min/1.73m²的患者无需调整剂量。(参见【用法用量】，肾功能不全患者的用法和用量建议、【禁忌】、【注意事项】，乳酸性酸中毒和【药代动力学】)。
感染
    沙格列汀
    根据沙格列汀非盲、对照、临床研究数据库中截至目前为止的数据，4959例沙格列汀治疗受试者中有6例结核病病例报告(0.12%)(1.1例/1000患者年)，而2868例对照剂治疗受试者中无一例结核病病例报告。这6例病例中2例经实验室检查得到证实。其余病例报告的信息有限，或疑似结核病诊断。6例病例中无一例发生于美国或西欧，1例发生在加拿大，该受试者来源印度尼西亚，近期去过印度尼西亚。截至接获结核病例报告，沙格列汀治疗的持续时间范围是144至929天。4例病例中治疗后淋巴细胞计数都在参考值范围内。1例受试者开始沙格列汀治疗前患有淋巴细胞减少症，整个沙格列汀治疗期间其计数保持稳定。最后1例受试者在结核病报告前约4个月，发生独立的淋巴细胞计数低于正常值。尚无沙格列汀使用相关的结核病自发性报告。其因果关系尚未确立。迄今为止病例太少，不能确定结核病与沙格列汀使用是否有关。
    根据沙格列汀非盲、对照、临床研究数据库中截至目前为止的数据，有一例沙格列汀治疗受试者的病例可能是机会性感染，该受试者在沙格列汀治疗约600天后，发生了可疑的经食物传播的致死性沙门氏菌败血症。尚无与沙格列汀使用相关的机会性感染的自发性报告。
生命体征
    沙格列汀
    沙格列汀治疗(联合或者不联合二甲双胍)的受试者中未观察到有临床意义的生命体征变化。
实验室检查
    淋巴细胞绝对计数
    沙格列汀
    在接受沙格列汀治疗的受试者中，观察到与剂量相关的淋巴细胞绝对计数降低。对5项安慰剂对照、24周的临床研究的观察数据进行汇总分析的结果显示，平均淋巴细胞绝对计数基线约为2200个细胞/微升，与安慰剂相比，沙格列汀5mg和10mg治疗后平均淋巴细胞绝对计数分别下降了约100和120个细胞/微升。同样的结果也可以在沙格列汀5mg与二甲双胍起始联合治疗试验中观察到，与二甲双胍单药治疗相比，联合治疗使淋巴细胞绝对计数降低。沙格列汀2.5mg治疗与安慰剂相比，淋巴细胞绝对计数没有变化。沙格列汀2.5mg、5mg、10mg和安慰剂治疗后，报告淋巴细胞计数≤750个细胞/微升的受试者比例分别为0.5%、1.5%、1.4%和0.4%。虽然有些受试者再次给药后重现淋巴细胞计数下降，且最后导致沙格列汀治疗中止，但大部分受试者再次服用沙格列汀后没有再次出现淋巴细胞计数下降。淋巴细胞计数减少被认为是非临床相关的不良反应。10mg剂量不是已批准剂量。
    在SAVOR试验中观察到，与安慰剂相比，沙格列汀治疗后平均下降84个细胞/微升左右。沙格列汀组和安慰剂组淋巴细胞计数下降至≤750个细胞/微升的患者比例分别为1.6%(136/8280)和1.0%(78/8212)。
    与安慰剂相比，沙格列汀治疗后淋巴细胞计数减少的临床意义尚不清楚。当出现罕见或持续的感染的临床现象时，必须测定淋巴细胞计数。沙格列汀对携带异常淋巴细胞(如人免疫缺陷病毒)受试者的淋巴细胞数的影响尚未明确。
维生素B₁₂浓度
    盐酸二甲双胍
    二甲双胍可能降低血清维生素B₁₂的浓度。使用本品治疗的患者，建议每年测定一次血液学参数，如若出现任何明显异常，应适当地检查并处理(参见【注意事项】，维生素B₁₂浓度)。
上市后经验：
    在本品的上市后使用过程中有一些不良反应的报告。由于这些不良反应是自发报告，来自样本量不确定的人群，因此无法可靠估计这些不良反应的发生率，也无法确定它们与药物暴露之间是否存在因果关系。
沙格列汀
    超敏反应(包括速发过敏反应、血管性水肿、剥脱性皮肤损害)(参见【禁忌】和【注意事项】，超敏反应)。
    胰腺炎(参见【注意事项】)。
    重度和失能性关节痛(参见【注意事项】)。
    大疱性类天疱疮(参见【注意事项】)。
盐酸二甲双胍
    胆汁淤积，肝细胞和混合肝细胞损伤。

本品(沙格列汀二甲双胍缓释片)严禁用于下列患者：
Ÿ  eGFR低于45mL/min/1.73m²。
Ÿ  对盐酸二甲双胍有超敏反应。
Ÿ  急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒应使用胰岛素治疗。
Ÿ  对本品或沙格列汀有严重超敏反应史(例如速发过敏反应、血管性水肿或剥脱性皮肤损害)。(参见【注意事项】，超敏反应和【不良反应】，上市后经验)

乳酸性酸中毒
    已出现二甲双胍相关乳酸性酸中毒的上市后病例，包括致命病例。这些病例发作时较隐匿，并伴有非特异性症状，如不适、肌痛、腹痛、呼吸困难或嗜睡加重；而严重的酸中毒伴有低温、低血压和顽固性心动过缓。
    二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的特征为血乳酸浓度升高(＞5mmol/L)、阴离子间隙酸中毒(无酮尿症或酮血症证据)、乳酸/丙酮酸比例升高；二甲双胍血浆水平通常＞5µg/mL。二甲双胍降低了肝摄取乳酸量、增加了血液乳酸水平，这可能会增加乳酸性酸中毒的风险，特别是对于有风险的患者。
    如果疑为二甲双胍相关的乳酸性酸中毒，应及时在医院采取一般支持措施，并立即停用安立格。
    对于使用安立格进行治疗并诊断或高度怀疑乳酸性酸中毒的患者，建议及时进行透析治疗，以纠正酸中毒并排除蓄积的二甲双胍(盐酸二甲双胍可以通过透析清除，在良好的血液动力学条件下，清除率达170mL/min)。血液透析常常使症状逆转和恢复。
    教育患者及其家属有关乳酸性酸中毒症状方面的知识。如果出现这些症状，则指示他们停用安立格并向其医护人员报告这些症状。
    对于二甲双胍相关乳酸性酸中毒的已知和可能的危险因素，以下提供了降低二甲双胍相关乳酸性酸中毒风险并进行治疗的建议：
    肾功能不全：上市后二甲双胍相关乳酸性酸中毒病例主要发生在严重肾功能不全的患者中。因为二甲双胍主要由肾脏排泄，二甲双胍积聚和二甲双胍相关乳酸性酸中毒的风险随着肾功能不全的严重程度而增加。基于患者肾功能的临床建议包括以下内容(参见【药代动力学】)。
    开始服用安立格前，获得肾小球滤过率估算值(eGFR)。
    安立格禁用于eGFR低于45mL/min/1.73m²的患者(参见【禁忌】)。
    eGFR在45-59mL/min/1.73m²之间的患者建议减少二甲双胍的使用剂量，eGFR≥60mL/min/1.73m²的患者无需调整剂量。
    至少每年在服用安立格的所有患者中获得eGFR。在肾功能不全风险增加的患者(如老年人)中，应更频繁地评估肾功能。
    药物相互作用：联合使用安立格与特定药物可能会增加二甲双胍相关乳酸性酸中毒的风险：那些损害肾功能的药物会导致显著的血液动力学变化、干扰酸碱平衡或增加二甲双胍的蓄积(参见【药物相互作用】)。因此，考虑对这些患者进行更频繁地监测。
    年龄在65岁或以上：因为老年患者比年轻患者出现肝、肾或心脏损伤的可能性更大，二甲双胍相关乳酸性酸中毒的风险随着患者年龄的增长而增加。在老年患者中应更频繁地评估肾功能(参见【老年用药】)。
    造影剂放射学操作：二甲双胍治疗患者的血管内碘化造影剂的给药导致肾功能急剧下降且出现乳酸性酸中毒。碘造影剂成像操作时或操作前，eGFR为45〜60mL/min/1.73m²患者；具有肝功能不全、酒精中毒或心力衰竭病史的患者；或即将动脉内给药碘造影剂的患者，应停用安立格。在成像操作后48小时重新评估eGFR；如果肾功能稳定，可以重新开始服用安立格。
    手术及其他医学操作：在手术或其他医学操作过程中停止给予食物和液体可能会增加血容不足、低血压和肾功能不全的风险。在限制患者食物和液体摄入的同时应暂时停用安立格。
    缺氧状态：二甲双胍相关乳酸性酸中毒的几个上市后病例出现在急性充血性心力衰竭情况下(特别是伴有低灌注和低氧血症时)。心血管衰竭(休克)、急性心肌梗死、败血症和其他与低氧血症相关的病症与乳酸性酸中毒有关，也可能引起肾前性氮质血症。发生此类事件时，请停用安立格。
    酒精摄入过量：酒精会增强二甲双胍对乳酸代谢的影响，这可能会增加二甲双胍相关乳酸性酸中毒的风险。在服用安立格时，告诫患者不要过量摄入酒精。
    肝功能不全：已有肝功能不全患者发展为二甲双胍相关乳酸性酸中毒的病例。这可能是由受损的乳酸清除率致使乳酸血液水平较高引起。因此，应避免在具有肝脏疾病临床或实验室证据的患者中使用安立格。
胰腺炎
    沙格列汀的上市后观察中已有发生急性胰腺炎的报告。SAVOR试验中沙格列汀组和安慰剂组分别有17/8240例(0.2%)和9/8173例(0.1%)患者发生急性胰腺炎。其中，沙格列汀治疗组中88%(15/17)的患者和安慰剂组中100%(9/9)的患者，在基线时已存在胰腺炎的风险因素。
    在开始使用安立格治疗之后，应观察患者是否出现胰腺炎体征和症状。如怀疑发生胰腺炎，应立即停用，并给予适当的治疗措施。尚不清楚有胰腺炎病史的患者在使用安立格治疗时，胰腺炎的发病风险是否升高。
心力衰竭
    心血管结局试验(SAVOR试验)的受试者为已确诊ASCVD或伴有多种ASCVD风险因素的患者，沙格列汀治疗组因为心力衰竭住院的患者比例(289/8280，3.5%)高于安慰剂组(228/8212，2.8%)。分析事件首次发生时间的结果显示，沙格列汀治疗组因为心力衰竭住院的风险更高(估计风险比：1.27；95%置信区间(CI)：1.07，1.51)。有既往心力衰竭史和肾功能不全的受试者因为心力衰竭住院的风险更高，与治疗分配无关。
    在具有心力衰竭高风险的患者中，应在起始治疗前评估风险和获益。治疗期间需观察心力衰竭的体征和症状。应告知患者心力衰竭的典型症状，在出现相应症状时立即向医生报告。如果发生心力衰竭，应根据当前的治疗标准进行评价处理，考虑停用。
    中国亚组中，沙格列汀治疗组因为心力衰竭住院的患者比例(2/114，1.8%)，安慰剂组(4/107，3.7%)。
维生素B12浓度
    在为期29周的二甲双胍临床对照试验中，观察到约7%的患者既往血清维生素B₁₂浓度正常，其血清浓度降至正常水平以下，但无临床表现。此种降低可能是由于干扰了B₁₂内因子复合物对维生素B₁₂的吸收，维生素B₁₂水平的降低很少伴发贫血。停用二甲双胍或补充维生素B₁₂后能迅速恢复。建议使用本品的患者每年测定一次血液学参数，若出现任何明显异常，应适当地检查并处理(参见【不良反应】，临床试验经验)。
    某些患者(维生素B₁₂或钙摄入或吸收不足的患者)似乎易出现维生素B₁₂水平低于正常的情况。对于这些患者，每隔2至3年常规进行血清维生素B₁₂测定是有益的。
既往2型糖尿病控制患者临床表现的变化
    既往使用本品的2型糖尿病控制良好的患者，发生实验室检查异常或临床疾病(尤其是疾病诊断不清)时，应立即对其评估，以确定是否存在酮症酸中毒或乳酸性酸中毒的证据。评估应包括血电解质和酮体、血糖，如有必要同时检测血pH、乳酸、丙酮酸和二甲双胍浓度。如果发生任何一种形式的酸中毒，应立即停用本品，并启动其它适当的矫正措施。
与磺脲类或胰岛素合用
    沙格列汀
    当沙格列汀与磺脲类或者胰岛素这些已知会引起低血糖的药物联合使用时，确诊低血糖的发生率升高，并高于安慰剂与磺脲类或者胰岛素联合使用时的发生率(参见【不良反应】，临床试验经验)。
因此，与本品合用时，需减少胰岛素促泌剂或胰岛素的剂量，以降低发生低血糖的风险。
    盐酸二甲双胍
    在通常情况下，单用二甲双胍的患者不会发生低血糖。但是当热量摄入不足、大运动量未补充热量、合并使用其它降糖药物(如磺酰脲类药物和胰岛素)或饮酒等情况下可发生低血糖。老年人、体质虚弱、或营养不良、以及肾上腺/垂体功能不全、或酒精中毒患者对降糖作用特别敏感。老年人以及正在使用β-肾上腺素能受体阻滞剂的患者，低血糖可能难以识别。
超敏反应
    在本品上市后使用的过程中已有严重的超敏反应报告，包括速发过敏反应、血管性水肿以及剥脱性皮肤损害。这些反应出现在本品治疗后的最初3个月内，有些报告发生在首剂给药后。如疑有严重的超敏反应，则停止使用本品，评估是否还存在其他可能的原因，并改用别的糖尿病治疗方案(参见【不良反应】)。
    在使用别的二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂出现血管性水肿的患者中使用本品应谨慎。因为尚未确定这类患者使用本品是否易发生血管性水肿。
重度和失能性关节痛
    DPP-4抑制剂的上市后观察中已有发生重度和失能性关节痛的报告。自起始该药治疗至症状发作的时间从1天至数年不等，停药后症状缓解。一部分患者在重新使用同一药物或其他DPP-4抑制剂后症状复发。DPP-4抑制剂被认为可能是引起重度关节痛的原因，应适时停用。
大疱性类天疱疮
    上市后报告中有关于服用DPP-4抑制剂出现因大疱性类天疱疮导致住院的病例报告。报告的病例中，通常经过局部或系统性免疫抑制治疗并停用DPP-4抑制剂，患者即可恢复。因此，在服用安立格时，要告知患者如有水疱或皮损(糜烂)发生进展时要及时报告。如果怀疑大疱性类天疱疮，应停用安立格并请皮肤科医生明确诊断，获得相应治疗。
大血管结局
    目前尚无结论性的临床研究证明本品可降低大血管并发症的风险。

孕妇
    目前还没有关于妊娠妇女使用本品或其所含成分的充分对照研究。因为动物生殖研究并不总能预示人的结果，因此和其它抗糖尿病药物一样，只有在评估获益大于风险时才能在妊娠期使用本品。
哺乳期
   目前还没有对哺乳期动物进行过关于本品的研究。在使用单个成分所进行的研究中，沙格列汀和二甲双胍都可以经哺乳期大鼠乳汁分泌。目前尚不清楚沙格列汀或二甲双胍是否会通过人母乳分泌。由于很多药物都通过人母乳分泌，因此，哺乳期妇女使用时应特别谨慎。

尚未在儿童患者(0-18岁)中开展本品的安全性和有效性研究。此外，尚未在儿童患者中进行本品的药代动力学研究。不推荐儿童患者应用。

本品
老年患者更易发生肾功能减退。在老年人中应加强肾功能监测(参见【注意事项】，乳酸性酸中毒和【药代动力学】)。
沙格列汀
7项双盲、对照设计的沙格列汀安全性和有效性临床试验中，11301例随机患者中4751(42.0%)例患者年龄≥65周岁，1210(10.7%)例患者年龄≥75周岁。总体上，³65岁患者和较年轻患者之间的安全性或有效性没有差异。此临床经验尚未确定老年患者和年轻患者对药物反应的差异，因此不能排除一些年长患者对药物反应更敏感的可能。
盐酸二甲双胍
二甲双胍对照临床研究未包含有足够数量的老年患者，因此无法衡量老年患者对药物的反应是否与年轻患者不同，尽管从其他已经取得的临床报道来看尚未发现老年患者与年轻患者之间具有反应性差异。已知二甲双胍主要由肾脏排泄。一般来说，应谨慎选择老年患者的剂量，通常从最低给药量开始，因为肝脏、肾脏或心脏功能减退以及伴随疾病或其他药物治疗的频率越高，乳酸性酸中毒的风险就越高。增加老年患者的肾功能评估的频率。(参见【禁忌】、【注意事项】，乳酸性酸中毒和【药代动力学】)。

CYP3A4/5酶强效抑制剂
    沙格列汀
    酮康唑显著提高沙格列汀的暴露量。应用其他CYP3A4/5强抑制剂(如阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素)也如预期所料提高了沙格列汀的血浆药物浓度。与CYP3A4/5强抑制剂合用时，应将沙格列汀剂量限制在2.5mg(参见【用法用量】，与强效细胞色素CYP3A4/5抑制剂联合用药时的剂量调整和【药代动力学】)。
碳酸酐酶抑制剂
    托吡酯或其他碳酸酐酶抑制剂(例如唑尼沙胺、乙酰唑胺或二氯苯酰胺)通常导致血清碳酸氢盐降低并诱导非阴离子间隙和高钙代谢性酸中毒。这些药物与安立格联合使用可能会增加乳酸性酸中毒的风险。
降低二甲双胍清除率的药物
    联合使用干扰二甲双胍肾消除相关的常见肾小管转运系统的药物(例如有机阳离子转运蛋白-2[OCT2]/多药物和毒素挤压[MATE]抑制剂，如雷诺嗪、凡德他尼、度鲁特韦片和西咪替丁)可能会增加二甲双胍的全身暴露，并且可能增加乳酸性酸中毒的风险(参见【药代动力学】)。考虑联合使用的获益和风险。
酒精
    酒精会增强二甲双胍对乳酸代谢的影响。在服用安立格时，警告患者不要过量摄入酒精。
胰岛素促泌剂或胰岛素
    在沙格列汀添加至磺脲类、添加至胰岛素和添加至二甲双胍联合磺脲类的试验中，确认与安慰剂相比，低血糖在沙格列汀治疗的患者中更常见。当与胰岛素促泌剂(如磺脲类药物)或胰岛素合用时，可能需要降低促胰岛素分泌药物或胰岛素的用药剂量，使出现低血糖的风险降至最低。
与其它药物合用
    有些药物可能易导致高血糖，并可能导致血糖水平不受控。这些药物包括噻嗪类及其它利尿药、糖皮质激素、吩噻嗪、甲状腺类药物、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟碱酸、拟交感神经药物、钙通道阻滞剂和异烟肼。当对使用本品的患者给予这些药物时，应密切观察患者有否血糖失控。当使用本品的患者停用这些药物时，应密切观察患者是否发生低血糖。

沙格列汀
在一项临床对照试验中，健康志愿者每日1次口服400mg沙格列汀(MRHD的80倍剂量)2周后，没有发生剂量相关的临床不良反应，QTc间期或心率也没有发生有临床意义的改变。
过量给药时，应根据患者的临床状态给予适当的支持性疗法。沙格列汀及其活性代谢物可以通过血液透析清除(4小时清除23%药量)。
盐酸二甲双胍
发生盐酸二甲双胍过量，包括摄入剂量大于50克。约10%的病例报告了低血糖，但是低血糖与盐酸二甲双胍之间的因果关系尚未确立。大约32%二甲双胍用药过量病例报告了乳酸性酸中毒(参见【注意事项】，乳酸性酸中毒)。在血液动力学良好情况下，二甲双胍可以通过透析清除，其清除率高达170 mL/分。因此，血液透析可能有助于清除服用过量二甲双胍的患者体内累积的药物。

    尚未进行本品(沙格列汀二甲双胍缓释片)临床有效性或安全性研究，分析此药对糖化血红蛋白(A1C)降低的影响。一项在健康受试者中开展的生物等效性研究表明，本品与同时给予沙格列汀和盐酸二甲双胍缓释剂具有生物等效性；但是尚未进行本品与同时给予沙格列汀和盐酸二甲双胍缓释剂的相对生物利用度研究。盐酸二甲双胍缓释剂与盐酸二甲双胍速释剂的吸收程度相似(用AUC测定)，而缓释剂的血峰浓度比相同剂量的速释剂低约20%。
    一项为期24周、双盲、随机分组研究中，接受二甲双胍速释剂500mg每日两次治疗至少8周的患者，被随机分组继续治疗，即使用二甲双胍速释剂500mg每日两次或二甲双胍缓释剂1000mg每日一次或1500mg每日一次。糖化血红蛋白自基线至第24周的平均变化是二甲双胍速释剂组0.1%(95%可信性区间0%、0.3%)、1000mg二甲双胍缓释剂组0.3%(95%可信性区间0.1%、0.4%)、以及1500mg二甲双胍缓释剂组0.1%(95%可信性区间0%、0.3%)。此研究结果显示，正在使用二甲双胍速释剂的患者可安全地改为二甲双胍缓释剂每日一次，每日总剂量相同，最大剂量达2000mg每日一次。从二甲双胍速释剂改用二甲双胍缓释剂后，应密切监测血糖控制并作相应的剂量调整。
    在亚洲人群开展了沙格列汀与二甲双胍联合治疗的试验。
联合二甲双胍治疗
    共有743例2型糖尿病患者参与了这项为期24周的、随机双盲、安慰剂对照试验，目的是评价单用二甲双胍治疗而血糖控制不佳(7%≤HbA1c≤10%)的患者沙格列汀联合二甲双胍较二甲双胍单药治疗的安全性和有效性。符合入选资格的患者必须服用稳定剂量(1500～2550mg/天)的二甲双胍至少8周。
    符合入选标准的患者，首先经历2周饮食控制、锻炼和安慰剂的单盲导入期，导入期内患者继续接受研究前所服剂量(达到2500mg/天)的二甲双胍治疗。导入期完成后，合格患者被随机分配到沙格列汀2.5mg组、5mg组、10mg组或安慰剂组，各组患者同时给予当前剂量开放标签的二甲双胍治疗。试验期间，未达到规定血糖标准的患者在现有的研究用药基础上加用吡格列酮进行补救治疗。不允许调整沙格列汀和二甲双胍给药剂量。
    与安慰剂联合二甲双胍相比，沙格列汀2.5mg、5mg联合二甲双胍治疗后HbA1c、FPG、PPG指标均发生显著变化(表2)。随时间变化及终点时平均HbA1c变化值见图1。由于血糖控制不佳而中断治疗或需要接受补救治疗以达到规定血糖标准的患者比例，在沙格列汀2.5mg联合二甲双胍治疗组中为15%，沙格列汀5mg联合二甲双胍治疗组为13%，安慰剂联合二甲双胍组为27%。
表2:2型糖尿病患者接受二甲双胍联合沙格列汀治疗的安慰剂对照试验，第24周时的血糖参数^*

疗效参数	沙格列汀2.5mg + 二甲双胍 N=192	沙格列汀5mg + 二甲双胍 N=191	安慰剂 + 二甲双胍 N=179
糖化血红蛋白(%)	N=186	N=186	N=175
基线(均值)	8.1	8.1	8.1
与基线相比的变化值(校正均数†)	-0.6	-0.7	+0.1
与安慰剂相比的差异值(校正均数)	-0.7‡	-0.8‡
95%置信区间	(-0.9,-0.5)	(-1.0,-0.6)
HbA1c<7%的患者比例	37%§(69/186)	44%§(81/186)	17%(29/175)
空腹血糖(mg/dL)	N=188	N=187	N=176
基线(均值)	174	179	175
与基线相比的变化值(校正均数†)	-14	-22	+1
与安慰剂相比的差异值(校正均数)	-16§	-23§
95%置信区间	(-23,-9)	(-30,-16)
餐后2h血糖(mg/dL)	N=155	N=155	N=135
基线(均值)	294	296	295
与基线相比的变化值(校正均数†)	-62	-58	-18
与安慰剂相比的差异值(校正均数)	-44§	-40§
95%置信区间	(-60,-27)	(-56,-24)

* 采用研究中最后一次观测值或给予吡格列酮补救治疗前的最后一次观测值的意向治疗人群
† 根据基线值校正的最小二乘均值。
‡ 与(安慰剂+二甲双胍)相比，p值＜0.0001。
§ 与(安慰剂+二甲双胍)相比，p值＜0.05.
图1:二甲双胍联合沙格列汀治疗的安慰剂对照试验中，HbA1c较基线的平均变化^*

*  包括带有基线和第24周数据的患者
24周(LOCF)包括了吡格列酮补救治疗前的最后一次观测值的意向治疗人群。较基线平均变化是根据基线值校正的。
    亚洲人群沙格列汀5mg联合二甲双胍治疗试验是一项为期24周、国际多中心、随机双盲、平行、安慰剂对照的3期研究，旨在饮食控制和运动基础上使用二甲双胍治疗后血糖控制不佳的成人2型糖尿病受试者中评估沙格列汀5mg联合二甲双胍的疗效和安全性，包括入选阶段、2周安慰剂导入期和24周随机治疗期。本研究同时在中国(21家)、印度(7家)和韩国(12家)共40家中心进行。
    共有593例在饮食控制和运动基础上使用二甲双胍治疗后血糖控制不佳的成人2型糖尿病受试者(7.0%≤HbA1c≤10%)进入导入期，其中570例受试者随机分配至沙格列汀+二甲双胍组(n=283)或安慰剂+二甲双胍组(n=287)，要求受试者在入组前使用稳定剂量的二甲双胍日剂量≥1500mg治疗至少8周。
    符合入选标准的受试者进入2周饮食运动控制的安慰剂单盲导入期，此期间受试者接受1500mg至3000mg的开放性二甲双胍治疗(中国受试者的最大剂量为2500mg)。导入期后，符合标准的受试者在目前开放标签的二甲双胍治疗基础上随机接受5mg沙格列汀或安慰剂。二甲双胍的剂量不允许调整。
    一天一次5mg沙格列汀联合二甲双胍治疗与安慰剂联合二甲双胍相比可显著改善HbA1c，FPG和PPG(表3)，在双盲期间因血糖未得到控制的受试者比例在沙格列汀5mg+二甲双胍组为1%，安慰剂+二甲双胍组为4%。
表3:亚洲人群中2型糖尿病患者接受二甲双胍联合沙格列汀治疗的安慰剂对照研究，第24周时的血糖参数(LOCF)(全分析集)

有效性参数	沙格列汀5mg + 二甲双胍 N=278	安慰剂 + 二甲双胍 N=281
糖化血红蛋白(%)	N=275	N=279
基线(均数)	7.9	7.9
自基线的改变(校正后的均数†)	-0.8	-0.4
与安慰剂的差值(校正后的均数†)	-0.4‡
95%可信区间	(-0.6,-0.3)
HbA1c<7%的患者达标率	46.5%§(128/275)	30.5%(85/279)
空腹血糖(mg/dL)	N=278	N=281
基线(均数)	155	160
自基线的改变(校正后的均数†)	-21	-10
与安慰剂的差值(校正后的均数†)	-10§
95%可信区间	(-15,-5)
2小时餐后血糖(mg/dL)	N=113	N=112
基线(均数)	261	266
自基线的改变(校正后的均数†)	-36	-17
与安慰剂的差值(校正后的均数†)	-19
95%可信区间	(-32,-6)

† 校正基线值的最小二乘法均数
‡ 与安慰剂+二甲双胍比较p值＜0.0001
§ 与安慰剂+二甲双胍比较p值＜0.05
    在亚洲人群的二甲双胍联合研究中，24周随机治疗期间，沙格列汀+二甲双胍组和安慰剂+二甲双胍组报告的不良事件的受试者比例相似，分别为43.8%和41.5%。

药理作用
本品为沙格列汀和二甲双胍组成的复方制剂。
沙格列汀
沙格列汀是二肽基肽酶4(DPP4)竞争性抑制剂，它可以降低肠促胰岛激素的失活速率，使其在血液中的浓度增高，从而以葡萄糖依赖性的方式减少2型糖尿病患者空腹和餐后的血糖浓度。餐后，从小肠释放到血液中的肠促胰岛激素，如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)浓度升高，这些激素可促进胰腺β细胞以葡萄糖依赖性的方式释放胰岛素，DPP4会在几分钟内使其作用失活。GLP-1还可抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素，从而抑制肝脏葡萄糖产生。2型糖尿病患者的GLP-1浓度下降，但GLP-1的肠促胰岛效应仍存在。
二甲双胍
二甲双胍为改善2型糖尿病患者糖耐量状况的抗高血糖药，不仅降低基础血糖，也降低餐后血糖。可抑制肝糖原的异生，减少小肠吸收葡萄糖，并通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，改善外周组织对胰岛素的敏感性。二甲双胍除特殊情况外，一般不会引起2型糖尿病患者和正常人发生低血糖，也不会导致高胰岛素血症。二甲双胍治疗虽可降低空腹胰岛素水平和全天胰岛素反应，但通常胰岛素分泌没有变化。
毒理研究
生殖毒性
妊娠大鼠与兔器官形成期合并给予沙格列汀和二甲双胍，两种动物中均未见胚胎死亡和致畸性；妊娠大鼠中的剂量达到系统暴露量(AUC)为最大推荐人用剂量(MRHD；沙格列汀5mg，二甲双胍200mg)时100倍和10倍，妊娠兔中剂量达到AUC为MRHD的249倍和1.1倍。大鼠中可见轻微发育毒性，肋骨波形发生率增加，同时可见母体毒性，表现为试验过程中体重降低11%～17%和摄食量降低。
兔中有12/30只母体动物对合并给药耐受性较差，导致动物死亡、濒死或流产。但是对于有可评估窝仔的存活母体动物，母体毒性仅可见妊娠第21-29天体重轻微降低，伴随的发育毒性为胎仔体重降低7%以及胎仔舌骨骨化延迟
下列数据分别来自复方中单一成分各自的研究结果。
沙格列汀
遗传毒性：沙格列汀在Ames细菌诱变、人和大鼠淋巴细胞遗传学、大鼠骨髓微核试验和DNA修复试验均不具有致突变性或致畸变性。沙格列汀活性代谢物Ames细菌试验结果阴性。
生殖毒性：在大鼠生殖研究中，雄性大鼠从交配前开始经口给予沙格列汀2周，交配期也持续给沙格列汀直到按计划处死，总共约为4周。雌性大鼠自交配前至怀孕第7天，经口给予沙格列汀2周。在暴露量(以AUC计)约为MRHD的603倍(雄性)和776倍(雌性)剂量，未观察到沙格列汀对生殖的不良影响。在引起母体毒性更高剂量(约为MRHD的2069倍和6138倍)时胎仔骨吸收增加。MRHD的6138倍剂量下，大鼠的动情周期延长、生殖力降低、黄体数和植入减少。
妊娠大鼠和兔器官形成期给予沙格列汀未见致畸性。兔在剂量为240mg/kg(分别约为MRHD沙格列汀及其活性代谢产物暴露量的1503倍和66倍)时可见盆骨骨化不全；在暴露量达到MRHD沙格列汀及其活性代谢产物暴露量的7986和328倍时可见母体毒性和胎仔体重降低。在母体毒性剂量200mg/kg(约为MRHD的1432倍和992倍)时可见骨骼变异。
大鼠妊娠第6-20天给予沙格列汀，在母体毒性剂量时可见子代雄性和雌性动物体重降低(暴露量≥MRHD沙格列汀及其代谢产物暴露量的1629倍和53倍)。各剂量组子代大鼠未见功能性或行为异常。
致癌性：分别进行了小鼠每日经口给予沙格列汀50、250和600mg/kg两年的致癌性研究，大鼠每日经口给予沙格列汀25、75、150和300mg/kg两年的致癌性研究，沙格列汀在最高试验剂量下都不会对小鼠或大鼠引起肿瘤。在小鼠中进行评价的最高试验剂量约相当于MRHD水平上人暴露值(以AUC计)的900倍(雄性动物)和1210倍(雌性动物)。在大鼠中进行评价的药物暴露值约相当于MRHD水平上人暴露值(以AUC计)的370倍(雄性动物)和2300倍(雌性动物)。
二甲双胍
遗传毒性：二甲双胍Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验均呈阴性。
生殖毒性：给予二甲双胍600mg/kg/日，雄性和雌性大鼠的生育能力均未见影响，此剂量按体表面积计算大约相当于人类推荐每日最大用量的3倍。
致癌性：大鼠给予二甲双胍900mg/kg/日104周，小鼠给予二甲双胍1500mg/kg/日91周，按体表面积计算大约相当于人类所推荐的每日最大用量2000mg的4倍。小鼠和雄性大鼠未见肿瘤发生率增加，900mg/kg/日剂量下雌性大鼠可见良性泌尿系小息肉发生率增加。

    本品
    低热量饮食情况下，本品的生物等效性及食物效应具有特点。低热量饮食由324千卡食物成分组成，包括11.1%蛋白质、10.5%脂肪及78.4%碳水化合物。健康受试者的生物等效性研究证明，进食条件下服用本品联合片剂和相应剂量的沙格列汀(安立泽)和盐酸二甲双胍缓释剂(格华止)单药片剂具有生物等效性。
    沙格列汀
    健康志愿者和2型糖尿病患者中，沙格列汀及其活性代谢物5-羟基沙格列汀的药代动力学特性相似。在2.5～400mg剂量间，沙格列汀及其活性代谢物的血浆峰浓度(C_max)和AUC值呈比例性增长。健康志愿者单次口服5mg沙格列汀后，沙格列汀及其活性代谢物的平均血浆AUC值分别为78ngžh/mL和214ngžh/mL，对应的C_max分别为24ng/mL和47ng/mL。沙格列汀及其活性代谢物的AUC和C_max的平均变异性(%CV)均小于25%。
    任一试验剂量每日1次重复给药后，无论是沙格列汀或其活性代谢物均未观察到有明显的蓄积作用。每日1次连续给予14天2.5～400mg的沙格列汀后，观察到的沙格列汀及其活性代谢物的清除率不呈时间或剂量依赖性变化。
    盐酸二甲双胍
    在中位时间7小时(范围4至8小时)二甲双胍缓释剂达到C_max。稳态时，二甲双胍缓释剂在500至2000mg剂量范围内，其AUC和C_max变化小于剂量比例变化。二甲双胍缓释剂反复给药后，二甲双胍不在血浆中累积。二甲双胍原形经尿液排泄，且不经过肝脏代谢。二甲双胍缓释剂的血浆峰浓度大约比同剂量的二甲双胍速释剂低20%左右，但是二甲双胍缓释剂与二甲双胍速释剂之间药物吸收程度(用AUC测定)相似。
吸收
    沙格列汀
    5mg每日1次给药后，沙格列汀的中位达峰时间(T_max)为2h，沙格列汀活性代谢物T_max为4h。与空腹相比，高脂饮食后给药能使沙格列汀的T_max延长约20min。沙格列汀餐后给药比空腹给药的AUC值提高27%。本品给药时，食物对沙格列汀药物代谢动力学无明显影响。
    盐酸二甲双胍
    二甲双胍缓释剂单剂口服给药后，达到C_max的时间的中位数是7小时(范围4～8小时)。虽然进食时服用二甲双胍缓释片可以使药物的吸收程度(用AUC测定)增加约50%，但是食物对二甲双胍的C_max及T_max无影响。高脂及低脂饮食对二甲双胍缓释剂的药物代谢动力学的影响相同。本品给药时，食物对二甲双胍的药物代谢动力学无明显影响。
分布
    沙格列汀
    沙格列汀及其活性代谢物在体外人血浆中的蛋白结合率可忽略不计。因此，各种疾病状态(如肾或肝功能不全)引起的血浆蛋白水平的改变不影响沙格列汀的分布。
    盐酸二甲双胍
    尚未进行二甲双胍缓释剂药物分布的研究。但是，单剂口服二甲双胍速释剂850mg后，表观分布容积(V/F)平均为654±358L。二甲双胍与血浆蛋白的结合可以忽略不计，与磺脲类药物不同，后者的蛋白结合率为90%以上。二甲双胍进入红细胞的量很可能与时间存在函数关系。二甲双胍与血浆蛋白的结合量微不足道，因此与磺脲类药物(与血浆蛋白的结合广泛)比较，与蛋白结合率高的药物如水杨酸盐、磺胺类、氯霉素、丙磺舒发生相互作用的可能性较小。
代谢
    沙格列汀
    沙格列汀的代谢主要由细胞色素P450 3A4/5(CYP3A4/5)介导。沙格列汀的主要代谢产物也是DPP-4抑制剂，其抑制活性作用是沙格列汀的二分之一。因此，CYP3A4/5强抑制剂和强诱导剂能改变沙格列汀及其代谢物的药代动力学(参见【药物相互作用】，CYP3A4/5酶强效抑制剂)。
    盐酸二甲双胍
    健康受试者静脉单剂给药研究证明，二甲双胍以原形从尿液排泄，不经过肝脏进行代谢(人体内未发现代谢产物)或经胆汁进行排泄。
    尚未开展二甲双胍缓释剂的代谢研究。
排泄
    沙格列汀
    沙格列汀通过肾和肝排泄。单次给予50mg ¹⁴C-沙格列汀后，尿中排泄出的沙格列汀、沙格列汀活性代谢物、总放射性物分别为给药剂量的24%、36%和75%。沙格列汀的平均肾清除率(～230mL/min)大于平均肾小球滤过率(～120mL/min)，提示存在主动的肾脏清除。总共有22%的放射性物质在粪便中回收，提示部分沙格列汀通过胆汁排泄和/或部分未吸收的药物经胃肠道排泄。健康志愿者单次口服沙格列汀5mg后，沙格列汀及其活性代谢物的平均血浆半衰期(t_1/2)分别为2.5h和3.1h。
    盐酸二甲双胍
    盐酸二甲双胍肾脏清除率比肌酐清除率高大约3.5倍，这说明肾小管分泌是二甲双胍排泄的主要途径。口服给药后前24小时内，大约90%的吸收药物是经肾脏进行排泄的，药物的血浆清除半衰期约6.2小时。血液中药物的清除半衰期大约是17.6小时，这提示红细胞集块可能是药物分布的一个小室。
特殊人群
    肾功能不全
    沙格列汀
    对不同程度肾功能不全和肾功能正常的人群进行单剂量、开放标签的研究，以评估口服10mg沙格列汀在这些人群中的药代动力学。10mg剂量不是已批准剂量。肾功能不全的程度不影响沙格列汀或其活性代谢物的C_max。部分中度(30≤eGFR＜45mL/min/1.73m²)或重度(15≤eGFR＜30mL/min/1.73m²)肾功能不全的患者和患有终末期肾病而需接受血液透析的患者，沙格列汀及其活性代谢产物的AUC值是正常肾功能受试者的AUC值的>2倍。
    盐酸二甲双胍
    肾功能减退的患者的二甲双胍血浆和血液半衰期延长，其肾脏清除率下降(参见【禁忌】和【注意事项】，乳酸性酸中毒)。
    肝功能不全
    未进行肝功能不全患者二甲双胍药物代谢动力学研究。
    体重指数
    沙格列汀
    不推荐根据患者体重指数(BMI)调整用药剂量。在群体药代动力学分析中BMI不是沙格列汀或其代谢物表观清除率的显著协变量。
性别
    沙格列汀
    不推荐根据患者性别调整用药剂量。男性和女性的沙格列汀药代动力学无明显差异。与男性相比，女性暴露于活性代谢物的量高于男性约25%，但是这种差异可能没有临床意义。在群体药代动力学分析中，性别不是沙格列汀或其代谢物表观清除率的显著协变量。
    盐酸二甲双胍
    当按性别分析时，健康受试者与2型糖尿病患者之间的二甲双胍药物代谢动力学参数无明显差异(男=19、女=16)。同样地，在2型糖尿病患者对照临床研究中，男性与女性中的二甲双胍抗高血糖作用也相似。
老年人
    沙格列汀
    不推荐单纯根据年龄调整用药剂量。老年受试者(65～80岁)沙格列汀的C_max和AUC几何平均数值比年轻受试者(18～40岁)分别升高了23%和59%。老年患者和年轻患者在活性代谢物药代动力学上的差异大体反映了两者对沙格列汀药代动力学的差异。年轻患者和老年患者在沙格列汀及其活性代谢物药代动力学上的差异，可能是由多种因素导致的，包括年龄增长引起的肾功能和代谢能力的衰退。在群体药代动力学分析中，年龄不是沙格列汀或其代谢物表观清除率的显著协变量。
    盐酸二甲双胍
    来自健康老年受试者的二甲双胍对照药物代谢动力学研究的有限资料提示，与年轻受试者比较，老年受试者的二甲双胍总血浆清除率降低、半衰期延长、最大血浆浓度(C_max)升高。根据这些资料，似乎二甲双胍药物代谢动力学随年龄增长变化的主要原因是肾功能的变化。
种族
    沙格列汀
    不推荐根据种族不同调整用药剂量。群体药代动力学研究比较了沙格列汀及其活性代谢物在309例高加索人和105例非高加索人(包括6个种族)中的药代动力学特性。研究结果显示，沙格列汀及其活性代谢物的药代动力学在两个人群间无显著差异。
    盐酸二甲双胍
    尚未进行根据种族开展的二甲双胍药物代谢动力学参数研究。2型糖尿病患者中开展的二甲双胍对照临床研究中，白种人(249例)、黑种人(51例)、及拉美裔人(24例)的抗高血糖作用相似。
儿童
尚未在儿童患者中进行本品的药代动力学研究。
药物相互作用研究
    尚未进行与本品药物代谢动力学药物相互作用的专门研究，虽然进行了使用单一沙格列汀和二甲双胍成分研究。
    药物相互作用的体外评估
    在体外研究中，沙格列汀及其主要活性代谢物既不抑制CYP1A2、2A6、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A4，也不诱导CYP1A2、2B6、2C9或3A4。因此，与经这些酶代谢的药物联合使用时，沙格列汀及其主要代谢物可能不会改变这些药物的代谢清除率。沙格列汀是P-糖蛋白的底物，但不是P-糖蛋白的显著抑制剂或诱导剂。
    药物相互作用的体内测定
表4：合并用药对沙格列汀及其活性代谢物--5-羟基沙格列汀全身暴露量的影响

合并用药	合并用药的剂量*	沙格列汀的剂量*	几何均数比值 (有/无合并用药时的比值) 无影响=1.00
				AUC†	Cmax
与下列药物合用时无需进行剂量调整：
二甲双胍	1000mg	100mg	沙格列汀 5-羟基沙格列汀	0.98 0.99	0.79 0.88
格列本脲	5mg	10mg	沙格列汀 5-羟基沙格列汀	0.98 未测定	1.08 未测定
吡格列酮‡	45mg每日一次，10天	10mg每日一次，5天	沙格列汀 5-羟基沙格列汀	1.11 未测定	1.11 未测定
地高辛	第1天，0.25mg，每6小时一次；第2天，每12小时一次，随后每日一次，持续5天	10mg每日一次，7天	沙格列汀 5-羟基沙格列汀	1.05 1.06	0.99 1.02
辛伐他汀	40mg每日一次，持续8天	10mg每日一次，持续4天	沙格列汀 5-羟基沙格列汀	1.12 1.02	1.21 1.08
地尔硫卓	360mgLA每日一次，持续9天	10mg	沙格列汀 5-羟基沙格列汀	2.09 0.66	1.63 0.57
利福平§	600mg每日一次，持续6天	5mg	沙格列汀 5-羟基沙格列汀	0.24 1.03	0.47 1.39
奥美拉唑	40mg每日一次，持续5天	10mg	沙格列汀 5-羟基沙格列汀	1.13 未测定	0.98 未测定
氢氧化铝+氢氧化镁+二甲基硅油	氢氧化铝：2400mg 氢氧化镁：2400mg 二甲基硅油：240mg	10mg	沙格列汀 5-羟基沙格列汀	0.97 未测定	0.74 未测定
法莫替丁	40mg	10mg	沙格列汀 5-羟基沙格列汀	1.03 未测定	1.14 未测定
当与CYP3A4/5强效抑制剂联合用药时，应将沙格列汀的用药剂量限制在2.5mg每日一次内：
酮康唑	200mg每日两次，持续9天	100mg	沙格列汀 5-羟基沙格列汀	2.45 0.12	1.62 0.05
酮康唑	200mg每日两次，持续7天	20mg	沙格列汀 5-羟基沙格列汀	3.67 未测定	2.44 未测定

* 单剂量给药，除非另有说明。10mg剂量不是已批准剂量。
^† AUC=单剂量给药后的药物AUC(INF)；AUC=多剂量给药后的药物AUC(TAU)
^‡ 结果不包括一例受试者。
§ 24小时给药间期血浆二肽基肽酶-4(DPP-4)活性抑制不受利福平的影响。
表5：沙格列汀对合并用药全身暴露量的影响

合并用药	合并用药的剂量*	沙格列汀的剂量*	几何均数比值 (有/无沙格列汀时的比值) 无影响=1.00
				AUC†	Cmax
与下列药物合用时无需进行剂量调整：
二甲双胍	1000mg	100mg	二甲双胍	1.20	1.09
格列本脲	5mg	10mg	格列本脲	1.06	1.16
吡格列酮‡	45mg每日一次，10天	10mg每日一次，5天	吡格列酮 羟基吡格列酮	1.08 未测定	1.14 未测定
地高辛	第1天，0.25mg，每6小时一次；第2天，每12小时一次，随后每日一次，持续5天	10mg每日一次，持续7天	地高辛	1.06	1.09
辛伐他汀	40mg每日一次，持续8天	10mg每日一次，持续4天	辛伐他汀 辛伐他汀酸	1.04 1.16	0.88 1.00
地尔硫卓	360mgLA每日一次，持续9天	10mg	地尔硫卓	1.10	1.16
酮康唑	200mg每日两次，持续9天	100mg	酮康唑	0.87	0.84
乙炔雌二醇和诺孕酯	乙炔雌二醇0.035mg和诺孕酯0.250mg，持续21天	5mg每日一次，持续21天	乙炔雌二醇 诺孕曲明 炔诺孕酮	1.07 1.10 1.13	0.98 1.09 1.17

* 单剂量给药，除非另有说明。10mg和100mg剂量不是已批准剂量。
^† AUC=单剂量给药后的药物AUC(INF)；AUC=多剂量给药后的药物AUC(TAU)
^‡ 结果不包括一例受试者。
表6：合并用药对血浆二甲双胍全身暴露量的影响

合并用药	合并用药的剂量*	二甲双胍的剂量*	几何平均比 (有/无合并用药时的比例) 无影响=1.00
				AUC†	Cmax
下列药物无需剂量调整：
格列本脲	5mg	850mg	二甲双胍	0.91‡	0.93‡
呋塞米	40mg	850mg	二甲双胍	1.09‡	1.22‡
硝苯地平	10mg	850mg	二甲双胍	1.16	1.21
普奈洛尔	40mg	850mg	二甲双胍	0.90	0.94
布洛芬	400mg	850mg	二甲双胍	1.05‡	1.07‡
通过肾小管分泌消除的药物可能会增加二甲双胍的积累。(参见【药物相互作用】，降低二甲双胍清除率的药物)
西咪替丁	400mg	850mg	二甲双胍	1.40	1.61

* 所有二甲双胍和合并用药都是单剂给药。
^† AUC=AUC(INF)
^‡ 算术平均数比
表7：二甲双胍对合并用药全身暴露量的影响

合并用药	合并用药的剂量*	二甲双胍的剂量*	几何平均比 (有/无二甲双胍时的比例) 无影响=1.00
				AUC†	Cmax
下列药物无需剂量调整：
格列本脲	5mg	850mg	格列本脲	0.78‡	0.63‡
呋塞米	40mg	850mg	呋塞米	0.87‡	0.69‡
硝苯地平	10mg	850mg	硝苯地平	1.10§	1.08
普奈洛尔	40mg	850mg	普奈洛尔	1.01§	1.02
布洛芬	400mg	850mg	布洛芬	0.97¶	1.01¶
西咪替丁	400mg	850mg	西咪替丁	0.95§	1.01

* 所有二甲双胍和合并用药都是单剂给药。
^† AUC=AUC(INF)，除非另作说明
^‡ 算术平均数比，差异性p-值＜0.05
^§ 报告的AUC(0-24小时)
^¶ 算术平均数比

密封，30℃以下保存。

铝/铝泡罩包装，7片/盒，10片/盒，14片/盒。

36个月

沙格列汀二甲双胍缓释片(Ⅱ)：进口药品注册标准JX20150052。

沙格列汀二甲双胍缓释片(Ⅱ)：H20170253,H20170254

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