注射用肝素钙

【说明书修订日期】

核准日期：2008年09月12日
修改日期：2011年08月26日；2011年09月08日；2012年11月21日；2013年05月24日；2013年12月28日

【药品名称】

通用名称： 注射用肝素钙
英文名称：Heparin Calcium for Injection
汉语拼音：Zhusheyong Gansugai

【成份】

本品主要成份为肝素钙，其成份为猪(或牛)的肠粘膜中提取的硫酸氨基葡聚糖的钙盐。
化学结构式为：

Antithrombin binding site of Heparin
分子式：(C₁₂H₁₇O₁₆NS₃)n，n＝22-28
分子量：平均分子量12000-15000
辅料为：甘露醇。

【性状】

本品为白色或类白色冻干块状物或粉末。

【适应症】

抗凝血药。用于预防血栓形成。

【规格】

(1)5000单位
(2)10000单位

【用法用量】

1、成人剂量
(1)深部皮下注射，首次5000-10000单位，以后每8小时5000-10000单位或每12小时10000-20000单位，或根据凝血试验监测结果调整。
(2)静脉注射，首次5000-10000单位，以后按体重每4小时50-100单位/kg，或根据凝血试验监测结果确定。用前先以氯化钠注射液50-100ml溶解。
(3)静脉滴注，每日20000-40000单位，加至氯化钠注射液1000ml中24小时持续点滴。之前常先以5000单位静脉注射作为初始剂量。
(4)预防性应用，术前2小时深部皮下注射5000单位，之后每8-12小时重复上述剂量，持续7天。
2、儿童剂量
(1)静脉注射，首次剂量按体重50单位/kg，之后每4小时50-100单位/kg，或根据凝血试验监测结果调整。
(2)静脉滴注，首次50单位/kg，之后50-100单位/kg，每4小时一次，或按体表面积10000-20000单位/m²，24小时持续点滴，亦可根据部分凝血活酶时间(APTT或KPTT)试验结果确定。
(3)对于心血管外科手术，其首次剂量及持续60分钟以内的手术用量同成人常用量。对于弥散性血管内凝血，每4小时25-50单位/kg持续静脉点滴。若4-8小时后病情无好转即应停用。

【不良反应】

1、本品偶可发生过敏反应，表现为发热、皮疹、瘙痒、鼻炎、结膜炎、哮喘、心前区紧迫感及呼吸短促，过量甚至可使心脏停搏。
2、长期用药可引起出血。自发性出血倾向是肝素过量使用最主要危险，早期有粘膜和伤口出血，刷牙时齿龈渗血，皮肤淤癍或紫癜、鼻衄、月经过多等。严重时有内出血征象，表现为腹痛、腹胀、背痛、麻痹性肠梗阻、咯血、血尿、血便及持续性头痛。
3、本品可引起局部刺激，可见注射局部小结节和血肿，数日后自行消失。
4、长期用药可引起血小板减少及骨质疏松等。据文献报道，本品可引起肝素相关性血栓形成血小板减少症，即严重的Ⅱ型血小板减少症(HIT)可引起严重的血栓性并发症，如皮肤坏死、需要截肢的肢端坏疽、心肌梗死、肺栓塞、卒中，甚至死亡。

【禁忌】

下列情况禁用：
1、对本品任何成份过敏者禁用。
2、有普通肝素或低分子肝素诱发的严重Ⅱ型血小板减少症(HIT)病史者。
3、自发出血倾向者、产后出血者、凝血功能不全者(如血友病、紫癜、血小板减少)及严重肝功能不全者。

【注意事项】

1、轻中度肝肾功能不全、视网膜血管疾患、孕妇、服用抗凝药者及老年人应慎用。
2、据文献报道，使用肝素可诱导血小板不可逆聚集，继而导致与血小板减少相关的新的血栓形成，即可引起肝素相关性血栓形成血小板减少症，亦称为白色凝块综合征(White clot syndrome)。可引起严重的血栓性并发症，如皮肤坏死、需要截肢的肢端坏疽、心肌梗死、肺栓塞、卒中，甚至死亡。一旦出现与肝素诱导的血小板减少相关的血栓，应立即停药。
3、肝素抵抗。在发热、血栓、血栓性静脉炎、有血栓形成趋势的感染、心肌梗死、肿瘤、术后病人，常可出现肝素抵抗。
4、60岁以上病人出血的发生率高，在女性尤为常见。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠最后3个月或产后，有增加母体出血危险，须慎用。

【儿童用药】

详见用法用量项。

【老年用药】

60岁以上老年人，尤其是老年妇女对该药较敏感，用药期间容易出血，应减量并加强用药随访。

【药物相互作用】

1、本品与下列药物合用，可加重出血危险：
a)香豆素及其衍生物，可导致严重的因子Ⅸ缺乏而致出血；
b)阿司匹林及非甾体消炎镇痛药，包括甲芬那酸、水杨酸等均能抑制血小板功能，并能诱发胃肠道溃疡出血；
c)双嘧达莫、右旋糖酐等可能抑制血小板功能；
d)肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素等易诱导胃肠道溃疡出血；
e)其他尚有利尿酸、组织纤溶酶原激活物(t－PA)、尿激酶、链激酶等。
2、肝素并用碳酸氢钠、乳酸钠等纠正酸中毒的药物可促进肝素的抗凝作用。
3、肝素与透明质酸酶混合注射，既能减轻肌注痛，又可促进肝素吸收。但肝素可抑制透明质酸酶活性，故两者应临时配伍使用，药物混合后不宜久置。
4、肝素可与胰岛素受体作用，从而改变胰岛素的结合和作用。已有肝素致低血糖的报道。
5、下列药物与本品有配伍禁忌：卡那霉素、阿米卡星、柔红霉素、乳糖酸红霉素、硫酸庆大霉素、氢化考的松琥珀酸钠、多粘菌素B、阿霉素、妥布霉素、万古霉素、头孢孟多、头孢氧哌唑、头孢噻吩钠、氯喹、氯丙嗪、异丙嗪、麻醉性镇痛药。

【药物过量】

本品过量可致自发性出血倾向。肝素过量时可用1%的硫酸鱼精蛋白溶液缓慢滴注，如此可中和肝素作用。1mg盐酸鱼精蛋白中和1.66IU本品，即0.6ml鱼精蛋白(625抗肝素单位)中和本品0.1ml(1000IU)。鱼精蛋白1ml=10mg，鱼精蛋白不能完全中和低分子量肝素的抗Xa活性，约中和60%。虽然预防治疗无需监测，但应严防严重肾衰竭。注射后3-4小时抗因子Xa活性水平不应超过0.3IU/ml。

【药理毒理】

药理作用
本品主要发挥抗凝血作用，可影响凝血过程的许多环节。小剂量肝素通过与抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)结合形成复合物，灭活活化X因子和对抑制凝血酶原转换为凝血酶，来抑制血栓形成。一旦血栓形成，大剂量肝素尚可通过灭活凝血酶和防止纤维蛋白原转换为纤维蛋白来抑制聚集。肝素通过抑制纤维蛋白稳定因子来防止稳定纤维蛋白凝集。肝素通常不影响出血时间，全量肝素治疗可引起凝血时间延长；小剂量肝素几乎不产生影响。肝素不影响纤维蛋白溶解活性。本品能阻抑血小板的黏附和聚集，阻止血小板崩解而释放血小板第3因子及5-羟色胺。肝素钙的抗凝作用与其分子中具有强阴电荷的硫酸根有关，如硫酸基团被水解或被带强阳电荷的鱼精蛋白中和后，迅即失去抗凝活性。

【药代动力学】

本品口服不吸收。皮下、肌肉或静脉注射，吸收良好。分布于血细胞和血浆中，部分可弥散到血管外组织间隙。由于分子较大，不能通过胎盘组织。静脉注射后能与血浆低密度脂蛋白极高度结合，形成复合物，也结合于球蛋白及纤维蛋白原，由网状内皮系统摄取，在肝内代谢，经肝内肝素酶作用，部分分解为尿肝素(Uroheparin)。静注后t_1/2为1～6小时，平均1.5小时，与用量有相关性。按体重静注100单位/kg、200单位/kg或400单位/kg，t_1/2分别为56、96、152分钟。慢性肝肾功能不全及过度肥胖者，肝素代谢排泄延迟，有体内滞留可能。
本品起效时间与给药方式有关。直接静脉注射即刻发挥最大抗凝效应，以后作用逐渐下降，3～4小时后血凝恢复正常。静滴一次负荷量可立即发挥抗凝效应，否则起效时间取决于滴注速度。皮下注射起效一般在20～60分钟内，有个体差异。代谢产物一般为尿肝素，经肾排泄，大量静注给药，则50%可以原形排出。血浆内肝素浓度不受透析的影响。

【贮藏】

避光、在阴凉(不超过20℃)处保存。

【包装】

玻璃管制注射剂瓶，10瓶/盒。

【有效期】

24个月。

【执行标准】

YBH10452008

【批准文号】

(1)5000单位：国药准字H20080598；
(2)10000单位：国药准字H20080597

【生产企业】

企业名称：海南灵康制药有限公司
生产地址：海南省海口国家高新技术产业开发区药谷工业园药谷二横路16号
邮政编码：570311
电话号码：0898-31658908；4009929777(销售)
传真号码：0571-87076995(销售)
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