瑞格列奈片

核准日期：2010年11月04日
修订日期：2018年12月13日

本品主要成份为瑞格列奈。
化学名称：(S)-2-乙氧基-4-[2-[[甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸
化学结构式：

分子式：C₂₇H₃₆N₂O₄
分子量：452.59

本品为淡黄色片。

用于饮食控制、减轻体重及运动锻炼不能有效控制其高血糖的成人2型糖尿病患者。
当单独使用二甲双胍不能有效控制其高血糖时，瑞格列奈片可与二甲双胍合用。治疗应从饮食控制和运动锻炼降低餐时血糖的辅助治疗开始。

1.0mg

    瑞格列奈片应在餐前服用，剂量因人而异以达到最佳血糖控制。患者自我监测血糖和/或尿糖的同时，应由医护人员定期监测血糖值确定患者用药的最小有效剂量。糖化血红蛋白水平对监测患者的治疗效果也很有意义。定期监测对发现推荐最大剂量水平下不足以达到降血糖作用(如原发失效)及一段起始有效治疗后降血糖作用降低(如继发失效)是必须的。
    在通过饮食控制就能很好控制血糖的2型糖尿病患者一旦出现短暂的控制失败时，短期使用瑞格列奈可有效控制血糖。
    通常在餐前15分钟内服用本药，服药时间也可掌握在每餐餐前0－30分钟内。患者误餐(或加餐)应针对此餐相应的减少(或增加)1次服药。
    如果伴随使用其他活性药物，请参考【注意事项】及【药物相互作用】以便评估剂量。
推荐起始剂量
    请遵医嘱服用瑞格列奈片。剂量因人而异，以个人血糖而定。推荐起始剂量为0.5mg，以后如需要可每周或每两周作调整。接受其他口服降血糖药治疗的患者转用瑞格列奈片治疗的推荐起始剂量为1mg。
维持剂量
    最大的推荐单次剂量为4mg，但最大日剂量不应超过16mg。
联合用药
    当单独服用二甲双胍不足以控制血糖时，本品可与二甲双胍合用。这种情况下，二甲双胍的剂量应与单独服用时相同，本品伴随服用。瑞格列奈的起始剂量为餐前0.5mg。每种药的剂量需根据血糖来调整。
特殊患者群
    请参考【注意事项】。

    据国外文献报道
    在临床试验中，对2931名受试者试用了瑞格列奈。大约1500名2型糖尿病患者至少接受了3个月的瑞格列奈治疗，1000人至少6个月，另有800人至少1年。受试者(1228名)中的大多数人接受了5个为期1年的、阳性对照的试验中的一个。这些为期1年的阳性对照药为口服磺酰脲类，包括格列本脲和格列吡嗪。1年之后，瑞格列奈组有13%的患者由于副反应停止了用药，而磺酰脲组则为14%。最常见的导致停药的不良反应为低血糖、高血糖和相关的症状。
    下表(表1)所列是在为期1年的试验中与空白对照组(12～24周)以及格列本脲组、格列吡嗪组相比较瑞格列奈组常见的不良反应，瑞格列奈组的不良反应大致与磺酰脲组相当。
表1 报道的一般不良反应(受试患者的%)^*

不良反应	瑞格列奈	安慰剂	瑞格列奈	磺酰脲类
	N=352	N=108	N=1228	N=498
代谢系统
低血糖	31	7	16	20
呼吸系统
上呼吸道感染	16	8	10	10
鼻窦炎	6	2	3	4
鼻炎	3	3	7	8
支气管炎	2	1	6	7
胃肠道
恶心	5	5	3	2
腹泻	5	2	4	6
便秘	3	2	2	3
呕吐	3	3	2	1
消化不良	2	2	4	2
肌肉骨骼系统
关节痛	6	3	3	4
背痛	5	4	6	7
其他
头痛	11	10	9	8
感觉异常	3	3	2	1
胸痛	3	1	2	1
尿路感染	2	1	3	3
牙病	2	0	＜1	＜1
过敏	2	0	1	＜1

^*：安慰剂研究中瑞格列奈组的发生率≥2%且≥安慰剂
低血糖
    在瑞格列奈的临床试验中，低血糖是最常见的不良反应。31%瑞格列奈治疗的患者和7%安慰剂治疗的患者出现轻度或中度低血糖。
    在1年对照试验中，1228名瑞格列奈患者中有16%报告了低血糖，417名格列本脲患者中有20%报告了低血糖，81名格列吡嗪患者中有19%报告了低血糖。在症状性低血糖的瑞格列奈治疗患者中，没有发生昏迷或需要住院治疗。
    在一项为期24周的安慰剂对照试验中，接受初治口服降糖药治疗的患者和在基线时HbA1c低于8%的患者低血糖发生率较高。
体重增加
    当先前口服降糖药治疗的患者转为瑞格列奈治疗时，体重没有平均增加。用瑞格列奈治疗且以前未用磺脲类药物治疗患者的平均体重增加为3.3%。
心血管不良反应
    在为期一年的瑞格列奈和磺酰脲类药物的对照试验中，两者心绞痛的发生率相当(1.8%)，胸痛的发生率，瑞格列奈组为1.8%，磺酰脲组为1.0%。选择性心血管不良反应(高血压、心电图异常、心肌梗死、心律不齐和心悸)的发生率，瑞格列奈组和对照药物组没有差异，均≤1.0%。
    在对照比较的临床试验中，包括缺血在内的严重心血管不良反应的总发生率方面，瑞格列奈组(4%)要高于磺酰脲组(3%)。在一项为期1年的对照试验中，与其他口服降糖药观察到的几率相比，瑞格列奈治疗没有较高的死亡率。
表2 瑞格列奈和磺酰脲类对照试验中
严重心血管不良反应发生几率(占发生不良反应患者总数的比例)概况

	瑞格列奈	磺酰脲类*
总受试者人数	1228	498
严重心血管不良反应	4%	3%
心脏缺血	2%	2%
死于心血管事件	0.5%	0.4%

^*：格列本脲和格列吡嗪
    在两项研究中，瑞格列奈联合治疗的患者中共有6例出现了心肌缺血这一严重的不良反应。
其他不良反应
    临床试验中观察到的偶见临床和实验室不良反应包括过敏反应、肝酶升高、血小板减少和白细胞减少、腹痛、皮肤异常如红斑、瘙痒、皮疹、荨麻疹；非常罕见的不良反应有眼睛异常(已知血糖水平的改变可导致暂时性的视觉异常，尤其是在开始使用降糖药物进行治疗时，这些改变通常是一过性的)或免疫反应如脉管炎。
    虽然尚未确定与瑞格列奈之间的因果关系，但是上市后报道的罕见不良反应如下：脱发、溶血性贫血、胰腺炎、史-约综合征以及严重的肝功能异常(如黄疸和肝炎)。

以下情况禁用：
1.已知对瑞格列奈或本品中的任何赋型剂过敏的患者。
2.1型糖尿病患者(胰岛素依赖型，IDDM)，C-肽阴性糖尿病患者。
3.伴随或不伴昏迷的糖尿病酮症酸中毒患者。
4.重度肝功能异常。
5.伴随使用吉非贝齐(参见【药物相互作用】)。

普通患者群
    瑞格列奈用于治疗饮食控制、降低体重及运动锻炼不能有效控制血糖且仍有糖尿病症状的患者。
    同其他大多数口服促胰岛素分泌降血糖药物一样，瑞格列奈也可致低血糖。合并用药会增加低血糖发生的危险性。
    当患者固定服用任何口服降糖药时发生应激反应，如发烧、外伤、感染或手术，可能会出现血糖控制失败。这时，有必要停止服用瑞格列奈而进行短期胰岛素治疗。
    口服降糖药随着大多患者用药时间的延长，可能出现降血糖作用减弱的情况。这可能由于糖尿病病情进展或由于对药物的反应降低。与第一次给药即失效的原发失效不同，此现象为继发失效。在判定为继发失效之前，应考虑调整剂量且坚持饮食控制和运动锻炼。
特殊患者群体
    虚弱或营养不良的患者：建议进行谨慎的剂量调整。
    儿童患者：无相关资料。
    75岁以上患者：无相关资料。
    肝功能不全：在通常剂量下，与肝功能正常患者相比，肝功能损伤患者可能暴露于较高浓度的瑞格列奈及其代谢产物下。因此，瑞格列奈不应当在重度肝功能异常的患者中使用(参见【禁忌】)，肝功能损伤患者应慎用本品。应延长调整剂量的调整间期，对患者的反应进行充分评估(参见【药代动力学】)。
    肾功能不全：虽然瑞格列奈水平与肌酐清除率仅有微弱联系，但本品的血浆清除率在严重肾功能损伤患者中略有降低。由于肾功能损伤的糖尿病患者对胰岛素敏感性增强，这些患者增加剂量时应谨慎(参见【药代动力学】)。
对驾驶和机械操纵能力的影响
    患者可能出现由低血糖引起的注意力不集中和意识降低。这可能导致在某些情况下(如：驾驶或操作机械时)发生危险。应告诉患者在驾驶时注意避免低血糖的发生。对那些发生低血糖时出现意识降低或丧失的患者，或经常出现低血糖的患者应尤为注意。在上述情况下，应首先考虑患者能否安全驾驶。

尚未在怀孕期或哺乳期妇女中进行研究。因此无法对妊娠妇女使用瑞格列奈的安全性进行评估。

瑞格列奈片尚未在18岁以下患者中进行过研究。

瑞格列奈片尚未在75岁以上的患者中进行过研究。

据国外文献报道
已知一些药物会影响糖代谢。因此医生应考虑可能的药物相互作用。
体外研究表明瑞格列奈由细胞色素酶P450中的2C8酶和3A4酶代谢。
在健康受试者中开展的临床研究数据表明，CYP2C8在瑞格列奈的代谢过程中起主要作用，而CYP3A4强抑制剂的作用有限。但如果CYP2C8的作用受到抑制，CYP3A4的影响会相对增强。因此瑞格列奈的代谢和清除可能会由于细胞色素酶P450的抑制或诱导作用而发生改变。因此，与瑞格列奈同时使用CYP2C8和CYP3A4抑制剂时应格外谨慎。
体外和体内研究数据表明，瑞格列奈是一种由肝主动摄取的底物(有机阴离子转运蛋白OATP1B1参与)。正如环孢素所示，能够抑制OATP1B1的药物同样有可能使瑞格列奈的血浆浓度升高(见下文)。
下列药物可能增强和/或延长瑞格列奈的降血糖作用：
吉非贝齐，甲氧苄啶，酮康唑，伊曲康唑，克拉霉素，环孢素，地拉罗司，氯吡格雷，其他类型抗糖尿病药物，单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，非选择性β受体阻滞剂，血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，水杨酸盐，非类固醇抗发炎剂，奥曲肽，酒精以及促合成代谢的激素。
一项在健康志愿者中开展的药物相互作用研究表明，CYP2C8和OATP1B1抑制剂吉非贝齐(每日两次，每次600mg)与瑞格列奈(单剂量0.25mg)同服，可使健康志愿者血液中瑞格列奈AUC升高8.1倍，C_max升高2.4倍，消除半衰期(t_1/2)从1.3小时延长到3.7小时。这可能导致瑞格列奈降糖作用增强及作用时间延长。合并应用吉非贝齐后会使瑞格列奈的血浆药物浓度显著升高，因此瑞格列奈与吉非贝齐应禁止同时使用(参见【禁忌】)。
非诺贝特与瑞格列奈无药物相互作用。
甲氧苄啶(每日两次，每次160mg)是一种弱CYP2C8抑制剂，与瑞格列奈(单剂量0.25mg)同服，可使瑞格列奈AUC，C_max和生物半衰期有轻微的增加(分别为1.6倍，1.4倍和1.2倍)，血糖水平增加无明显的统计学差异。这些缺少药效学结果的数据系根据瑞格列奈低剂量治疗获得。由于尚无瑞格列奈剂量高于0.25mg与甲氧苄啶剂量高于320mg的合用安全性数据，因此将瑞格列奈与甲氧苄啶合用应谨慎。如果必须合用，应严密监测患者的血糖水平，并进行严密的临床监测。
利福平是一种CYP3A4强诱导剂，也是CYP2C8诱导剂，在瑞格列奈的代谢过程中同时起诱导和抑制作用。使用利福平(600mg)先期治疗7天，然后与瑞格列奈(单剂4mg)在第7天时合用，AUC降低了50%(这是诱导和抑制作用的共同结果)。在最后一次服用利福平24小时后服用瑞格列奈，瑞格列奈的AUC降低了80%(单独诱导作用)。利福平与瑞格列奈合用可能需要调节瑞格列奈的用药剂量，应严密监测患者在开始使用利福平(快速抑制)、增加剂量(混合抑制和诱导)和停用利福平(单独诱导)以及停用利福平约2周后，其诱导作用消失时的血糖水平，并根据血糖水平调节瑞格列奈的使用剂量。
在健康受试者中研究了CYP3A4强效和竞争性抑制剂代表药物酮康唑对瑞格列奈药代动力学的影响。200mg酮康唑同时给药(瑞格列奈4mg单次剂量)使瑞格列奈暴露量(AUC和C_max)增加了1.2倍，血糖变化低于8%。
在健康志愿者中合并使用100mg CYP3A4抑制剂伊曲康唑后，瑞格列奈的AUC升高了1.4倍。未在健康志愿者中观察到对葡萄糖水平的显著影响。
250mg CYP3A4强抑制剂克拉霉素与瑞格列奈同服，可使瑞格列奈的AUC升高1.4倍，C_max升高1.7倍，血清胰岛素AUC平均增值升高1.5倍，峰浓度升高1.6倍。这一相互作用的确切机制尚不明确。
在健康志愿者中合用CYP3A4和OAT1B1抑制剂环孢素(多剂量，每次100mg)和瑞格列奈(单剂量，0.25mg)后，瑞格列奈C_max升高1.8倍，AUC升高2.5倍。
尚不能确定瑞格列奈在剂量高于0.25mg时，是否会与环孢素发生相互作用，因此，应避免两者的合并应用。如果确实需要合并用药，则应当进行密切的临床观察和血糖监测(见【注意事项】)。
瑞格列奈与西米替丁、硝苯地平或辛伐他汀合用，所有CYP3A4作用底物均未显著改变瑞格列奈的药代动力学参数。
在健康志愿者中进行的一项药物相互作用研究中，同时给予中效CYP2C8和CYP3A4抑制剂地拉罗司(30mg/kg/天，4天)和瑞格列奈(单剂量，0.5mg)后，瑞格列奈系统暴露量(AUC)升高至对照组的2.3倍(90%CI[2.03-2.63])、C_max升高至1.6倍(90%CI[1.42-1.84])，同时，血糖值也出现微小、但具有显著意义的下降。目前尚未确定瑞格列奈在剂量高于0.5mg时是否会与地拉罗司发生相互作用，因此，应当避免两者的合并应用。如果确实需要合并用药，则应当进行密切的临床观察和血糖监测(见【注意事项】)。
合用CYP2C8抑制剂氯吡格雷(300mg，负荷剂量)，瑞格列奈暴露量(AUC_0-∞)增加5.1倍；继续合用(75mg，每日剂量)，瑞格列奈暴露量(AUC_0-∞)增加3.9倍，并观察到微小但显著意义的血糖下降。在这些患者中联合使用氯吡格雷与瑞格列奈的安全性尚未确立，应避免氯吡格雷与瑞格列奈合用。如需合用瑞格列奈和氯吡格雷，应进行密切的血糖监测和临床观察。
β受体阻滞剂会掩盖低血糖症状。
瑞格列奈与西米替丁、硝苯地平、雌激素或辛伐他汀合用，所有CYP3A4作用底物均未显著改变瑞格列奈的药代动力学参数。
在健康志愿者中进行的药物相互作用研究发现，瑞格列奈对地高辛、茶碱和法华林的药代动力学特性无影响。因此在与瑞格列奈联合使用时，无需调整这些药物的剂量。
下列药物可能减弱瑞格列奈的降血糖作用：
口服避孕药，利福平，苯巴比妥，卡马西平，噻嗪类药物，皮质激素，达那唑，甲状腺激素和拟交感神经药。当接受瑞格列奈治疗的患者使用或停止使用这些药物时，应密切监测患者血糖的变化。
合用口服避孕药(乙炔雌二醇/左炔诺孕酮)虽然会缩短瑞格列奈的达峰时间，但不会改变瑞格列奈的总生物利用度至相关临床范围。瑞格列奈对左炔诺孕酮的生物利用度没有具临床意义的影响，但不能排除对乙炔雌二醇的生物利用度的影响。
儿童人群
尚未在儿童和青少年人群中进行药物相互作用研究。

据国外文献报道
一项在2型糖尿病患者中开展的临床试验中，每周增加瑞格列奈的服药量，在超过6周的时间范围内服药量从4mg增加至20mg。患者每日4次在进餐时服药。除与血糖降低相关的可预期的影响外，基本未出现不良事件。由于该研究中通过增加热量摄取的方法以减少低血糖症状的发生，因此药物相对过量会可能表现为降糖作用的增大及出现低血糖症状(头晕、出汗、震颤、头痛等)。一旦出现这些反应，应采取有效措施纠正低血糖(口服碳水化合物)。更严重的低血糖伴有癫痫、意识丧失和昏迷，这种情况下，应静脉输入葡萄糖。

    瑞格列奈为短效胰岛素促泌剂。瑞格列奈通过促进胰腺释放胰岛素来降低血糖水平。此作用依赖于胰岛中功能性的β细胞。
    瑞格列奈通过与β细胞上的受体结合以关闭β细胞膜中ATP－依赖性钾通道，使β细胞去极化，打开钙通道，使钙的流入增加。此过程诱导β细胞分泌胰岛素。
    2型糖尿病患者口服瑞格列奈，餐后30分钟内出现促胰岛素分泌反应。这会引起进餐过程中血糖的降低。血浆瑞格列奈水平下降迅速，服药后4小时，2型糖尿病患者血浆中药物浓度很低。
    研究表明，2型糖尿病患者服用瑞格列奈0.5－4mg，血糖浓度呈剂量依赖性降低。
    临床研究结果表明，瑞格列奈应在餐前服用。通常应在餐前15分钟内服用本品，用药时间也可掌握在餐前0-30分钟。
临床前安全性数据
    根据传统的安全性药理学试验、重复给药毒性试验、遗传毒性试验和致癌可能性试验，临床前数据没有显示对人体有特殊危害。
    动物研究中尚未发现瑞格列奈有致畸作用。在对妊娠后期和哺乳期大鼠进行的高剂量给药的研究中，观察到胎儿及幼仔非致畸性肢体异常生长。此外在试验动物的乳汁中也检测出瑞格列奈。因此建议怀孕期及哺乳期妇女禁用。

    据国外文献报道
吸收
    瑞格列奈通过胃肠道快速吸收，血浆药物浓度迅速升高。服药后1小时内血浆药物浓度达到峰值。随后血浆药物浓度迅速下降。瑞格列奈分别在餐前0，15，30分钟和空腹时给药后，其药代动力学均未发现临床相关的差异。
    瑞格列奈的药代动力学特性：平均绝对生物利用度为63%(CV 11%)。
    临床研究发现瑞格列奈的血药浓度个体间差异较大(60%)。个体内差异为低到中等水平(35%)，因此应根据临床反应调整瑞格列奈剂量，但个体间差异不影响药物的有效性。
分布
    瑞格列奈分布容积较低，为30L(与细胞内液的分布一致)，有较高的人体血浆蛋白结合率(大于98%)。
清除
    药物浓度达到C_max后，血浆药物浓度迅速下降。血浆半衰期约为1小时。瑞格列奈在4－6小时内从血中快速清除。
    瑞格列奈主要通过CYP2C8代谢，但也通过CYP3A4代谢，代谢产物未见有临床意义的降血糖作用。瑞格列奈的代谢物主要通过胆汁排泄。粪便中的原形药物少于2%，有少部分(大约8%)的药物主要以代谢产物的形式自尿中排出。
肾功能不全患者
单次给药与多次稳态给药
    对有不同程度肾损伤的2型糖尿病患者进行了瑞格列奈药代动力学研究。肾功能正常及肾功能轻度至中度损伤患者的瑞格列奈AUC和C_max相同(平均值分别为56.7ng/ml^*小时和57.2ng/ml^*小时；37.5ng/ml和37.7ng/ml)。严重肾功能减退的患者的平均AUC和C_max值有一些增加(分别为98.0ng/ml^*小时和50.7ng/ml)，但该研究表明瑞格列奈水平与肌酐清除率之间仅有微弱的联系。
    肾功能不全患者无需调整起始剂量。
    严重肾功能损伤或肾功能不全需进行血液透析的2型糖尿病患者在增加瑞格列奈服用剂量时应谨慎。
肝功能不全患者
    一项在12名健康受试者及12名采用Child-Pugh分级和咖啡因清除率分级的慢性肝病(Chronic liver disease,CLD)患者中进行的单剂量、开放研究表明，与健康受试者相比，中度至重度肝功能不全患者的瑞格列奈总血药浓度和游离瑞格列奈的血药浓度较高，达峰时间较长(健康受试者的AUC为91.6ng/ml^*小时，C_max为46.7ng/ml；CLD患者的AUC为368.9ng/ml^*小时，C_max为105.4ng/ml)。AUC值与咖啡因清除率的相关性有统计学意义。患者组中未发现血糖谱差异。
    服用相同的常用剂量时，与肝功能正常的患者相比，肝损伤患者可能会暴露于较高浓度的瑞格列奈及代谢产物中。因此，瑞格列奈不应当在重度肝功能异常的患者中使用，肝功能损伤患者应慎用本品。应有较长剂量调整间期，以充分评估对药物的反应。

在30℃以下保存。

铝塑包装，30片/板×1板/盒；30片/板×2板/盒。

24个月

国药准字H20103637

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