盐酸托鲁地文拉法辛缓释片

【药品名称】

通用名称：盐酸托鲁地文拉法辛缓释片
商品名称：若欣林
英文名称：Toludesvenlafaxine Hydrochloride Sustained-release Tablets
汉语拼音：YanSuanTuoLuDiWenLaFaXinHuanShiPian

【成份】

本品活性成份为盐酸托鲁地文拉法辛。

【性状】

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】

用于抑郁症。

【规格】

40mg（按C₂₄H₃₁NO₃.HCl计）

【用法用量】

本品应在每日相对固定的时间服用，可以空腹或餐后口服，每日一次。本品应整体服下，避免压碎、咀嚼或溶解后服用。
本品推荐剂量为每日 80 mg 至 160 mg。起始剂量为每日 40 mg，可根据患者个体反应在一周内增加至每日 80 mg，最大剂量不超过每日 160 mg。
本品与所有的抗抑郁药一样，治疗期间应根据病情调整剂量。一般认为在抑郁症的急性期症状治疗有效后，需要继续服药巩固治疗数月或更长时间。在治疗中应定期评估治疗有效的患者继续用药的必要性。
停止治疗
选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）均有停药相关症状报告（参见【注意事项】）。当患者停用本品时应注意监测这些症状，建议逐渐减量，勿突然停药。如果在减药或停药过程中出现不能耐受的反应，可以考虑恢复至先前的处方剂量，之后可再以更慢的速度减量。临床上可依据剂量、疗程和患者个体差异决定逐渐减量的时间。 
特殊人群 
肝功能不全患者 
尚无肝功能不全患者使用本品的临床安全有效性数据。 
肝硬化和轻度至中度肝功能不全的患者与健康人相比，对药物的清除率下降、清除半衰期延长，使用本品时，可能涉及降低剂量。肝硬化患者的药物清除率有较大个体差异，建议个体化用药。
肾功能不全患者
尚无肾功能不全患者使用本品的临床安全有效性数据。 
肾功能不全患者（GFR = 10-70 mL/min）与健康人相比，对药物的清除率下降、清除半衰期延长，使用本品时，可能涉及降低剂量。肾功能不全患者的药物清除率有较大个体差异，建议个体化用药。
儿童 
尚无 18 岁以下儿童和青少年患者使用本品的临床安全有效性数据。
老年患者 
老年患者用药应当谨慎，剂量应个体化，如果需要增加剂量，应仔细监测患者情况。

【不良反应】

恶心、头痛、头晕是导致治疗终止的常见不良反应。

【禁忌】

过敏  
禁用于已知对本品的活性成分或任一辅料过敏的患者  单胺氧化酶抑制剂（MAOls） 因为存在增加发生 5-羟色胺综合征的风险，所以禁止同时使用 MAOIs。停用本品至少 7 天，方可使用 MAOls；MAOls 停药至少 14 天后，方可使用本品。

【注意事项】

临床症状的恶化和自杀风险  
       患有抑郁症的成年和儿童患者, 无论是否服用抗抑郁约物, 他们的抑郁症都有可能恶化, 并有可能出现自杀意念和自杀行为以及行为异常变化，这种风险一直会持续到病情发生明显缓解时为止。已知抑郁和某些精神障碍与自杀风险有关，并且这些精神障碍本身为自杀的最强的预兆。然而，长期以来一直有这些的担忧：在某些患者治疗早期，抗抑郁药物可能对诱导抑郁症状恶化，以及产生自杀意念、行为中起着作用。抗抑郁药物（SSRIs 和其他）短期安慰剂对照研究汇总分析显示，在患有抑郁症（MDD）和其它精神障碍的儿童、青少年和青年（18-24 岁）中，与安慰剂相比，抗抑郁药物增加了产生自杀想法和实施自杀行为（自杀意念、行为）的风险。但短期的临床试验没有显示，在年龄大于 24 岁的成年人中，与安慰剂相比，使用抗抑郁药物会增加自杀意念、行为的风险；在年龄 65 岁及以上的成年人中，使用抗抑郁药物后，自杀意念、行为的风险有所降低。 ； 在患有抑郁症、强迫症（OCD）或其它精神障碍的儿童和青少年中进行的安慰剂对照试验（共计 24 项短期临床试验，9 种抗抑郁药物，包括逾 4400 例患者）和在患有抑有郁症或其它精神障碍的成年患者中进行的安慰剂对照试验（共计 295 项短期临床试验[中位持续时间为 2 个月]，11 种抗抑郁药物，逾 77000 例患者），各种药物引起的自杀意念、行为的风险有很大的差异，但是大部分的约物研究显现出较年轻患者自杀意念、行为风险增加的趋势。在各个不同的适应症中，自杀意念、行为的绝对风险不同，在抑郁症中的绝对风险最高。虽然在各个适应症中的绝对风险有所不同（药物和安慰剂相比），但是，在不同适应症的年龄层中的风险相对稳定。下表提供了风险差异（每 1000 名患者中药物和安慰剂治疗产生的自杀意念、行为风险差异的例数）。  在儿童临床试验中没有自杀事件发生。在成人临床试验中有自杀事件的发生，但是发生的数量不足以对药物在自杀中的影响做出结论。  
       自杀意念、行为的风险在长期用药过程中（如几个月后）是否会延续尚不可知。但是，从在成年抑郁症患者中进行的安慰剂对照的维持治疗临床试验的证据充分显示，使用抗抑郁药物可以延缓抑郁症的复发。 
       无论治疗哪种适应症，对接受抗抑郁药物治疗的所有患者，都应当适当监察和密切观察其临床症状恶化、自杀倾向以及行为变化异常情况。尤其在药物最初治疗的数月内，及增加或减少剂量的时候。
       用抗抑郁约物治疗患有抑郁症、其它精神病性或非精神病性障碍的成年和儿童患者时，可以出现下列症状： 焦虑、激越、惊恐发作、失眠、易激惹、敌意、攻击性、冲动、静坐不能（精神运动性不安）以及轻躁狂和躁狂。虽然尚未建立这些症状的出现与抑郁症的恶化和/或自杀冲动的产生之间的因果关系，但注意到了这些症状的出现可能是产生自杀倾向的先兆。  当患者的抑郁症状持续恶化，出现自杀倾向，或出现可能是抑郁症状恶化或自杀倾向的先兆症状时，应当仔细考虑包括可能中止药物治疗在内的治疗方案调整。如果这些症状是严重的、突发的、或与患者当前症状不符合时更应如此。  如果决定中正治疗，剂量应当尽快递减，但需意识到突然停约可能会引起某些症状（参见【注意事项）和（用法用量】）。
       用抗抑郁药物治疗患有抑郁症或其它精神病性或非精神病性障碍的儿童患者时，应当提醒家属以及看护者有必要监察患者是否出现激越、易激惹、行为异常变化、其它以上提及的症状以及出现自杀倾向的情况，一旦出现，马上向医疗卫生专业人士汇报这些症状。家属以及看护者应当每天对患者进行以上监察。使用本品时，处方应当从最小量开始，并配合良好的患者管理，以减少过量用药的危险。  双相情感障碍患者的筛查  抑郁发作可能是双相情感障碍的初期表现。一般认为（虽然未通过对照试验明确），单用抗抑郁药物治疗这类发作可能增加具有双相情感障碍危险患者的混合型/躁狂发作的可能性。尚不明确以上提及的症状是否意味着可能出现这种转变。然而，在用抗抑郁药物开始治疗之前，应当对有抑郁症状的患者进行充分的筛查，以确定他们是否具有双相情感障碍的危险；该筛查应当包括自杀家族史，双相情感障碍和抑郁症家族史在内详细的精神病史。应当注意本品未经批准用于治疗双相情感障碍的抑郁发作。 
       对使用本品的所有患者应当给予适当监测和密切观察临床症状恶化和自杀行为，应当提醒患者、家人以及看护者警惕患者是否出现焦虑、激越、惊恐发作、失眠、易激急、敌意、攻击性、冲动、静坐不能（精神运动性不安）轻躁狂、躁狂、其它行为异常变化、抑郁症状恶化以及出现自杀倾向的情况，尤其在开始治疗或者是改变剂量或改变剂量方案期间。必须考虑可能存在自杀企图的风险，尤其对抑郁症患者，应当给予最小包装量（即盒数）的药物，同时对患者进行有效管理，以减少过量的风险。 
       已知自杀行为预示着抑郁症和其他某些精神疾病的风险，反之这些疾病本身也是自杀的高危因素。汇总分析短期、安慰剂对照试验显示治疗抑郁症和其他精神疾病时，抗抑郁药物（SSRIs 和其它）会增加儿童、青少年和青年（18-24 岁）的自杀风险。短期的对照试验研究未显示在 24 岁以上的成人中使用抗抑郁药物，自杀的风险与安慰剂相比有所增加。在 65 岁及以上的成人中使用抗抑郁药物，自杀的风险与安慰剂相比有所减少。 ； 类以其它 5-羟色胺能药物，使用本品治疗尤其是在合并使用其它作用于 5-羟色胺递质系统的药物（包括曲坦，SSRIS，SNRIS，苯内胺，锂盐，西布曲明，芬太尼和其类以物，曲马多，美沙芬，哌替啶，美沙酮，喷他佐辛，或圣约翰草[金丝桃属植物提取物]）、或可能损害 5-羟色胺代谢的药物（如 MAOIS，包括利奈唑胺[一种抗生素，是可逆性、非选择性的 MAOI]和亚甲蓝）或抗精神病药或其他多巴胺拮抗剂时，可能会发生潜在威胁生命的 5-羟色胺综合征（一种有潜在生命威胁的情况）或神经阻滞剂恶性综合征（NMS）样反应。5-羟色胺综合征可能包括精神状态改变（例如：激越、幻觉和昏迷）、自主神经不稳定（例如：心动过速、血压不稳和体温过高）、神经肌肉失常（例如：反射亢进、平衡失调）和/或胃肠道反应（例如：恶心、呕吐和腹泻）。5-羟色胺综合征最严重的表现形式和 NMS 相似，包括体温过高、肌僵硬、伴有可能生命体征快速波动的自主神经不稳定和精神状态改变。 
       如果临床上有合理需要，要合并使用本品和其他能影响 5-羟色胺能和/或多巴胺能神经递质系统的药物，建议仔细观察病人，尤其在治疗初始和剂量增加阶段。 不建议合并使用本品和 5-羟色胺前体（如：色氨酸补充剂）。  与单胺氧化酶抑制剂（MAOIS）潜在的相互作用 ； 如果停用 MAOIs 不久后开始本品治疗，或停用本品不久就开始 MAOIs 治疗，可能会发生不良反应、有时甚至是严重不良反应。这些不良反应包括震颤、肌痉挛、多汗、恶心、呕吐、潮红、头晕、伴有类似于恶性综合征的体温过高、癫痫发作、以至死亡。已有关于药理作用类似于本品的其它抗抑药合并 MAOIs 产生严重、甚至致死性的不良反应报告，如 MAOIs 合并 SSRIs 类药物。这些不良反应还包括：体温过高、强直、肌痉挛和生命体征不稳定、精神状态的改变（包括极度的激越，逐渐进展为谵妄和昏迷）。有报告在三环类抗抑郁药（TCAs）合并 MAOIs 治疗的一些病例中出现恶性综合征（严重体温过高、癫痫发作），有时可以致命。在停用 TCAs 后很快使用 MAOIs 治疗的患者中也有类似报告。尚无合并使用本品和 MAOIs 的人体和动物研究，因为本品同时抑制去甲肾上腺素和 5-HT 的再摄取，因此本品不能与 MAOIs 同时服用，在至少停用 MAOIs14 天后，才能使用本品，或者至少停用本品 7 天后，才能使用 MAOIs。
5-羟色胺综合征 
       类似其它 5-羟色胺能药物，使用本品治疗时，可能发生 5-羟色胺综合征，无其是在与其它可能作用于 5-羟色胺递质系统的药物合用时（包括曲坦，SSRIS，SNRIs，苯丙胺，锂盐，西布曲明，圣约翰草，芬太尼及其类似物曲马多，美沙芬，他喷他多，哌替啶，美沙酮，喷他佐辛，三环类抗抑郁药，色氨酸和丁螺环酮），与损害 5-羟色胺代谢的药物包括 MAOIs，例如亚甲蓝合用时，与 5-羟色胺前体物质（如：色氨酸补充剂）合用时，与抗精神病药物或与其他多巴胺拮抗剂合用时。 5-羟色胺综合征可能包括精神状态的改变（例如，激越、幻觉、谵妄、昏迷）、自主神经不稳定（例如，心动过速、血压不稳、体温过高、发汗、潮红和头晕）、神经肌肉系统失调（例如，震、强直、肌痉挛、反射亢进、动作失调）、癫痫发作和胃肠道症状（例如，恶心、呕吐、腹泻）。最严重的 5-羟色胺综合征与抗精神病药物恶性综合征的表现相似，包括体温过高、肌肉强直、自主神经不稳定可能伴有生命体征的快速波动，以及精神状态的改变。  
       禁正本品与 MAOIs（用于治疗精神疾病）合用。正在接受利奈唑胺或静脉用亚甲蓝等 MAOI 治疗的患者也不应开始使用本品。所有报告中亚甲蓝的给药途径均为 1 mg/kg 至 8 mg/kg 剂量范围内的静脉给药。没有报告采用其他途径（例如口服片剂或局部组织注射）或较低剂量给予亚甲蓝。在某些情况下，正在服用本品的患者可能必须接受利奈唑胺或静脉用亚甲蓝等 MAOI 治疗。在开始 MAOI 治疗之前应先停用本品。
         如果临床上有合理需要，要合并使用本品和某种 SSRI、SNRI 或其他血清素能药物（例如曲普坦类药物、三环类抗抑郁药、米氮平、芬太尼、锂盐、曲马多、丁螺环酮、色氨酸和圣约翰草），建议密切观察患者情况，尤其在治疗初期和增加剂量时。 
         不推荐合并使用本品和 5-羟色胺前体物质（如：色氨酸补充剂）。  
         当上述事情发生时，必须立即停用本品及任何合并使用的血清素能药物，并开始对症支持治疗。  
闭角型青光眼  
对于解剖结构中房角狭窄的、未进行明确的虹膜切除术的患者，使用多种抗抑郁药物后出现的瞳孔扩大可能会引起房角关闭所致的青光眼发作。  
血压升高 
       在本品治疗抑郁症的 II 期和 III 期临床研究中，9 例患者（1.57%）报告血压升高（7 例轻度、2 例中度），2 例患者（0.35%）报告轻度的舒张压升高，1 例患者（0.17%）报告轻度的收缩压升高的不良反应。 
       由于在临床研究中观察到血压升高，因此接受本品治疗的患者应定期监测血压。高血压患者，在开始本品治疗前应控制血压。伴随高血压、心血管或脑血管疾病（可能受到血压升高的影响）的患者，使用本品时应谨慎。 血压持续升高可能产生不良后果。对于在接受本品治疗时出现血压持续升高的患者，应考虑减量或停药。  
一般注意事项： 
停用本品 ； 
       对于使用本品治疗的患者停药时应系统评估其停药症状，当患者突然的停药或高剂量药物减少时会出现一些新的症状，出现的频率随看药物的剂量和治疗时间的增加而增高。报告的症状包括：激越、厌食、焦虑、意识模糊、协调和平衡障碍、腹泻、头晕、口干、情绪烦躁、肌束震颤、疲劳、头痛、轻躁狂、失眠、恶心、神经质、恶梦、感觉异常（电击样感觉）、嗜睡、出汗、震颤、眩晕和呕吐。 
       在 SNRIS 和 SSRIS 上市后陆续有一些停药后不良事件自发的报告，尤其在突然停药时常可见：情绪烦躁、易激惹、激越、头晕、感觉异常（如电击感）、焦虑、意识模糊、头痛、昏睡、情绪不稳定、失眠、轻躁狂、耳鸣和癫痫发作等。以上表现一般为自限性，也有严重停药反应的报告。 ； 当患者停用本品时，应注意监测这些可能出现的停药症状。本品应逐渐减量，避免突然停药，并且对患者进行监控。如果在减药和停药过程中出现难以耐受的症状时，可以考虑恢复至先前治疗剂量，随后医生再以更慢的速度减量。 
失眠和神经质；本品可能会引起失眠和神经质。 
体重的变化 ； 本品可能会引起体重下降。 
食欲的变化 ； 本品可能会引起厌食。 
诱发躁狂/轻躁狂 ； 本品可能会引起躁狂或轻躁狂。据报告已上市的抗抑郁药物治疗抑郁症时也有少数的患者出现躁狂或轻躁狂。和所有的抗抑郁药物一样，本品慎用于有双相情感障碍病史或家族史的患者。  
攻击性行为 ；较小比例的曾经接受抗抑郁药物治疗的患者可能发生攻击性行为。与使用其它抗抑郁药物类似，对于具有攻击性倾向病史的患者使用本品需要谨慎。 
低钠血症 ； 通常在低血容量或者脱水患者中，使用 SSRIs 和 SNRIs 药物时可能发生低钠血症和/或抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）。老年患者、服用利尿剂的患者和由于其他原因导致的低血容量者，有较天的风险出现低钠血症。在大多数情况下，低钠血症是由于抗利尿素分泌异常综合征引起的。有病例报告血清钠低于 110 mmol/L。对于出现低钠血症症状的患者应考虑停用本品，并且采取合适的医学干预措施。 
低钠血症的症状包括头痛、思想集中困难、记忆损伤、意识模糊、虚弱、可能导致跌倒的摇摆不定。严重或急性的症状包括幻觉、晕、癫痫发作、昏迷、呼吸停止和死亡。 
惊厥 ； 和其它抗抑郁药物一样，有惊厥史的患者应慎用本品。 
癫痫发作 ； 和其它抗抑郁药物一样，本品应慎用于有癫痫发作病史的患者，当患者癫痫发作时应停药。
异常出血 ； SSRIs 和 SNRIs 可能增加出血事件发生的风险，包括瘀斑、血肿、瘀点、胃肠道出血和危及生命的出血。与阿司匹林、非甾体类抗炎药的抗炎约、华法林和其它抗凝药或已知可影响血小板功能的其他药物合并使用可能会增加该风险。病例报告和流行病学研究（病例对照和组群设计）已经证明干扰 5-羟色胺再摄取的药物与胃肠道出血的相关性。与使用 SSRIs 和 SNRIs 药物相关的出血事件包括瘀斑、血肿、鼻、瘀点和有生命危险的出血。 在使用本品的病人中出血的风险可能增加。当本品与非甾体性抗炎药、阿司匹林或其他任何影响凝血的药合用时，应告患者这具有异常出血风险。 抑制 5-羟色胺再摄取的药物可导致血小板聚集的异常，和其它 5-羟色胺再摄取抑制剂一样，有出血倾向的患者，包括使用抗凝药和血小板抑制剂的患者应慎用本品。  
血清胆固醇的升高 ； 本品可能引起血清胆固醇的升高。 ； 
间质性肺病和嗜酸细胞性肺炎 ； 对于进行性呼吸困难、咳嗽或胸部不适症状的患者，使用本品时应注意间质性肺病或嗜酸细胞性肺炎的可能性，应该对这些患者立刻进行医学评估，并且考虑停止使用本品治疗。 用于有伴发疾病的患者 本品用于伴有驱体疾病的患者可能会影响血液动力学和代谢，处方时需加以注意。 使用本品的患者建议监测血压。在进行本品治疗前，应该对先前存在的高血压进行控制。那些原有基础疾病会因血压升高而恶化的患者应谨慎。 ； 对于近期心肌梗塞或不稳定心脏疾病史的患者，尚缺之应用本品的经验，敌难以进行评价。因此这些患者应慎用该药。 使用本品治疗时应注意可能由于心率增加会危及伴有潜在疾病（如甲状腺功能亢进、心力衰竭或近期的心肌梗塞）的患者的安全，无其在服用高剂量情况下时。因此，对于可能由于心率加快而影响健康状况的患者应慎用该药。 对有严重心律失常或 QTc 延长的高风险因素患者开处本品时，应考虑风险收益比。 
性功能障碍 ； SSRIs 和 SNRIs 可能会引起性功能障碍的症状。已有报告显示，长期的性功能障碍症状在停用 SSRIs 和 SNRIs 后乃然持续。本品临床研究中采用业利桑那性体验量表（ASEX）对性功能障碍进行评估，本品与安慰剂之间无差异。 静坐不能/精神运动性不安 使用本品时若出现静坐不能，其特征表现为主观性的、不愉快的或令人苦恼的坐立不安，需要来回走动，并且常常伴无法静坐或安静站立。可能发生于治疗的前几周内。如果患者发生了这些症状，增加剂量可能有害。
口干 ； 本品可能会引起口干。这可能会增加龋齿风险，应建议患者注重口腔卫生。 ； 
糖尿病 ； 糖尿病患者应用 SSRI 时，可能会影响目前的血糖水平。所以，可能需要调整胰岛素和/或其他抗糖尿病口服药物的剂量。 
患者用药信息 ； 医生或其他医疗卫生专业人士应当告知患者、他们的家属和他们的看护人有关使用本品治疗的利益和风险，并且告知他们正确的用药方法。 ； 应建议患者关注以下内容，并要求他们在服用本品时出现这些情况时及时通知医生。 临床症状的恶化及自杀风险：应当鼓励患者、他们的家属和他们的看护者警惕下列症状的发生：焦虑、激越，惊恐发作、失眠、易激惹、敌意、攻击性、冲动、静坐不能（精神运动性不安）、轻躁狂、躁狂、其它行为异常变化、抑郁症状恶化、自杀意念、尤其是在使用抗抑郁药物治疗的早期和增加或减少剂量时。由于这些变化可能是突发的，因此建议患者的家属及看护者每天都查找这些症状是否出现，应当向患者的医生或医疗卫生专业人士报告这些症状，尤其是出现严重的、突发的或不同于患者主诉的症状。因为这下症状可能增加自杀意念和行为的发生率，有密切监察和改变药物治疗的必要。  对认知和运动功能的妨碍  任何精神活性药物可能损害判断、思维和运动的执行能力。因此，患者在驾驶车辆和操纵危险的机器时应谨慎。  
伴随用药  因为药物之间有潜在相互作用的可能，建议患者正在或准备服用任何处方药或非处方药（包括草药和营养补充剂）时通知医生。  患者应该对本品合并下列药物引起 5-羟色胺综合征的风险保持谨慎，这些药物包括曲坦、曲马朵、苯内胺、色氨酸补充剂和其他 5-羟色胺能的药物。  应告知患者，本品可能导致轻度的瞳孔扩大，而在敏感个体中，可能会引起闭角型青光眼发作。现有青光眼大多为开角型青光眼，因为闭角型青光眼在确诊后可以通过虹膜切除术治疗。开角型青光眼并非闭角型青光眼的风险因素。患者可能希望进行检查，以确定自己是否是高危的闭角型青光眼，若是则采用预防措施（例如虹膜切除术）。  患者对于本品和非甾体性抗炎药、阿司匹林、华法令或其他影响血小板凝集的药物合用时应谨慎，因为这些药物和影响 5-羟色胺再摄取的精神治疗药物合用与出血风险增加相关。  
酒精  建议患者服用本品时应戒酒。  
过敏反应  建议当患者出现皮疹、荨麻疹和与过敏有关的表现时通知他们的医生。  
妊娠  建议患者在治疗期内怀孕或准备怀孕时通知她们的医生。  
哺乳  患者如果是母乳喂养婴儿，应通知她们的医生。  
驱体和精神依赖  建议医生应仔细评估和密切随访有药物滥用史的患者，以及时发现他介对本品的误用或滥用（如：耐受性增强、药物的加量和觅药行为）。

【孕妇及哺乳妇女用药】

妊娠 
孕妇使用本品的安全性尚未建立。如果在治疗期间发生怀孕或计划怀孕，应告知医师。仅当使用本品的益处确大于可能的风险时方可使用本品。如果本品一直用至分娩或分娩前，应考虑到新生儿出现的停药反应。 
流行病学资料提示，妊娠期使用 SSRIs，尤其是在妊娠后期，可增加新生儿持续性肺高压（PPHN）的风险。尽管尚无研究探索 PPHN 与 SNRI 治疗的相关性，但是考虑到本品的相关作用机制（抑制 5-羟色胺的重吸收），不能排除该潜在风险。 如果母亲在妊娠后期使用了 SSRI/SNRI，新生儿可发生下列症状：易激惹、震颤、张力减低、持续哭闹和吸吮及睡眠困难。这些症状可能是因 5-羟色胺能效应或暴露症状所致。在大多数情况下，这些并发症在分娩后立即出现或在分后 24 小时内出现。 
致畸作用 
在孕妇中目前尚无适当和对照良好的研究。除非必须，否则本品不应用于孕妇。  
非致畸作用 
妊娠后 3 个月的胎儿暴露在 SNRIs（5-HT 和去甲肾上腺素再摄取抑制剂）或 SSRIs 治疗的环境下，分娩后住院时间延长、呼吸支持和胃管喂养的并发症增多。报告的临床表现还包括呼吸窘迫、紫绀、肌张力增高/降低、 体温不稳定、喂养困难、呕吐、低血糖、反射亢进、震颤、易激惹和哭泣不止等。这些表现与 SSRIs 和 SNRIs 的直接毒性作用相似，也可能是一种停药综合征。需要注意的是部分患者的临床表现与 5-HT 综合征相似。
当给孕期后 3 个月的孕妇使用本品时，医生应仔细权衡治疗的利弊。 
产程和分娩 
本品对于人类产程和分娩过程的作用不明。 
哺乳妇女 
本品对喂养的胎儿有潜在严重不良反应的可能，必须考虑母亲用药的必要性，并在停止哺乳和停药之间作出选择。

【儿童用药】

禁用。尚无18岁以下儿童和青少年使用本品的安全有效性数据。

【老年用药】

尚无65岁以上老年患者使用本品的安全有效性数据。

【临床试验】

在一项为期 8 周、多中心、随机、双盲、 安慰剂对照、固定剂量（80 mg 或 160 mg 每日一次）的 III 期临床研究中，确证了本品治疗抑郁症的有效性和安全性。该研究共纳入 552 例符合 DSM-5 诊断标准的成人抑郁症患者，分别接受 80 mg（n = 184）或 160 mg（n = 184）本品或安慰剂（n = 184）治疗。该项研究中采用蒙哥马利-艾斯伯格抑郁量表（MADRS）10 项评分总分较基线的变化为主要疗效指标，次要疗效指标为治疗终点时 17 项汉密尔顿抑郁量表（HAM-D17）总分较基线的变化、临床总体印象量表一总体进步（CG-D）评分、临床总体印象量表一 疾病严重程度（CGI-S）评分的变化、汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分的变化、HAM-D17 因子分的变化、MADRS 有效率和缓解率、HAM-D17有效率和缓解率、席汉残疾量表（SDS）评分变化。 该项研究结果表明，治疗 8 周后 MADRS 总分较基线的变化，80 mg 组和 160 mg 组相对安慰剂组的 LSM 的差值分别为-5.46 和-5.06，差异均具有统计学意义（p<0.0001）。治疗 8 周后 HAM-D17总分较基线的变化，80 mg 组和 160 mg 组相对安慰剂组的 LSM 的差值分别为-3.57 和-3.24，差异均具有统计学意义（p<0.0001）。治疗 8 周后 80 mg 组和 160 mg 组的 MADRS 有效率分别为 79.89% 和 73.91%，均优于安慰剂组（42.39%）；治疗 8 周后 80 mg 组和 160 mg 组的 MADRS 缓解率分别为 51.63% 和 52.17%，均优于安慰剂组（30.98%）。 治疗 8 周后 80 mg 组和 160 mg 组的 HAM-D17缓解率分别为 41.85% 和 39.13%，均优于安慰剂组（25.54%）。同时显示本品对 HAM-D17量表中一些特定因子如焦虑/躯体化因子、认知障碍因子、阻滞因子的改善明显优于安慰剂。本品治疗组中汉密尔顿焦虑量表（HAMA）总分及因子、临床总体印象量表一总体进步（CGI-I）、临床总体印象量表一疾病严重程度（CGI-S）、以及席汉残疾量表（SDS）总分的改善均显著优于安慰剂组，进一步验证了本品的有效性。  表 4. 治疗 8 周时 MADRS 和 HAM-D17总分较基线的变化值（FAS）

【药理作用】

盐酸/托鲁地文拉法辛在体内快速转化为活`性代谢产物 O-去甲基文拉法辛（ODV）。盐酸托鲁地文拉法辛抗抑郁的确切作用机制尚不明确，但被认为与通过抑制 5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）的再摄取而增强中枢神经系统的 5-HT、NE 效应有关。体外试验显示，ODV 是强和选择性的 5-HT、NE 再摄取抑制剂。

【药理毒理】

遗传/毒性 
盐酸托鲁地文拉法辛 Ames 试验、体外中`国仓鼠肺成纤维（CHL）细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓细胞微核试验结果均为阴性。  
生殖毒性 
生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性和雌性大鼠经口给予盐酸托鲁地文拉法辛 30、100、300 mg/kg/天，雌性大鼠于交配前 2 周给药持续至妊娠第 7 天，雄性大鼠于交配前 4 周和交配期间给药，与给药雌性大鼠进行交配，并继续给药至 9 周再与未^给药雌性进行交配。300 mg/kg 剂量下未给药及给药组雌鼠受孕率、着床腺数、活胎数降低，着床前去失率、总去失数和总去失率升高，给药雌鼠与未给药雌鼠表现相似，故认为受孕率及着床降低可能系盐酸托鲁地文拉法辛干扰雄鼠生育能力所致，母体毒性主要表现为孕鼠体重增重轻微降低。 胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠于妊娠第 6-17 天经口给予盐酸托鲁地文拉法辛剂量达 300 mg/kg/天，兔于妊娠第 6-18 天经口给予盐酸托鲁地文拉法辛剂量达 156 mg/kg/天（以 AUC 计，分别约为人最大推荐剂量 160 mg/天的 7.5 倍、0.13 倍），均未见胚胎-胎仔毒性。 大鼠围产期发育毒性试验中，大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期第 21 天经口给予盐酸托鲁地文拉法辛 30、100、300 mg/kg/天，300 mg/kg/天剂量下母体体重增重及摄食量一过性轻度降低，子代体重轻度下降，NOAEl 为 100 mg/kg（以 AUC 计，约为人最大推荐剂量 160 mg/天的 1.2 倍）。 盐酸托鲁地文拉法辛可透过胎盘及乳汁。 
致癌性 
未开展盐酸托鲁地文拉法辛的致癌性试验。 盐酸托鲁地文拉法辛的体内代谢产物 ODV 的琥珀酸盐（琥珀酸去甲文拉法辛）在小鼠和大鼠 2 年经口给药致癌试验中未见肿瘤发生率增加。小鼠给予琥珀酸去甲-文拉法辛达 500/300 mg/kg/天（给药 45 周后降低至 300 mg/kg/天，剂量以游离碱计），以 mg/m²计，小鼠 300 mg/kg/天约相当于盐酸托鲁地文拉法辛人最大推荐剂量 160 mg/天的 13 倍。大鼠给予琥珀酸文拉法辛达 300 mg/kg/天（雄性）或 500 mg/kg/天（雌性）（剂量以 游离碱计），以 mg/m²计，分别约相当于盐酸托鲁地文拉法辛人最大推荐剂量 160 mg/天的 26 倍（雄性）或 44 倍（雌性）。

【药代动力学】

吸收 
单/次口服本品 20-200 mg/天后，主要代谢产物 ODV 的中位`达峰时间为 6-8 小时，ODV 的 Cmax 和 AUC 随剂量的增加近似成比例地增大。多次口服本品 40-160 mg/天，连续给药 3 天后血浆中 ODV 可达稳态血药浓度，中位达峰时间为 3-6 小时，稳态下 ODV 的 Cmax 和 AUC 呈剂量比例关系。  多次口服本品 40-160 mg/天后，ODV 的系统暴露轻度增加，蓄积因子约为 1.20，表明本品在体内无明显蓄积。 健康受试者单次空腹和餐后（高脂餐，约含有 800-1000 卡路里热量）口服^本品 120 mg 后，餐后 0DV 的达峰时间延长约 4 小时，峰浓度升高约 65%，相对生物利用度约为 106%。  本品规格分为 80 mg/片和 40 mg/片。在空腹条件下，口服本品 80 mg/片和 2 × 40 mg/片的平均血药浓度变化趋势相近，主要药代动力学行为基本一致，80 mg/片和 2X40 mg/片相比，Cmax、AUCo-t 和 AUCo-均略有降低，其几何最小二乘均数比值分别为 85.29%、82.68% 和 82.95%。  
分布 
盐酸托鲁地文拉法辛与人血浆蛋白结合率为 90.5%，主要代谢物 0DV 的血浆蛋白结合率为 27.5%。本品口服稳态时 ODV 的平均表观分布容积（Vz/F）约为 197-256L。 本品未在人体中开展进入乳汁、透过胎盘屏障及血脑屏障试验。 
消除 
本品多次口服稳态时 ODV 的平均半衰期约为 9-10 小时，清除率（CLss/F）约为 15-18L/h。 
代谢 
体外代谢稳定性试验表明托鲁地文拉法辛在人肝 S9 和人肠 S9 中易发生酯水解代谢，主要由 CES2 酶催化，CES1 和胆碱酯酶部分参与。托鲁地文拉法辛在 Caco-2 细胞和全血中也可部分发生水解代谢。 在人肝微粒体和肝细胞中代谢研究证实，托鲁地文拉法辛主要通过酯水解代谢为 ODV，再由 ODV 进一步代谢为 N-去甲基 ODV 和 ODV 的葡萄糖醛酸结合物，未发现其它与托鲁地文拉法辛有关的代谢物。多种 UGT 酶均能催化 ODV 的葡萄糖醛酸结合代谢过程，其中 UGT2B15 孵育体系生成-量最多。  ODV 主要通过 UGT 酶及氧化酶代谢，CYP3A4 酶可氧化代谢为 N-去甲基文拉法辛，CYP2D6 基本不参与 ODV 的氧化代谢，对弱和强 CYP2D6 基因分型的受试者药时曲线的行为是相似的。  
排泄
单次口服本品 72 小时后，约 50% 的口服药物经肾脏以 ODV 形式排泄。

【贮藏】

密封，不超过25℃保存。

【包装】

80mg*7片

【有效期】

24月

【批准文号】

国药准字H20220028

【生产企业】

上市许可持有人：山东绿叶制药有限公司
注册地址：山东省烟台市高新区创业路15号
企业名称：山东绿叶制药有限公司
生产地址：山东省烟台市莱山区宝源路9号
邮政编码：264003
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