溴莫尼定噻吗洛尔滴眼液

核准日期:2014年12月9日

外

艾尔建 ALLERGAN

本品为复方制剂，每1毫升含酒石酸溴莫尼定2.0mg和马来酸噻吗洛尔6.8mg(相当于噻吗洛尔5.0mg)。
酒石酸溴莫尼定的化学名称：5-溴-6-(2-咪唑双烯胺)喹噁啉-L-酒石酸盐
化学结构式：

分子式：C₁₁H₁₀BrN₅·C₄H₆O₆
分子量：442.24
马来酸噻吗洛尔的化学名称：(－)-1-(叔丁氨基)-3-[(4-吗啉基-1,2,5-噻二唑-3-基)氧]-2-丙醇马来酸盐
化学结构式：

分子式：C₁₃H₂₄N₄O₃S·C₄H₄O₄
分子量：432.49
辅料：磷酸二氢钠一水合物、磷酸氢二钠七水合物、少量氢氧化钠或盐酸用于调节pH值、纯化水、苯扎氯铵。

本品为淡黄绿色至黄绿色的澄明液体。

用于降低成人开角型青光眼或高眼压症患者升高的眼压。
本品适用于β－受体阻滞剂单药局部治疗效果不佳的患者。本品不得用于初始治疗。

5ml：酒石酸溴莫尼定10.0mg和马来酸噻吗洛尔25.0mg(以噻吗洛尔计)。

成人推荐剂量(包括老年人)：
每日2次，每次1滴，滴于患眼结膜囊内，2次滴眼时间间隔约12个小时。
用法：
勿使瓶子滴头接触任何物体表面，以免污染眼睛或滴眼液。
如果拟使用的滴眼剂超过1种，则不同滴眼剂的使用应至少间隔5分钟。
如同其他滴眼液一样，为减少全身吸收，建议每次滴入本滴眼液后立即按压内眦部的泪囊区(泪道阻断)或闭合眼睑2分钟，从而减少全身性不良反应并增加药物的局部活性。

基于为期12个月的临床研究资料，报告的最常见的不良反应为结膜充血(约15%)和眼部烧灼感(约11%)，但反应大多轻微，导致治疗停止的发生率分别为3.4%和0.5%。
本品临床试验中报告的不良反应如下：
眼部疾患
非常常见(＞1/10)：结膜充血、眼部烧灼感
常见(＞1/100，＜1/10)：眼部刺痛感、过敏性结膜炎、角膜糜烂、浅表性点状角膜炎、眼痒、结膜滤泡、视觉障碍、眼睑炎、泪溢、眼干、眼睛分泌物、眼痛、眼部刺激、异物感
不常见(＞1/1000，＜1/100)：视力下降、结膜水肿、滤泡性结膜炎、过敏性眼睑炎、结膜炎、玻璃体飘浮物、视疲劳、畏光、结膜乳头增生、眼睑痛、结膜变白、角膜水肿、角膜浸润、玻璃体脱离
精神疾患
常见(＞1/100，＜1/10)：抑郁
神经系统疾患
常见(＞1/100，＜1/10)：嗜睡、头痛
不常见(＞1/1000，＜1/100)：头晕、晕厥
心脏疾患
不常见(＞1/1000，＜1/100)：充血性心力衰竭、心悸、心动过缓
血管疾患
常见(＞1/100，＜1/10)：高血压
呼吸、胸部及纵隔疾患
不常见(＞1/1000，＜1/100)：鼻炎、鼻干
胃肠疾患
常见(＞1/100，＜1/10)：口干
不常见(＞1/1000，＜1/100)：味觉异常、恶心、腹泻
皮肤及皮下组织疾患
常见(＞1/100，＜1/10)：眼睑水肿、眼睑瘙痒、眼睑红斑
不常见(＞1/1000，＜1/100)：过敏性接触性皮炎
全身疾患和给药部位情况
常见(＞1/100，＜1/10)：身体虚弱
下列为本品上市后报道的不良反应。因为这些不良反应来自未知群体数量的自发性报告，其发生频率无法评估。
眼部疾患
未知：视力模糊，视力下降
神经系统疾患
未知：头晕
心脏疾患
未知：心律失常、心动过缓、心动过速
血管疾患
未知：低血压
胃肠疾患
未知：恶心
皮肤疾患：
未知：面部红斑
使用单一活性成份发生过的且使用本品也有可能发生的不良事件：
溴莫尼定
眼部疾患：虹膜炎、虹膜睫状体炎(前葡萄膜炎)、瞳孔缩小、结膜变白、结膜水肿、结膜炎
免疫系统疾患：过敏反应
精神疾患：失眠
心脏疾患：心悸/心律失常、心动过速
血管疾患：昏厥
呼吸、胸部及纵膈疾患：上呼吸道症状、呼吸困难、鼻干
胃肠疾患：胃肠道症状、味觉异常
全身疾患和给药部位情况：全身过敏反应
皮肤和皮下组织疾患：皮肤反应包括红斑、面部水肿、瘙痒、皮疹和血管舒张
已有报道，当溴莫尼定作为治疗手段之一用于先天性青光眼患者时，接受溴莫尼定治疗的新生儿和婴儿(小于2岁)出现了溴莫尼定过量症状，如意识丧失、昏睡、嗜睡、低血压、肌张力减退、心动过缓、体温过低、紫绀、苍白、呼吸抑制及呼吸暂停。
已有报道，2岁及2岁以上儿童，尤其是2～7岁和/或体重≤20kg的儿童患者中，嗜睡的发生率和严重程度很高。
噻吗洛尔
同其他滴眼液一样，本品可以被吸收进入体循环。噻吗洛尔的吸收可能产生与全身β-受体阻滞剂相似的不良反应。
眼局部滴用滴眼液后全身不良反应发生率低于全身给药方式。
使用β-受体阻滞剂滴眼液出现的其他不良反应且使用本品也有可能发生的不良事件：
免疫系统疾患：全身过敏反应包括血管性水肿、荨麻疹、局部和全身皮疹、瘙痒、过敏反应、系统性红斑狼疮、全身性红斑狼疮
代谢疾患：低血糖
精神疾患：行为改变及精神障碍，包括失眠、梦魇、记忆力下降、焦虑、意识混乱、定向障碍、幻觉、紧张
神经系统疾患：脑血管意外、脑缺血、重症肌无力症状和体征加重、感觉异常、晕厥
眼部疾患：角膜炎、滤过手术后脉络膜脱离、角膜敏感性下降、角膜糜烂、上睑下垂、复视、结膜炎、黄斑囊样水肿、角膜炎、假性类天疱疮、屈光改变
心脏疾患：胸痛、水肿、房室传导阻滞、心脏停搏、心力衰竭、心律不齐、充血性心衰、心脏传导阻滞、心悸、肺水肿、心绞痛恶化
血管疾患：雷诺现象、手足发冷、跛行、低血压
呼吸、胸部及纵膈疾患：支气管痉挛(患者大多已存在支气管痉挛性疾病)、呼吸困难、咳嗽、鼻塞、呼吸衰竭、上呼吸道感染
胃肠道疾患：消化不良、腹痛、呕吐、厌食症、味觉障碍
皮肤及皮下组织疾患：脱发、牛皮癣样皮疹或牛皮癣恶化、皮疹
肌肉骨骼及结缔组织疾患：肌痛
生殖系统和乳房疾患：性功能障碍、性欲减退、佩罗尼氏病、腹膜后纤维化
耳及迷路疾患：耳鸣
全身疾患和使用部位状况：疲劳

·对本品活性成份或任一赋形剂过敏者。
·反应性呼吸道疾病，包括支气管哮喘或有支气管哮喘史、严重的慢性阻塞性肺病的患者。
·窦性心动过缓、病窦综合征窦房阻滞、起搏器无法控制的二或三度房室传导阻滞、明显心力衰竭、心源性休克的患者。
·新生儿和婴儿(小于2岁)。
·应用单胺氧化酶(MAO)抑制剂治疗的患者。
·使用影响去甲肾上腺素传递(如三环类抗抑郁药和米安色林)的抗抑郁药的患者。

·应该注意避免容器滴管的尖部接触眼睑、周围区域以及其他表面，以免造成滴管尖部和药液的污染。
·开瓶28天后应弃去。
·2岁或2岁以上，特别是2～7岁和/或体重≤20kg的儿童应慎用，并因高嗜睡发生率及严重度而需密切监测。本品对儿童及青少年(2～17岁)使用的安全性及有效性尚未建立。
·在临床试验中，一些患者使用本品后出现了眼部过敏反应(过敏性结膜炎和过敏性眼睑炎)。过敏性结膜炎见于5.2%的患者。症状常出现在3～9个月，并引起约3.1%的患者停药。报道的过敏性眼睑炎不常见(＜1%)。如果发现过敏反应，应停止用药。
·曾有报告使用0.2%酒石酸溴莫尼定滴眼液后发生眼部迟发型过敏反应，一些报告称其与眼压升高有关。
·同其它滴眼液一样，本品可能被全身吸收。没有观察到单个活性成份全身吸收增加的情况。由于噻吗洛尔为β-肾上腺素物质，那些全身应用β-肾上腺素能阻滞剂出现的心血管、肺部和其他不良反应在使用本品后也可能发生。眼局部给药后引起的全身不良反应发生率低于全身给药。
·心脏疾患：
对患有心血管疾病(如冠心病、变异性心绞痛和心力衰竭)和使用β-受体阻滞剂进行降血压治疗的患者应审慎评估，应考虑用其他活性成份进行治疗。有心血管疾病史的患者应观察疾病恶化及不良反应相关的体征。
由于β-受体阻滞剂会延长传导时间，因此，一度心脏传导阻滞的患者应慎用本品。
与使用全身性β-受体阻滞剂相似，如果患有冠心病的患者需要停止治疗，应逐步撤药以避免心律失常、心肌梗塞或猝死。
·血管疾患：
严重外周循环障碍/疾病的患者(如严重的雷诺氏疾病或雷诺氏综合征)应慎用本品。
·呼吸系统疾患：
有报道称，哮喘患者使用一些眼局部用β-受体阻滞剂后可出现呼吸系统反应，包括因支气管痉挛引起的死亡。
应慎用于轻/中度慢性阻塞性肺疾病(COPD)的患者，只有当充分评估并认为其潜在获益高于风险时方可使用。
·低血糖/糖尿病
对自发性低血糖或不稳定糖尿病患者，应用β-受体阻滞剂需谨慎，因为β-受体阻滞剂可能掩盖急性低血糖的症状和体征。
·甲亢
β-受体阻滞剂可能掩盖甲状腺机能亢进的症状。
对于代谢性酸中毒和未经治疗的嗜铬细胞瘤的患者使用本品需谨慎。
·角膜疾病
眼用β-受体阻滞剂可能引起眼干。角膜疾病患者应慎用。
·其他β-受体阻滞剂
对于已使用了全身性β-受体阻滞剂治疗的患者，给予噻吗洛尔可能会加强对眼压或其他已知全身性β-肾上腺素能受体阻滞作用。应对这些患者进行密切观察。不推荐眼局部使用两种β-肾上腺素能阻滞剂。
·过敏反应
应用β-受体阻滞剂时，有特应性病史患者或有对多种致敏原存在严重过敏反应病史的患者，可能对再次暴露于这些过敏原的反应更强，并且可能对用于治疗过敏反应的常规剂量的肾上腺素无反应。
·脉络膜脱离
有报道显示，滤过手术后使用房水抑制剂(如噻吗洛尔、乙酰唑胺)出现了脉络膜脱离。
·外科手术麻醉
含β-受体阻滞剂的眼用制剂可能阻断包括肾上腺素在内的全身性β-受体激动剂的作用。如果患者正在使用本品治疗时应告知麻醉师。
·肝肾功能
没有本品对肝肾功能损伤患者的研究资料。因此这些患者使用本品应谨慎。
·对于严重肾功能损害的透析患者，明显的低血压与使用噻吗洛尔治疗有关。
·本品中的保存剂苯扎氯铵，可能引起眼睛刺激感。在滴入本品前需摘除隐形眼镜，至少等待15分钟后再重新戴入。已知苯扎氯铵可使软性隐形眼镜脱色，应避免与软性隐形眼镜接触。
·没有对闭角型青光眼患者进行使用本品的研究。
·本品对驾车和操作机器能力的影响轻微。滴眼后可能引起短暂视物模糊、视觉障碍、疲劳和/或睡意，从而可能影响患者驾车和操作机器的能力。患者应在这些症状消失后再驾车或操作机器。
·运动员慎用。

孕妇：
没有孕妇使用本品的足够数据。除非获益大于风险，否则，怀孕期间不应使用本品。
酒石酸溴莫尼定
没有孕妇使用本品的足够数据。动物研究显示在高母体毒性剂量下会出现生殖毒性。对人体的潜在风险尚不清楚。
噻吗洛尔
动物研究显示在给药剂量显著高于临床应用剂量时会出现生殖毒性。
流行病学研究中没有发现致畸作用，但是口服β-受体阻滞剂有造成子宫内发育迟缓的风险。此外，若连续使用β-受体阻滞剂直至分娩，可观察到新生儿出现β-受体阻滞的症状和体征(如心动过缓、低血压、呼吸窘迫和低血糖)。如果使用本品直至分娩，应从出生起即对新生儿进行密切监测。
哺乳期妇女：
酒石酸溴莫尼定
溴莫尼定是否经人类乳汁分泌尚不明确，但其可经哺乳大鼠的乳汁分泌。
噻吗洛尔
β-受体阻滞剂可经乳汁分泌。然而，在滴眼液中治疗剂量的噻吗洛尔分泌至乳汁中的量可能不足以让婴儿产生β-肾上腺素能阻断的临床症状。
本品不应用于哺乳妇女。

本品禁用于新生儿和婴儿(小于2岁)。用于儿童和青少年(2～17岁)的安全性和有效性尚未建立，因此不推荐给儿童和青少年或体重≤20kg者使用。参见【注意事项】。

老年人使用本品和成年患者之间总体没有差异。

·没有进行溴莫尼定噻吗洛尔固定联合使用的药物相互作用的研究。尽管没有对本品进行与特定药物相互作用的研究，但是需考虑本品理论上可能与中枢神经系统抑制剂(如:乙醇、巴比妥类、鸦片类、镇静剂、或麻醉剂)出现叠加或加强效应。
·使用β-受体阻滞剂滴眼液同时口服钙通道阻滞剂、β-肾上腺素能阻滞剂、抗心律失常药(包括胺碘酮)、洋地黄苷、拟副交感神经药或胍乙啶，有可能产生叠加作用从而导致发生低血压、和/或显著的心动过缓。此外，也有报道给予溴莫尼定后患者出现非常罕见(＜1/10000)的低血压。因此同时使用本品和全身性抗高血压药物时需谨慎。
·偶有报道合并使用眼用β-受体阻滞剂和肾上腺素导致瞳孔放大现象。β-受体阻滞剂可能增加抗糖尿病药物的降血糖作用。β-受体阻滞剂可能掩盖低血糖的症状和体征。
·使用β-受体阻滞剂可能加强由突然停止使用可乐定所导致的高血压反应。
·已有报道使用CYP2D6抑制剂(如奎尼丁、氟西汀、帕罗西汀)和噻吗洛尔联合治疗时增强了全身性β-肾上腺素能阻断作用(如心率下降、抑郁)。
·β-受体阻滞剂与麻醉剂同时使用可减弱代偿性心动过速且增加发生低血压的危险，因此如果患者正在使用本品需告知麻醉师。
·同时使用本品与碘造影剂或静脉给药利多卡因时需谨慎。
·西咪替丁、肼苯哒嗪和乙醇可能增加噻吗洛尔的血浆浓度。
·没有滴用本品后血清儿茶酚胺水平的资料。但是，如果患者正在使用可以影响血清胺类的代谢及摄入的药物(如氯丙嗪、哌甲酯、利血平)，则应谨慎使用本品。
·首次(或改变剂量)联合使用那些可能与α-肾上腺素受体激动剂发生相互作用、或者干扰其活性的全身性药物(不考虑剂型)，即肾上腺素受体激动剂或拮抗剂(如异丙肾上腺素、哌唑嗪)，建议谨慎用药。
·尽管没有对本品进行与特定药物相互作用的研究，但是应从理论上考虑其与前列酰胺类、前列腺素、碳酸酐酶抑制剂及毛果芸香碱同时使用时的降眼压的叠加作用。
·溴莫尼定禁用于接受了单胺氧化酶(MAO)抑制剂治疗的患者，和服用影响去甲肾上腺素传递(如三环类抗抑郁药和米安色林)的抗抑郁药的患者。接受MAO抑制剂治疗的患者应在治疗终止14天后开始使用本品治疗。

很少有人体过量使用本品不发生不良反应的报道。药物过量的治疗包括支持性和症状性治疗，应保持患者的气道通畅。
溴莫尼定
滴眼过量(成人)：
在已收到的案例中，报告的事件已在不良反应中列出。
意外摄入导致的全身过量(成人)：
关于成人意外摄入溴莫尼定的信息很少。到目前为止唯一报告的不良事件是低血压。据报告是从反弹性高血压转为低血压。口服其它α₂-受体激动剂过量造成的各种症状，如低血压、乏力、呕吐、昏睡、镇静、心动过缓、心律失常、瞳孔缩小、呼吸暂停、肌张力减退、体温过低、呼吸抑制以及癫痫发作已有报告。
儿童患者：
已有公开发表或艾尔建(Allergan)公司已收到有儿童患者因无意摄入溴莫尼定后发生严重不良事件。患者出现了中枢神经系统抑制症状、短暂的昏迷或意识降低、昏睡、嗜睡、肌张力减退、心动过缓、体温过低、苍白、呼吸抑制及呼吸暂停，如必要还入院接受了气管插管的重症治疗。所有患者均得到完全康复，所需时间一般在6～24小时内。
噻吗洛尔
全身性噻吗洛尔过量的症状包括：心搏徐缓、低血压、支气管痉挛、头痛、头晕以及心脏停搏。对患者进行的一项研究显示噻吗洛尔不容易被透析。

在3项双盲对照临床研究中，本品(每日2次)同单用噻吗洛尔(每日2次)和单用溴莫尼定(每日2次或3次)相比，可以提供具有临床意义的额外日间平均眼压降幅。
在一项纳入了接受任一单药治疗至少3周后眼压未充分控制患者的研究中，分别使用本品(每日2次)、噻吗洛尔(每日2次)和溴莫尼定(每日2次)治疗3个月后，患者日间平均眼压分别进一步降低了4.5、3.3和3.5mmHg。此研究中，就谷值眼压而言，本品与溴莫尼定相比可以显著更强地进一步降低眼压，与噻吗洛尔相比虽然无显著性差异，但是研究结果显示本品在其它所有时间点始终显示出优效性趋势。对另外两项临床研究的汇总数据分析显示本品始终比噻吗洛尔显著优效。
本品的降眼压作用始终非劣于溴莫尼定与噻吗洛尔的联合治疗(均为每日2次)。
本品的降眼压作用在为期12个月的双盲研究中持续存在。

药理作用
溴莫尼定噻吗洛尔滴眼液为酒石酸溴莫尼定与马来酸噻吗洛尔组成的复方制剂。
酒石酸溴莫尼定为一种α2-肾上腺素能受体激动剂，通过减少房水的生成和增加房水经葡萄膜巩膜的外流降低眼压。
马来酸噻吗洛尔是一种非选择性β-肾上腺能受体阻滞剂，没有明显的内源性拟交感活性和局麻作用，对心肌无直接抑制作用。马来酸噻吗洛尔滴眼剂，对高眼压患者和正常人均有降低眼内压作用；其降低眼内压的确切机理尚不清楚，眼压描记和房水荧光光度研究提示本品的降眼压作用与减少房水生成有关。
毒理研究
酒石酸溴莫尼定
遗传毒性：溴莫尼定Ames试验、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞染色体畸变试验、小鼠促细胞发生的研究以及显性致死试验结果均为阴性。
生殖毒性：大鼠经口给予溴莫尼定0.66mg/kg，未见对胎鼠的损害。
致癌性：小鼠和大鼠每日分别经口给予2.5mg/kg和1.0mg/kg(按推荐的滴眼剂量计，分别约为人血浆中本品暴露量的77倍和118倍)，给药时间分别为21个月和24个月，均未见与药物有关的致癌作用。
马来酸噻吗洛尔
生殖毒性：动物试验显示大剂量经口给予马来酸噻吗洛尔，未见对雄、雌性小鼠生育力的影响。
致癌性：动物试验显示，长期大量经口给予马来酸噻吗洛尔，雄性大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤、雌性小鼠良性及恶性肺部肿瘤、良性子宫息肉及乳腺癌的发生率明显增高。

本品
在一项对健康志愿者进行的比较单药治疗与本品治疗的交叉设计研究中，对血浆溴莫尼定和噻吗洛尔的浓度进行了检测，两个单药治疗组和本品组对比发现溴莫尼定或噻吗洛尔的药时曲线下面积(AUC)无统计学显著差异。使用本品后，溴莫尼定和噻吗洛尔的平均最大血药浓度值(C_max)分别为0.0327ng/ml和0.406ng/ml。
溴莫尼定
人眼部给予0.2%滴眼液后，血浆溴莫尼定浓度很低。溴莫尼定在人眼中代谢不广泛，血浆蛋白结合率约为29%。人眼部给药后体循环的平均表观半衰期约为3小时。
人口服溴莫尼定后吸收良好并且清除迅速。大部分药物(约74%)在五天内以代谢物的方式从尿中排出体外，尿中未见原型药物。在体外进行的动物及人肝组织的研究表明，大部分药物经醛氧化酶及细胞色素P450代谢，显示全身清除似乎主要通过肝脏代谢。
溴莫尼定可与眼组织中的黑色素广泛可逆结合，无任何不良作用。黑色素缺乏时不会出现蓄积。
溴莫尼定在人眼中代谢不广泛。
噻吗洛尔
给白内障术的患者使用0.5%噻吗洛尔滴眼液后1小时，房水中的噻吗洛尔达到峰浓度，为898ng/ml。由于经肝脏广泛代谢，一部分药物被全身吸收。血浆中噻吗洛尔的半衰期约为7小时。部分噻吗洛尔通过肝脏代谢，噻吗洛尔及其代谢物经肾脏排泄。噻吗洛尔与血浆蛋白结合不广泛。

遮光、密闭，不超过25℃保存。
本品开启后应在28天内使用，过期不可使用。

低密度聚乙烯滴瓶，聚苯乙烯螺旋帽，1瓶/盒。

21个月

进口药品注册标准JX20090313

进口药品注册证号H20140928

生产企业名称：Allergan Pharmaceuticals Ireland
生产地址：Castlebar Road, Westport, County Mayo, Ireland 爱尔兰
电话：(353)-98-25222
传真：(353)-98-25791
国内联系方式
公司名称：艾尔建信息咨询(上海)有限公司
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注：远离儿童放置，仅供处方用药。