甲磺酸多拉司琼注射液

核准日期：2011年10月28日
修改日期：2011年12月19日

警示语
已经或可能发展为心脏传导间期尤其是QTc间期延长的患者应慎用(见【注意事项】)

主要成份：甲磺酸多拉司琼
化学名称：1H-吲哚-3-羧酸，八氢-3-氧-2,6-亚甲基-2H-喹嗪-8-(2α，6α，8α，9αβ)-单甲烷磺酸盐一水合物。
结构式：

分子式：C₁₉H₂₀N₂O₃·CH₃SO₃H·H₂O
分子量：438.50
辅料：甘露醇、盐酸

本品为无色澄明液体。

甲磺酸多拉司琼注射液适用于：
1.预防初次和重复使用致吐性肿瘤化疗(包括高剂量顺铂)引起的恶心和呕吐。
2.预防手术后恶心和呕吐。与其它止吐药物一样，对术后几乎不可能出现恶心和/或呕吐的患者不推荐使用本品作为常规预防，对必须避免术后恶心和/或呕吐的患者，即使恶心、呕吐发生率低，也推荐使用本品。
3.治疗手术后恶心和/或呕吐。

5ml：100mg

用法：甲磺酸多拉司琼注射液可以100mg/30秒的速度快速静注或用相容的注射溶媒(0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液)稀释至50ml输注15分钟以上。稀释后的溶液在正常光照条件下室温24小时或冷藏48小时内稳定。甲磺酸多拉司琼注射液不能与其它药物混合使用，输注前后要冲洗输液通道。
推荐剂量：
1.预防肿瘤化疗引起的恶心和呕吐
成人：化疗前30分钟静注单剂量1.8mg/kg甲磺酸多拉司琼注射液；或者大多数患者可以使用固定剂量100mg，静注30秒以上。
儿童患者：2-16岁儿童患者建议在化疗前30分钟静注单剂量1.8mg/kg甲磺酸多拉司琼注射液，最大量不超过100mg。2岁以下儿童用药的安全性和疗效尚未确立。
甲磺酸多拉司琼注射液与苹果汁或苹果-葡萄汁混合后可用于儿童患者口服，2-16岁儿童患者推荐口服剂量是1.8mg/kg，最大量不超过100mg，在化疗前1小时内口服。稀释后室温下可以保存2小时。
老年患者、肾功能衰竭患者或肝功能障碍患者：无需调整剂量。
2.预防或治疗手术后恶心和/或呕吐
成人：外科手术麻醉停止前约15分钟(预防)或刚出现恶心、呕吐时(治疗)静注单剂量甲磺酸多拉司琼注射液12.5mg。
儿童患者：外科手术麻醉停止15分钟或刚出现恶心、呕吐时，2-16岁儿童静注单剂量甲磺酸多拉司琼注射液0.35mg/kg，最大量不超过12.5mg。2岁以下儿童用药的安全性和疗效尚未确立。
甲磺酸多拉司琼注射液与苹果汁或苹果-葡萄汁混合后可用于儿童患者口服，2-16岁儿童患者推荐口服剂量是1.2mg/kg，最大量不超过100mg，在术前2小时内口服。稀释后室温下可以保存2小时。
老年患者、肾功能衰竭患者或肝功能障碍患者：无需调整剂量。

化疗患者：
2265例成年患者接受甲磺酸多拉司琼注射液治疗的临床对照试验，甲磺酸多拉司琼注射液1.8mg/kg的总不良事件发生率与昂丹司琼或格拉司琼相近。患者同时接受化疗，主要是高剂量(≥50mg/m²)顺铂化疗。
表1：化疗诱发的恶心和呕吐研究中患者出现的不良事件(≥2%)

不良事件	甲磺酸多拉司琼 (1.8mg/kg) N=695	昂丹司琼32mg/ 格拉司琼3mg N=356
头痛	169(24.3%)	73(20.5%)
腹泻	86(12.4%)	25(7.0%)
发热	30(4.3%)	18(5.1%)
疲劳	25(3.6%)	12(3.4%)
肝功能异常*	25(3.6%)	12(3.4%)
腹痛	22(3.2%)	7(2.0%)
高血压	20(2.9%)	9(2.5%)
疼痛	17(2.4%)	7(2.0%)
头晕	15(2.2%)	7(2.0%)
恶寒/寒颤	14(2.0%)	6(1.7%)

注：* 包括SGOT、SGPT升高。
术后患者：
2550例成年患者预防或治疗术后恶心和呕吐的临床对照试验，甲磺酸多拉司琼注射液12.5mg剂量组的头痛、头晕发生率高于安慰剂组，其它不良事件发生率相近。
表2：术后恶心和呕吐研究中患者出现的不良事件(≥2%)

不良事件	甲磺酸多拉司琼 12.5mg/kg(n=615)	安慰剂 (n=739)
头痛	58(9.4%)	51(6.9%)
头晕	34(5.5%)	23(3.1%)
嗜睡	15(2.4%)	18(2.4%)
疼痛	15(2.4%)	21(2.8%)
尿潴留	12(2.0%)	16(2.2%)

接受肿瘤化疗或外科手术的成年患者口服或静注甲磺酸多拉司琼注射液的临床研究中，出现以下与治疗有关或因果关系不明的少见的不良事件：
1)心血管：低血压、偶有水肿、外周性水肿。亦偶有出现与安慰剂和/或阳性对照药物相似频率的不良事件：不典型莫氏Ⅰ型房室传导阻滞(Mobitz Ⅰ AV block)、胸痛、直立性低血压、心肌局部缺血、晕厥、严重心动过缓、心悸。
此外，治疗中可突然出现无症状的频率低于阳性对照药物或安慰剂的心电图改变：心动过缓、心动过速、T波改变、ST-T波改变、窦性心率不齐、期外收缩(APCs或VPCs)、小R波、束支传导阻滞(左和右)、结性心律失常、U波改变、心房扑动/纤维性颤动。
此外有报道静脉注射后即刻或不久出现严重低血压、心动过缓和晕厥。
2)皮肤：皮疹，多汗。
3)胃肠道系统：便秘、消化不良、腹痛、厌食、罕见胰腺炎。
4)听觉、味觉和视觉：味觉反常，视觉异常；罕见耳鸣，畏光。
5)血液学：罕见血尿，鼻衄，凝血酶原时间延长，PTT延长，贫血，紫癜/血肿，血小板减少。
6)过敏：罕见过敏性反应，颜面浮肿，荨麻疹。
7)肝胆系统：临床试验中低于1%接受甲磺酸多拉司琼患者出现AST(SGOT)和/或ALT(SGPT)值暂时性升高，升高值与治疗剂量、疗程无关，也没有伴随肝病症状。接受阳性对照药品的患者亦出现相似的肝酶升高。罕见高胆红素血、GGT增高。
8)代谢与营养：罕见碱性磷酸酶升高。
9)肌肉与骨骼：罕见肌痛，关节痛。
10)神经系统：脸红，眩晕，感觉异常，震颤，罕见共济失调，抽搐。
11)精神病学：激动，睡眠障碍，人格解体(一种综合症)；罕见精神错乱，焦虑，异常做梦。
12)呼吸系统：罕见呼吸困难，支气管痉挛。
13)尿路系统：罕见排尿困难、多尿、急性肾功能衰竭。
14)心外血管：静脉注射部位疼痛或烧灼感；罕见外周局部缺血，血栓静脉炎/静脉炎。

已知对本品过敏的患者禁用。

已经或可能发展为心脏传导间期尤其是QTc间期延长的患者应慎用：包括低血钾或低血镁患者、服用后可能引起电解质异常的利尿药患者、先天性QT综合征患者、服用抗心律失常药物或可导致QT延长的其它药物的患者和高剂量蒽环类抗生素治疗累积的患者。
本品可能引起心电图间期的变化(PR、QTc、JT延长，QRS波增宽)，变化的幅度和频率与活性代谢物的血中浓度有关，这些变化随血药浓度降低而有自限性。有些患者的间期延长达24小时或更长，间期延长可导致包括心脏传导阻滞或心律失常的心血管后果(罕见报道)。
有报道，1例接受本品200mg预防术后恶心和呕吐的61岁女性患者，术中心律监护发现心脏传导异常(完全性心脏传导阻滞)，该患者同时还服用了维拉帕米；1例接受安慰剂的病人也出现完全性心脏传导阻滞类似事件；1例66岁Ⅳ期非霍杰金氏淋巴瘤男性患者，接受本品1.8mg/kg(119mg)静注后6小时突然死亡，该患者存在其他潜在危险因素包括大量接触阿霉素和环磷酰胺。
接受过其它选择性5-HT₃受体拮抗剂的患者有交叉过敏反应的报道，但应用甲磺酸多拉司琼没有发现此类反应。

尚缺乏在怀孕妇女中的充分的良好对照的研究，因为动物生殖研究并不总能预测人体反应，因此怀孕期只有在确实需要时才能使用本品。
甲磺酸多拉司琼是否在人乳汁中排泄尚不清楚，由于许多药物能在人乳中排泄，所以哺乳期妇女使用本品应谨慎。

国外在108例2-17岁接受催吐性化疗或全身麻醉手术患儿中进行了4项开放非对照药代动力学研究，静脉注射甲磺酸多拉司琼注射液0.6、1.2、1.8和2.4mg/kg，口服剂量0.6、1.2和1.8mg/kg。所有患儿对甲磺酸多拉司琼注射液有很好的耐受性，接受肿瘤化疗患儿的效果与成人一致。没有用于儿童术后恶心和呕吐的有效性研究资料。
尚无2岁以下患儿使用本品的经验。

65岁以上的患者不需要调整剂量，但用药应谨慎。

因为氢化多拉司琼可通过多种途径消除，多拉司琼和氢化多拉司琼与化疗或外科常用药物之间出现临床意义的药物相互作用可能性小。一般与其它药物可能的相互作用是延长QTc间期。多拉司琼与西米替丁(细胞色素P-450非选择性抑制剂)合用7天时，氢化多拉司琼的血浓度升高24%，而与利福平(细胞色素P-450有效诱导剂)合用7天时，氢化多拉司琼的血浓度则降低28%。
甲磺酸多拉司琼与化疗和外科使用的药物合用是安全的。与其它延长心电图间期的药物一样，患者应用延长心电图间期尤其是QTc间期的药物应谨慎。
服用呋噻米、硝苯地平、地尔硫卓、ACE抑制剂、异博定、格列本脲、普萘洛尔和各种化疗药物的患者，不影响氢化多拉司琼的清除率。当甲磺酸多拉司琼与阿替洛尔一起静注时，氢化多拉司琼的清除率降低约27%。甲磺酸多拉司琼不影响患者的麻醉恢复时间。甲磺酸多拉司琼不抑制化疗药物顺铂、5-氟尿嘧啶、阿霉素和环磷酰胺在鼠模型的抗肿瘤活性。

59岁转移性黑色素瘤男性患者(先前心脏状况未知)在接受15min静脉输注1000mg(13mg/kg)甲磺酸多拉司琼40min后，出现严重低血压和眩晕，超剂量处理包括输注500ml血浆增容药、多巴胺和阿托品，输注2h后患者出现正常窦性心律，心电图PR、QRS和QTc间期延长，3h后患者血压正常，随后心电图间期复原，6h后患者出院。
疑似甲磺酸多拉司琼过量，心电图出现2级或更高级房室传导阻滞的患者，应接受心脏遥测监护。
甲磺酸多拉司琼还没有特异性解毒药，可疑过量的患者应用支持疗法处理，健康受试者或肿瘤患者大剂量静注5mg/kg或口服400mg是安全的。
甲磺酸多拉司琼是否可以通过血液透析或腹膜透析消除尚未清楚。
7岁儿童术前口服6mg/kg甲磺酸多拉司琼，无症状出现，也无需处理。
雄性小鼠单剂量静注甲磺酸多拉司琼160mg/kg、雌性小鼠和雌雄大鼠静注140mg/kg(据体表面积计算是成人推荐剂量的6.3-12.6倍)是致死剂量。急毒症状为震颤、抑郁和惊厥。

预防肿瘤化疗诱发的恶心和呕吐
静脉给予甲磺酸多拉司琼注射液1.8mg/kg预防恶心呕吐的效果与其他选择性5-HT₃受体拮抗剂相似，以完全应答率(无催吐发作和复苏用药)判断疗效，比胃复安更有效。
顺铂化疗
一项随机双盲临床试验，226例(男160例，女66例)接受≥80mg/m²顺铂化疗的成人肿瘤患者，单次静脉注射1.8mg/kg甲磺酸多拉司琼注射液预防化疗后恶心和呕吐的疗效明显高于胃复安(静脉推注3mg/kg，再以0.5mg/kg/h滴注8h)。
表3：对顺铂(≥80mg/m²)化疗后恶心和呕吐的预防作用

	甲磺酸多拉司琼 1.8mg/kg	胃复安*	P值
患者例数	72	69
24小时效应
完全应答	41(57%)	24(35%)	0.0009
恶心评分	4	30	0.040

注：*静脉推注3mg/kg，再以0.5mg/kg/h滴注8h。
第二项随机双盲临床试验，609例(男377例，女232例)接受≥70mg/m²顺铂化疗的成人肿瘤患者，单次静脉注射1.8mg/kg甲磺酸多拉司琼注射液预防恶心呕吐的疗效与昂丹司琼(单次静脉注射32mg)的效果相当。
表4：对顺铂(≥70mg/m²)化疗后恶心和呕吐的预防作用

	甲磺酸多拉司琼 1.8mg/kg	昂丹司琼 32mg*	P值
患者例数	198	206
24小时效应
完全应答	88(44%)	88(43%)	NS
恶心评分	10	16	NS

注：* 包括12例接受3次0.15mg/kg昂丹司琼静脉给药患者。
另一项随机双盲临床试验，474例(男315例，女159例)接受≥80mg/m²顺铂化疗的成年肿瘤患者，单次静脉注射1.8mg/kg甲磺酸多拉司琼注射液预防恶心呕吐的疗效与格拉司琼(单次静脉注射3mg)的效果相当。
环磷酰胺化疗
309例(男96例，女213例)接受中度致吐性化疗方案如环磷酰胺化疗的患者，单次静脉注射1.8mg/kg甲磺酸多拉司琼注射液预防恶心呕吐的效果与胃复安(先静脉注射2mg、后3mg/kg静滴8h)的效果相当，完全应答率分别为63%和52%(p=0.12)。
预防手术后恶心和呕吐
全身静脉复合麻醉(短效巴比妥类、N₂O、麻醉药和止痛药、骨骼肌松弛剂)终止前约15分钟，静脉注射12.5mg甲磺酸多拉司琼注射液预防术后恶心和呕吐的效果明显高于安慰剂，高剂量未能增加疗效。
635例腹腔镜手术患者静脉注射12.5、25、50和100mg甲磺酸多拉司琼注射液或安慰剂的对照试验，12.5mg剂量组的完全应答率在统计学上明显高于安慰剂组(p=0.003)，完全应答率分别为50%和31%。
1030例(女722例，男308例)外科病人静脉注射12.5、25、50和100mg甲磺酸多拉司琼注射液或安慰剂的临床对照试验，女性病人，12.5mg剂量组的完全应答率(50%)在统计学上明显高于安慰剂组(40%)。但男性病人没有统计学差异。
治疗手术后恶心和/或呕吐
随机双盲对照临床试验，接受全身静脉复合麻醉手术且给予早期术后恶心或呕吐需要止吐治疗的124例男性和833例女性患者，静脉注射12.5、25、50和100mg甲磺酸多拉司琼注射液或安慰剂，12.5mg组的完全应答率在统计学上明显优于安慰剂组，高剂量未见明显增加效果。

1)药理作用：
甲磺酸多拉司琼及其活性代谢物氢化多拉司琼(MDL-74156)是选择性的5-HT₃受体拮抗剂，而对其它已知的5-HT受体没有作用，与多巴胺受体亲和性低。一般认为化疗药物引起小肠嗜铬细胞释放5-羟色胺，5-羟色胺激活位于迷走传出神经上的5-HT₃受体引起呕吐反射，从而产生恶心和呕吐。本品作用机制是通过拮抗外周迷走神经末梢和中枢催吐化学感受区5-HT₃受体，从而抑制恶心、呕吐的发生。
在健康受试者和对照临床试验中观察到甲磺酸多拉司琼可引起急性的、通常是可逆的的心电图改变(PR和QTc延长；QRS增宽)，多拉司琼的活性代谢物可阻断钠离子通道，与阻断5-HT3受体无关。QTc延长主要是由于QRS波增宽，多拉司琼可同时延长去极化和复极化时间(后者程度更轻)。ECG改变的频率和幅度随剂量增加而增加(与氢化多拉司琼血浆峰浓度有关而与母体化合物无关)。ECG间期延长通常在6-8小时回到基线，但有些患者可持续24小时。多拉司琼对血压影响轻微或无影响。
在健康受试者中(N=64)，甲磺酸多拉司琼单次静脉注射达5mg/kg不会影响瞳孔大小或产生有意义的脑电图改变。精神神经系统检查显示甲磺酸多拉司琼也不会改变情绪或注意力。每日多次给药对结肠转运无影响。对血浆催乳素浓度也无影响。
2)毒理作用：
(1)致癌性、致突变性、生殖毒性：
24个月小鼠致癌性研究，雄性小鼠≥150mg/kg/天，肝细胞腺瘤合并肝癌的发生率显著增高(p＜0.001)。小鼠口服甲磺酸多拉司琼75、150或300mg/kg/天(225、450或900mg/m²/天)，是体重50kg，体表面积1.46m²的成人临床推荐剂量(iv.66.6mg/m²)的3.4、6.8和13.5倍。雄性小鼠75mg/kg/天和雌性小鼠≤300mg/kg/天剂量，没有观察到肝肿瘤增加。
24个月大鼠致癌性研究，雄性大鼠口服甲磺酸多拉司琼≤150mg/kg/天(900mg/m²/天，成人推荐剂量的13.5倍)和雌性大鼠口服300mg/kg/天(1800mg/m²/天，成人推荐剂量的24倍)，均没有产生肿瘤。
甲磺酸多拉司琼在Ames试验、大鼠淋巴细胞染色体畸变试验、中国仓鼠卵巢细胞正向突变试验、大鼠肝细胞非常规DNA合成试验和小鼠微核试验中没有出现遗传毒性。
雌性大鼠口服甲磺酸多拉司琼≤100mg/kg/天(600mg/m²/天，成人推荐剂量的9倍)和雄性大鼠≤400mg/kg/天(2400mg/m²/天，成人推荐剂量的36倍)，对生育力和生殖能力没有影响。
(2)致畸作用
妊娠大鼠静注≤60mg/kg/天(成人推荐剂量的5.4倍)和妊娠兔静注≤20mg/kg/天(成人推荐剂量的3.2倍)的致畸研究，未发现甲磺酸多拉司琼对大鼠生育力或胎儿有损伤的迹象。然而对孕妇尚没有充分、良好的对照研究。因为动物的生殖研究不能完全准确预测人类的反应，故孕妇应在确实需要时才使用本品。

甲磺酸多拉司琼静脉注射后，迅速被消除(t_1/2＜10min)，并完全代谢为氢化多拉司琼。
多拉司琼还原为氢化多拉司琼是一种普遍存在的碳酰还原酶介导的。细胞色素P-450(CYP)2D6主要介导氢化多拉司琼的羟基化作用，而CYP3A和黄素单加氧酶两者介导氢化多拉司琼的N-氧化作用。
给药量的53.0%以氢化多拉司琼原型在尿中排泄，其它尿代谢物是羟基化葡糖苷酸和N-氧化物。
24名成人静注后，氢化多拉司琼迅速地在血浆中出现，静注后约0.6小时达血峰浓度，平均消除半衰期约为7.3小时(变异系数CV＝24%)，表观清除率为9.4ml/min/kg(CV＝28%)。
氢化多拉司琼代谢后(主要为葡萄苷酸化和羟基化)，由多种途径(包括肾脏)消除，氢化多拉司琼在静注50-200mg范围内显示线性药代动力学，与输注速率无关，剂量低于50mg没有研究。给药量的2/3出现在尿中，1/3出现在粪便中。氢化多拉司琼在成人体内广泛分布，平均表观分布容积为5.8L/kg(CV＝25%，24名受试者)。
氢化多拉司琼血浆蛋白结合率为69%-77%。¹⁴C示踪多拉司琼研究中，放射性物在血细胞的分布不广泛，氢化多拉司琼与α₁-酸性糖蛋白结合率约50%。氢化多拉司琼在男性和女性的药代动力学都是线性的而且相似。
特定患者静注甲磺酸多拉司琼注射液后，成人健康受试者和接受化疗的成人肿瘤患者的药代动力学相似。儿童和青少年患者的氢化多拉司琼表观清除率是成人的1.4～2倍。成人肿瘤患者氢化多拉司琼的表观清除率不受年龄的影响。静脉注射后，严重肝功能损伤患者氢化多拉司琼表观清除率保持不变。而严重肾功能损伤患者降低47%。老年人或肝肾功能障碍患者不必调整剂量。
表5：不同人群静注甲磺酸多拉司琼注射液后氢化多拉司琼的药代动力学参数(平均值)

	年龄 (岁)	剂量	CLapp (ml/min/kg)	t1/2 (h)	Cmax (ng/ml)
年轻健康受试者(n=24)	19-40	100mg	9.4(28%)	7.3(24%)	320(25%)
年老健康受试者(n=15)	65-75	2.4mg/kg	8.3(30%)	6.9(22%)	620(31%)
肿瘤患者：成人(n=273)           青年(n=21)           儿童(n=255)	19-87 12-17 3-11	0.6-3.0mg/kg 0.6-3.0mg/kg 0.6-2.4mg/kg	10.2(34%)a 12.5(37%) 19.2(30%)	7.5(43%)a 5.5(31%) 4.4(24%)	505(26%)b 562(45%)c 505(100%)d
小儿外科患者(n=18)	2-11	1.2mg/kg	13.1(47%)	4.8(23%)	867(31%)
严重肾损伤患者(n=12) 肌酸酐清除率≤10ml/min	28-74	200mg	5.0(33%)	10.9(30%)	867(31%)
严重肝损伤患者(n=3)	42-52	150mg	9.6(19%)	11.7(22%)	396(45%)

注：CL_app：表观清除率  t_1/2：终末消除半衰期  (%)：变异系数%
a：总体药代结果  b：成人(1.8mg/kg，n=8)  c：青年(1.8mg/kg，n=7)  d：儿童(1.8mg/kg，n=5)
肿瘤患儿(3-11岁25例、12-17岁21例)单剂量静注0.6、1.2、1.8和2.4mg/kg甲磺酸多拉司琼注射液的药代动力学研究，年幼组的表观清除率最高，t_1/2最短。3-11岁组和12-17岁组都静注0.6-2.4mg/kg剂量，平均表观清除率分别比健康成人相同剂量的高2倍和1.3倍。
2/3肿瘤患儿(3-11岁19例、12-17岁13例)口服0.6、1.2和1.8mg/kg苹果汁或苹果-葡萄汁稀释的甲磺酸多拉司琼注射液，年幼组表观清除率是健康成人的3倍，年长组表观清除率是健康成人的1.8倍。儿科患者最大血药浓度是健康成人的0.6-0.7倍。
18例进行全身麻醉手术和静注单剂量1.2mg/kg甲磺酸多拉司琼注射液的2-12岁患儿，氢化多拉司琼的平均表观清除率和t_1/2β分别比健康成人相同剂量的高40%和短36%。
12例2-12岁儿童患者口服用苹果汁或苹果-葡萄汁稀释的甲磺酸多拉司琼注射液1.2mg/kg后，平均表观清除率和t_1/2β分别比健康成人相同剂量的高34%和短21%。
2岁以下没有进行药代动力学研究。

遮光，密闭保存。

低硼硅玻璃安瓿，1支/盒。

24个月。

国家食品药品监督管理局标准YBH02322011

国药准字H20110068

企业名称：辽宁海思科制药有限公司
生产地址：辽宁省兴城市曹庄工业园区
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