布地奈德福莫特罗粉吸入剂

核准日期：2007年02月20日
修改日期：2009年01月24日
2010年08月31日
2011年08月03日
2018年03月06日
2018年06月28日

严禁用于食品和饲料加工

本品为复方制剂，其组份为：布地奈德(80微克/吸)和富马酸福莫特罗(4.5微克/吸)。

本品为多剂量粉吸入剂，在储库型干粉吸入装置中的内容物为白色或类白色颗粒。
每吸药物输出量(从吸嘴中输出的剂量)包括有效药物成份如下：布地奈德80微克/吸和二水合富马酸福莫特罗4.5微克/吸。
本品80微克/4.5微克/吸所给出的布地奈德和福莫特罗剂量分别对应于相应都保产品的单剂剂量，如：布地奈德100微克/吸(标定剂量)和福莫特罗6微克/吸(标定剂量)。

本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效β₂-受体激动剂的哮喘病人的常规治疗：吸入皮质激素和“按需”使用短效β₂-受体激动剂不能很好地控制症状的患者;或应用吸入皮质激素和长效β₂-受体激动剂，症状已得到良好控制的患者。
注意：本品(80微克/4.5微克/吸)不适用于严重哮喘患者。

80微克/4.5微克/吸，60吸/支

本品不用于哮喘的初始治疗。本品应个体化用药，并根据病情的严重程度调节剂量。这不仅在开始使用复方制剂时需要注意，当需要调节维持剂量时也需要注意。如果某个患者所需联合治疗的剂量超出了复方制剂的范围，则应增开适当剂量的β₂受体激动剂和/或皮质激素的单药吸入制剂。
剂量应逐渐减到能有效控制患者哮喘症状的最小剂量。患者应由医师定期复查评价以确保其使用最佳的本品剂量。若使用最小推荐量后能长期控制症状，下一步则需要考虑尝试单独使用吸入皮质激素。
对于本品，有两种使用方法：
A.维持治疗：本品作为常规维持治疗，另配快速起效的支气管扩张剂作为缓解药。
B.维持、缓解治疗：本品作为日常维持治疗，和按需缓解治疗。
A.维持治疗：
本品作为常规维持治疗，另配快速起效的支气管扩张剂作为缓解药。建议患者任何时候均随身携带另配的快速支气管扩张剂。
成人(18岁和18岁以上)：1-2吸/次，一日2次，有些患者可能需要使用量达到4吸/次，一日2次。
青少年(12-17岁)：1-2吸/次，一日2次。
儿童(6岁和6岁以上)：2吸/次，一日2次。
在常规治疗中，当一日2次剂量可有效控制症状时，应逐渐减少剂量至最低有效剂量，甚至一日一次给予本品。
快速支气管扩张剂用量的增加表明潜在病情有所加重，应重新评估哮喘治疗。
低于6岁的儿童：不推荐低于6岁的儿童使用本品。
B.维持、缓解治疗：
患者除了按日常维持剂量使用外，还可在症状加重时按需使用本品，患者应该被告知随身携带本品，用于缓解治疗。
对于下列患者应特别考虑使用本品维持、缓解治疗：
Ø哮喘控制不佳和过于频繁地使用缓解药物。
Ø既往有哮喘加重而需要医疗干预。
如果患者频繁地按需吸入本品，需要严密监测剂量相关的不良反应。
成人和青少年(12岁及12岁以上)：推荐的维持剂量为每天2吸，可以早晚各吸入1吸，也可以在早上或晚上一次吸入2吸。在有症状出现的情况下，额外吸入一吸。如果在使用几分钟后，症状仍然没有得到缓解，需再另加一吸。单次使用不得超过6吸。
每日总剂量通常不需要超过8吸，但在短期内可增加到12吸。强烈建议每日使用需要超过8吸的患者就诊，应该再次评估患者并重新考虑调整维持用药。
12岁以下的儿童：
不建议使用本品维持、缓解疗法。
一般信息：
特殊患者群：老年患者不需要调整剂量。尚无肝肾功能损害的患者使用本品的资料。因为布地奈德和福莫特罗主要通过肝脏代谢清除，故严重肝硬化患者的药物暴露量估计会增加。
正确使用都保的说明：
都保是吸入气流驱动的，即当患者通过吸嘴吸药时，药物将随吸入气流进入气道。
注意：指导患者(正确使用都保)是非常重要的,请详见都保使用指南.

因为本品含有布地奈德和福莫特罗，这两种药物的不良反应在使用本品时均可出现。两药合并使用后，不良反应的发生率并未增加。最常见的不良反应是β₂-受体激动剂治疗时所出现的可预期的药理学不良反应，如震颤和心悸。这些反应通常是轻度的并在治疗后的几天内消失。
下面按照系统器官分类和发生频率列出了与布地奈德或福莫特罗相关的不良反应。不良反应发生频率定义：十分常见(≥l/10)、常见(≥l/100，＜1/10)、偶见(≥1/000，＜1/100)、罕见(≥l/10000，＜1/1000)和十分罕见(＜1/10000)。

SOC	频率	药物不良反应
感染与侵染	常见	口咽部念珠菌感染
免疫系统紊乱	罕见	速发和迟发型过敏反应，如皮疹、荨麻疹、瘙痒、皮炎、血管性水肿以及速发过敏反应
内分泌紊乱	十分罕见	库欣氏(Cushing)综合征、肾上腺抑制、生长迟缓、骨密度下降
代谢疾病和营养不良	罕见	低钾血症
	十分罕见	高血糖症
精神疾病	偶见	攻击行为、焦虑、精神运动功能亢进、睡眠障碍
	十分罕见	抑郁、行为异常(主要见于儿童)
神经系统疾病	常见	头痛、震颤
	偶见	头晕
	十分罕见	味觉异常
眼病	偶见	视力模糊
	十分罕见	白内障和青光眼
心脏病	常见	心悸
	偶见	心动过速
	罕见	心律失常，如房颤、室上性心动过速、期外收缩
	十分罕见	心绞痛，QTc间期延长
血管病	十分罕见	血压变化
呼吸、胸廓和纵隔疾病	常见	轻度喉部刺激、咳嗽、声音嘶哑
	罕见	支气管痉挛
胃肠道疾病	偶见	恶心
皮肤和皮下组织疾病	偶见	瘀斑
肌肉骨骼和结缔组织疾病	偶见	肌肉痉挛

口咽部念珠菌感染是由药物沉积引起。为降低口咽部念珠菌感染风险，建议患者在每次使用维持剂量后用水漱口。出现口咽部念珠菌感染时，通常采用局部抗真菌治疗，无需中止吸入皮质类固醇。若已出现口咽部鹅口疮，患者在按需吸入后也应该用水漱口。
和其他吸入治疗一样，十分罕见的矛盾性支气管痉挛也可发生。10,000人中不到1人出现此现象，在吸入药品后喘鸣和气短立刻加重。矛盾性支气管痉挛对速效吸入支气管扩张剂有应答，应立即采取治疗并中止信必可治疗，对患者进行评估诊断，必要时给予替代治疗(见注意事项)。
吸入皮质类固醇可导致全身作用，特别是在长期高剂量的使用情况下。但与口服皮质类固醇相比，这些作用的发生率低很多。可能出现全身反应包括库欣氏综合征、库欣样特征、肾上腺抑制和儿童以及青少年的生长障碍、骨矿物质密度下降、白内障和青光眼。还可能出现感染易感性增加和压力适应能力受到损害。上述作用很可能取决于剂量、暴露时间、合并用药和既往类固醇暴露量以及患者敏感性。
β₂肾上腺受体受体激动剂治疗可能会导致血液中胰岛素、游离脂肪酸、甘油和酮体浓度升高。
儿童人群
对于长期使用吸入皮质激素的儿童，建议定期监测身高情况(详见注意事项)。

对布地奈德、福莫特罗或吸入乳糖(含少量牛乳蛋白质)有过敏反应的患者禁用。

运动员慎用。
在停用本品时需要逐渐减少剂量。不能突然停止使用。
如果发现治疗无效，或所需剂量超出本品的最高推荐剂量，患者应寻求医生帮助。突然或进行性的哮喘症状加重具有危及生命的可能性，患者需要紧急地医疗处理。在这种情况下，应考虑需要增加皮质激素治疗，例如一个疗程的口服皮质激素，或在有感染时加用抗生素。
应向患者建议随身携带缓解吸入药品，如本品(对于使用本品维持、缓解疗法的患者)或其他快速起效的支气管扩张剂(对于使用本品作维持治疗的患者)。
应提醒患者即便无症状时，应按处方要求吸入维持剂量的本品。尚未研究本品作为预防用药的效果，如在运动前使用。本品的缓解治疗应该在哮喘症状加重的时候使用，而不是常规的预防性使用，比如说在运动前。如果需要预防使用，应考虑使用单独的快速起效的支气管扩张剂。
一旦哮喘症状得到控制，要考虑逐步减少本品的剂量。当治疗减量时，定期随访患者是非常重要的。应给予本品最低有效剂量。(见用法用量)
不能在哮喘急性发作或症状明显加重或急性恶化的时候开始本品治疗。
使用本品治疗时可能出现严重的哮喘相关的不良事件和哮喘急性发作。如果开始使用本品后，哮喘症状未得到控制或出现加重，此时应要求患者继续治疗，并及时就医。
和其他吸入治疗一样，给药后可能发生矛盾性支气管痉挛现象。在吸入药品后喘鸣和气短立刻加重。出现这种情况时，应停止使用本品，重新评价治疗方案，必要时使用其他疗法。矛盾性支气管痉挛发生时应该即刻采用一种快速起效的吸入用支气管扩张剂进行治疗。
任何吸入皮质激素都可发生全身作用，特别是在长期、高剂量使用时。这些作用在吸入治疗时的发生率要比口服皮质激素低得多。可能的全身作用包括：库欣氏综合征、库欣样特征、肾上腺功能抑制、儿童和青少年生长迟缓、骨密度下降、白内障和青光眼，以及罕见的一系列心里和行为方面的影响，包括精神运动功能亢进、睡眠障碍、焦虑、抑郁或有攻击性(尤其是儿童)(见不良反应)。
对于那些同时存在其他导致骨质疏松危险因素的患者，长期高剂量使用本品时，应该考虑对骨密度的潜在影响。吸入布地奈德的长期研究，儿童剂量平均每日400微克(标定计量，相当320微克输出剂量)，成人剂量平均每日800微克(标定计量，相当640微克输出剂量)，并未显示明显的骨密度影响。到目前为止，尚无任何有关本品高剂量用法的影响信息。
如果有任何理由怀疑在过去使用全身皮质激素造成了肾上腺皮质功能损害，那么在换用本品治疗时应慎重。
吸入布地奈德治疗的益处通常是可减少口服皮质激素的应用，但从口服皮质激素转为吸入激素时，在很长时间内肾上腺储备功能受损的风险仍然存在。由于停用口服皮质激素治疗后恢复需要相当长的时间，因此，对口服皮质激素依赖患者换用吸入布地奈德治疗后，可能在相当长时间内存在肾上腺功能受损风险，因此，应定期监测HPA轴功能。
长期高剂量吸入皮质激素治疗，尤其是高于推荐剂量时，也会导致具有临床意义的肾上腺抑制。因此，当患者处于危机时刻例如重度感染或围手术期时，应考虑给予额外的全身皮质激素治疗。快速减少皮质激素剂量会引发急性肾上腺危象。急性肾上腺危象表现的症状和体征不十分明显，可能包括厌食、腹痛、体重下降、疲倦、头痛、恶心、呕吐、意识水平下降、癫痫发作、低血压和低血糖。
辅助性全身皮质激素或吸入布地奈德治疗不得突然停止治疗。
口服用药治疗换用本品治疗期间，通常较少会出现全身皮质激素反应，可能导致的症状有过敏性或关节炎症状，如鼻炎、湿疹和肌肉关节痛。应针对上述病症采取具体治疗措施。如出现(罕见)疲倦、头痛、恶心、呕吐等症状，可能是糖皮质激素疗效不足所致。在这种情况下，必要时，建议暂时增加口服糖皮质激素剂量。
为了减少口咽部念珠菌感染的风险，应告知患者在每次维持治疗用药后用水漱口。如果已经出现口咽部念珠菌感染，患者在按需吸入后也应该用水漱口。
应避免同时使用依曲康唑或利托那韦或其他CYP3A4强抑制剂。如果不能避免合并用药，两药使用的间隔时间应尽量长。在患者使用CYP3A4强抑制剂期间，不建议使用本品的维持、缓解疗法。
以下疾病患者使用本品时需谨慎，包括甲状腺毒症、嗜铬细胞瘤、糖尿病、未治疗的低钾血症、肥大性阻塞性心肌病、特发性瓣膜下主动脉狭窄、严重高血压、动脉瘤或其他严重心血管疾病，如缺血性心脏病，快速性心律失常或严重心衰。
当对QTc-间期延长的患者予以治疗时，应小心观察。福莫特罗本身可能导致QTc-间期的延长。
对于活动性或隐匿性肺结核，呼吸道真菌和病毒感染的患者，吸入皮质激素的必要性和剂量需重新评估。
使用高剂量β₂-受体激动剂可能会导致严重低钾血症。同时使用可导致低钾血症的药物或能促进低钾血症的药物，诸如黄嘌呤衍生物、类固醇和利尿药，会增加β₂-受体激动剂产生低钾血症的可能性。对于采用不同方法使用缓解性支气管扩张剂的非稳定型哮喘患者，在急性严重哮喘时，应特别小心，因低氧和其它情况可加重低钾血症引起的不良反应的风险，在这些情况下，建议要监测血钾浓度。
和所有的β₂-受体激动剂一样，对糖尿病患者需要增加对血糖的控制。
全身和局部给予糖皮质激素时可能出现视觉障碍的报告。如果患者出现视力模糊或其他视觉障碍，应考虑将患者转诊至眼科，由眼科医师评估可能的原因，是否由于全身和局部使用糖皮质激素而导致白内障、青光眼或罕见病如中心性浆液性脉络膜视网膜病变等。
本品含有乳糖(＜1毫克/吸)。此剂量对乳糖不耐受患者通常不会有问题。辅料乳糖含有少量的牛乳蛋白质，可导致过敏反应。
儿童人群
对于长期使用吸入皮质激素的儿童，建议定期监测其身高情况。假如生长变缓，应对治疗进行再评估，其目的是，如果可能，将吸入皮质激素剂量减至维持有效控制哮喘症状的最低剂量；应仔细权衡皮质激素治疗的益处和可能造成生长抑制的风险。另外，应推荐患者到专业儿科呼吸医生处就诊。
有限的长期研究的数据显示，大多数接受吸入布地奈德治疗的儿童和青少年最终达到了目标成人身高。然而，也确实观察到初始但是短暂的(相对)高度增长减少(约1㎝)，一般发生在治疗的第一年。
对驾驶和操作机器能力的影响：
本品对驾驶和操作机器能力无或仅有可忽略的影响。

对于本品或同时使用福莫特罗和布地奈德，没有有关孕妇使用的临床资料。一项来自大鼠的胚胎研究数据表明，没有证据表明复方制剂会产生附加的影响。
怀孕期妇女使用福莫特罗还没有充分的资料。动物试验显示，在很高的全身暴露量时，福莫特罗对生殖有不良反应。
从大约2000名怀孕期妇女的数据表明，吸入布地奈德没有增加致畸的危险性。动物试验显示糖皮质激素可致畸。在使用推荐剂量下，这种情况与人的相关性不大。
动物试验也已证实出生前过量(但低于致畸剂量范围)接触糖皮质激素，增大了子宫内的发育迟缓、成年时心血管疾病和糖皮质激素受体密度、神经递质更新和行为的永久性改变风险。
在怀孕期，本品仅被用于益处大于潜在危险时。应使用能适当控制哮喘的最低有效剂量的布地奈德。
布地奈德可分泌到乳汁，然而，治疗剂量的布地奈德对乳儿不会产生影响。尚不清楚福莫特罗能否进入人乳汁。在大鼠，小剂量的福莫特罗在母乳中能检测到。仅在对母亲的预期利益大于对小孩的可能的危险时才可将本品用于哺乳期妇女。
尚无有关布地奈德对生育力的潜在作用的数据。福莫特罗动物生殖研究显示：全身暴露量较高时，可在一定程度上降低雄性大鼠的生育力。

见【用法用量】

见【用法用量】

药代动力学的相互作用
CYP3A4的强抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑，伏立康唑、泊沙康唑、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮和HIV蛋白酶抑制剂)会显著增加布地奈德的血药浓度，应避免合并使用。如果必须合并使用抑制剂和布地奈德，两药使用的间隔时间应尽量长。在患者使用CYP3A4强抑制剂期间，不建议使用本品的维持、缓解治疗。
CYP3A4强抑制剂酮康唑，200mg剂量，每日一次，合并使用口服布地奈德(单剂量3mg)，血药浓度平均升高6倍。在布地奈德给药12小时后使用酮康唑，血药浓度平均升高3倍，表明分开给药可减少血浆浓度增加。高剂量布地奈德吸入剂的相互作用数据显示，伊曲康唑200mg每日一次，与吸入布地奈德(单剂量1000μg)合并用药时，布地奈德血药浓度会明显提高(平均4倍)，但上述数据有限。
药效动力学的相互作用
β-受体阻滞剂能减弱或抑制福莫特罗的作用。本品不应与β-受体阻滞剂(包括滴眼液)一起使用，除非有充足的理由。
同时与奎尼丁、丙吡胺、普鲁卡因胺、吩噻嗪、抗组胺药(特非那定)和三环类抗抑郁药使用可延长QTc间期，并增加室性心律不齐的危险。
另外，左旋多巴，左甲状腺素，催产素和酒精也可损害心脏对β₂-拟交感神经药的耐受性。
同时与单胺氧化酶抑制剂合用，包括特性相似的物质，如呋喃唑酮和丙卡巴肼，可能会突然引起高血压反应。
患者同时接受卤代烃麻醉时，发生心律不齐的危险增高。
同时使用其他β-肾上腺素药物或抗胆碱能药物有潜在的扩支气管协同作用。
对于正在使用洋地黄毒苷类的患者，低钾血症可使其发生心律失常的可能性增加。
β_2-激动剂治疗可能会导致低钾血症，而黄嘌呤衍生物、皮质激素以及利尿剂合并治疗可能会加重低血钾。
没有观察到布地奈德和福莫特罗与任何其他治疗哮喘的药物间有相互作用。仅在成人中实施过药物相互作用研究。

福莫特罗过量很可能导致β₂-受体激动剂的典型表现：震颤、头痛、心悸。单个病例报告的症状有心动过速、高糖血症、低钾血症、QTc延长、心律失常、恶心和呕吐。可给予支持治疗和对症治疗。急性支气管阻塞患者在3小时内使用90微克剂量并无安全问题。
布地奈德急性过量时，即使剂量很大，也不会有临床问题。长期过量使用可能会出现肾上腺皮质激素的全身作用，如肾上腺皮质功能亢进和肾上腺皮质功能抑制。
若因药物中福莫特罗部分过量导致本品治疗中止，应考虑提供相应的吸入糖皮质激素治疗。

本品维持治疗临床疗效
成人临床试验表明，布地奈德中加入福莫特罗，可改善哮喘症状和肺功能，减少病情加重。在两项为期12周的研究中，本品对肺功能的作用与布地奈德和福莫特罗分别使用的效果等效，但优于单独使用布地奈德。所有的治疗组都按需使用短效β₂-肾上腺素受体激动剂。抗哮喘作用并不随使用时间的延长而减弱。
两项包括265名6～11岁儿童的为期12周的研究中，使用本品(80微克/4.5微克/吸，每次2吸，每天2次)作维持治疗，并按需使用短效β₂-肾上腺素受体激动剂治疗，患儿的肺功能得到改善，与相应剂量的布地奈德都保比较，耐受性良好。
本品维持、缓解治疗的临床功效
共12076例哮喘患者参加的为期6或12个月的5个双盲疗效与安全性研究中(其中4447名患者被随机分配到本品的维持、缓解治疗组)，入选患者为使用糖皮质激素仍有哮喘症状的患者。
在所有的5个试验中，本品的维持、缓解疗法和所用对照组相比，在减少哮喘严重发作中都具有统计学意义和临床意义。其中包括比较与本品较高维持剂量加上特布他林作为缓解药的试验(735试验)，和比较相同维持剂量的本品加上福莫特罗或特布他林作为缓解药的试验(734试验)(表1)。在735试验中，肺功能，症状缓解及缓解药使用在各治疗组相似。在734试验中，与两个对照相比，症状和缓解药使用都减少了，并且肺功能得到了改善。综合5个试验结果，接受本品维持、缓解疗法治疗的患者，在57%的治疗日没有使用缓解药。随着时间延长，没有出现耐受现象。
表1在临床试验中严重加重的总结

试验号 试验时间	治疗组	病例数	严重 加重a
			事件	事件/患者年
试验735 6个月	本品(Symbicort)160/4.5µg，2次/天+按需	1103	125	0.23b
	本品(Symbicort)320/9µg，2次/天+特布他林(terbutaline)0.4mg按需	1099	173	0.32
	沙美特罗(Salmeterol)/氟替卡松(fluticasone)2×25/125µg2次/天+特布他林(terbutaline)0.4mg按需。	1119	208	0.38
试验734 12个月	本品(Symbicort)160/4.5µg,2次/天+按需	1107	194	0.19b
	本品(Symbicort)160/4.5µg,2次/天+福莫特罗(formoterol)4.5µg按需	1137	296	0.29
	本品(Symbicort)160/4.5µg,2次/天+特布他林(terbutaline)0.4mg按需	1138	377	0.37

^a 住院治疗/急诊治疗或者口服类固醇治疗
^b 相对于两个对照组，加重率的减少都是具有统计学意义的(Pvalue＜0.01)
6项双盲研究显示青少年与成人中的有效性和安全性相似，其中包括上述5项研究以及一项使用较高维持剂量(160/4.5微克，每日2次，一次2吸)的额外研究。上述评估均基于共14385例哮喘患者的研究结果，其中有1847例青少年患者。在本品的维持、缓解疗法中至少一天给药超过8吸的青少年患者数量有限，且此类用法并不常见。
在另两个试验中，对于因严重的哮喘症状而寻求医疗的患者，本品能快速有效的缓解支气管收缩，效果与沙丁胺醇和福莫特罗相似。

药效学
    本品含有福莫特罗和布地奈德两种成份，通过不同的作用机制在减轻哮喘的加重方面有协同作用。两种成份的作用机制分别如下：
    布地奈德
    布地奈德是糖皮质激素，可减轻哮喘症状，阻缓病情加重。吸入布地奈德的严重不良反应比全身性应用少。布地奈德抗炎作用的详细机制尚不清楚。
    福莫特罗
    福莫特罗是一个选择性β₂-肾上腺素受体激动剂，具有舒张支气管平滑肌，缓解支气管痉挛的作用。支气管扩张作用与剂量相关，1～3分钟内起效，单剂量至少可维持12小时。
毒理研究
重复给药毒性:
    在大鼠和犬进行了布地奈德和福莫特罗微球化干粉与乳糖混合物(组成与本品相同)为期3个月的吸入毒性研究，所观察到的效应为预料到的糖皮质激素β₂受体激动剂作用：大鼠每天经鼻吸入布地奈德和福莫特罗的混合物，剂量分别为51和2.7μg/kg，可以观察到体重增加幅度下降，白细胞，嗜酸性粒细胞和淋巴细胞数减少，以及淋巴组织萎缩，上述作用均为糖皮质激素的作用。在混合药物研究中未见明显的与福莫特罗相关的作用。犬每天给予布地奈德和福莫特罗混合物，吸入剂量分别为50和2.7μg/kg，观察到糖皮质激素和β₂受体激动剂作用：糖皮质激素作用包括ACTH调节的皮质醇释放抑制以及胸腺萎缩；与福莫特罗治疗相关的轻到中度窦性心动过速。
布地奈德
遗传毒性：
    在6种不同的试验系统，包括：Ames沙门氏菌/微粒体平板试验、小鼠微核试验、小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、黑腹果蝇伴性隐性致死试验和大鼠肝细胞培养的DNA修复分析，布地奈德无致突变作用。
生殖毒性：
    大鼠皮下给予布地奈德剂量80μg/kg(按μg/m²计算，约相当于人每天吸入最大推荐剂量)，布地奈德对大鼠生育力无影响。但皮下给予剂量达20μg/kg及以上(按μg/m²计算，低于人每天吸入最大推荐剂量)时，布地奈德可导致母体产前生存能力和胎鼠在出生时和哺乳期内的生存能力下降，并伴随着母体大鼠体重生长下降。给予剂量为5μg/kg(按μg/m²计算，低于人每天吸入最大推荐剂量)时，未见上述作用。
致癌性：
    在小鼠和大鼠体内进行了经口给药的长期研究，以评价布地奈德的潜在致癌性。
SD大鼠一项为期2年的研究中，经口给予布地奈德剂量为50μg/kg(按μg/m²计算，低于人每天吸入最大推荐剂量)，布地奈德可引起雄性大鼠的神经胶质瘤发生率显著升高，具有统计学意义。雄性大鼠和雌性大鼠分别给予剂量达25和50μg/kg(按μg/m²计算，低于人每天吸入最大推荐剂量)时，未见致瘤性。在应用Fisher大鼠和SD大鼠进行的两项为期为2年的附加研究中，经口给予布地奈德剂量为50μg/kg(按μg/m²计算，低于人每天吸入最大推荐剂量)时未引起神经胶质瘤。但对于雄性SD大鼠，经口给予剂量为50μg/kg的布地奈德时，肝细胞肿瘤的发生率显著上升，具有统计学意义。在上述两项研究中，同时给予的对照皮质激素(泼尼松龙和曲安奈德)亦表现出相似的结果。
    在一项为期91周的小鼠研究中，经口给予剂量达200μg/kg(按μg/m²计算，约相当于人每天吸入最大推荐剂量)，未表现出与布地奈德治疗相关的致癌性。
福莫特罗
遗传毒性：
    在Ames沙门氏菌/微粒体平板试验、小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验中，福莫特罗未表现出致突变性或致裂变性。
生殖毒性：
    雄性大鼠经口给予福莫特罗15mg/kg(按μg/m²计算，约为人每天吸入最大推荐剂量7000倍)，出现生育力和/或生殖行为下降。在雄性大鼠经口给药剂量为15mg/kg的另一项单独研究中，出现睾丸小管萎缩、精子碎片以及附睾精液减少症。大鼠给予剂量为3mg/kg(约按μg/m²计算，约为人每天吸入最大推荐剂量1400倍)时，未见上述作用。雌性大鼠给予剂量达15mg/kg时，未发现对生育力有影响。
致癌性：
    在小鼠体内进行了经口给药的长期研究，在大鼠体内进行了吸入给药的长期研究，以评价富马酸福莫特罗的潜在致癌性。
    在一项CD-1小鼠为期24个月的致癌性研究中，经口给予福莫特罗剂量为0.1mg/kg及以上(按μg/m²计算，约为人每天吸入最大推荐剂量20倍)时，可导致子宫平滑肌瘤发生率呈剂量相关性升高。
    在SD大鼠的一项为期24周的致癌性研究中，在吸入剂量为130μg/kg(按μg/m²计算，约为人每天吸入最大推荐剂量60倍)时，发现卵巢系膜平滑肌瘤和子宫平滑肌瘤的发生率升高。给予剂量为22μg/kg(按μg/m²计算，约为人每天吸入最大推荐剂量10倍)时，未见肿瘤出现。
其它β-激动剂亦表现出可使雌性啮齿类动物生殖道平滑肌肌瘤的发生率出现相似的升高。尚不清楚上述结果与人体用药的相关性。

吸收
    本品及相应的单剂产品与布地奈德和福莫特罗分别全身给药是生物等效的。尽管如此，和单药相比，皮质醇抑制在使用本品的患者中有轻微增加。这种差别被认为对临床安全性没有影响。
    没有证据表明布地奈德和福莫特罗有药代动力学的相互作用。
    吸入单药成份的布地奈德和福莫特罗与吸入复方制剂的药代动力学参数具有可比性。对布地奈德，在给予复方制剂时血浆浓度—时间曲线下面积轻微升高，吸收更快，血浆峰浓度更高。对福莫特罗，在给予复方制剂时的血浆峰浓度相似。
    吸入布地奈德很快被吸收并在30分钟内血浆浓度达峰值。研究显示，布地奈德通过都保吸入后在肺内的沉积均值为输出剂量的32%～44%。全身生物利用度大约为输出剂量的49%。同样剂量下，6-16岁的儿童肺部沉积率的范围和成人一致，产生的血浆浓度未确定。
吸入福莫特罗很快被吸收并在10分钟内血浆浓度达峰值。研究显示，福莫特罗通过都保吸入后在肺内的沉积均值为输出剂量的28%～49%。全身生物利用度大约为输出剂量的61%。
分布和代谢
    福莫特罗和布地奈德的血浆蛋白结合率大约分别为50%和90%，分布容积分别为4L/kg和3L/kg。福莫特罗通过结合反应失活(可形成活性氧位去甲基和去甲酰代谢产物，但它们主要见于无活性的结合物)。布地奈德在通过肝脏的首过代谢中大约90%生物转化为低糖皮质激素活性代谢物。主要代谢产物6-β-羟-布地奈德和16-α-羟-泼尼松龙的糖皮质激素活性不到布地奈德的1%。在福莫特罗和布地奈德间，没有代谢相互作用或任何置换反应。
消除
    福莫特罗的大部分剂量通过肝代谢转化并通过肾脏消除。吸入福莫特罗后，8%～13%的药物以原形从尿排出。福莫特罗的全身清除率高(大约1.4L/min)，其终末消除半衰期平均为17小时。
    布地奈德主要通过CYP3A4酶催化代谢后消除。布地奈德的代谢产物以游离的或结合的形式经尿排出。在尿液中，检测到的布地奈德原形几乎可以忽略。布地奈德的全身清除率高(大约1.2L/min)，静脉给药后的血浆消除半衰期约4小时。
    儿童的福莫特罗药代动力学资料尚无。在肾功能衰竭患者，布地奈德或福莫特罗的药代动力学特征尚无资料。在肝病患者，布地奈德和福莫特罗的暴露剂量可能会增高。
线性/非线性
    布地奈德和福莫特罗的全身暴露量与用药剂量呈线性相关。

贮藏温度应低于30℃。密闭保存。

多剂量粉吸入器，1支/盒

24个月

进口药品注册标准JX20120202

80微克/4.5微克/吸，60吸/支：进口药品注册证号H20140459；

企业名称：AstraZeneca AB
生产地址：SE-151 85，Södertälje，瑞典
中国联络处：江苏省无锡市新区黄山路2号
邮政编码：214028
质量投诉电话：800 828 1755，400 828 1755
产品信息免费咨询电话：800 820 8116，400 820 8116
传真：021-38723255
网址：www.astrazeneca.com.cn

使用本品说明：
都保是一种多剂量微量吸入器。当你用都保吸药时，药粉就会被带到肺部，所以重要的是，经吸嘴吸药时一定要用有力且深长的吸气。
在首次使用本品前，需要对都保进行初始化。
初始化的操作步骤如下：
1旋松并拔出瓶盖,确保红色旋柄在下方。
2拿直都保，握住底部红色部分和都保中间部分，向某一方向转到底；再向其反方向旋转到底。在此过程您会听到一次“咔哒”声。
3重复步骤2一次。
在完成2,3两个步骤后初始化即完成。
完成初始化后都保使用方法如下：
拿直都保，握住底部红色部分和都保中间部分，向某一方向旋转到底，再向反方向旋转到底，即完成一次装药。在此过程中，您会听到一次“咔哒”声。(如图2)
3呼气，不可对着吸嘴呼气。
4轻轻地把吸嘴放在上下牙齿之间，双唇完全包住吸嘴，用力且深长地用嘴吸气。(如图3)
5将吸入器从嘴部移开，屏气约5秒钟，然后呼气。
6若处方中需要给予多个剂量，重复步骤2～5。
7旋紧盖子。
8吸入药物后，必须用水漱口。
注意事项：
·严禁对着吸嘴呼气。
·每次用完后应盖好盖子。
·请勿拆装都保装置的任何部分。
·由于药粉剂量很少，每次吸入时你可能感觉不到它，然而，只要你按照上述步骤操作，那么就可确保已吸入所需剂量。
·请定期(每周一次)用干纸巾擦拭吸嘴。严禁用水或液体擦洗吸嘴外部。
剂量指示窗
剂量指示窗告诉你吸入器中剩余多少剂量。每20吸有一个数字标示。
当红色记号0到达指示窗中部时，吸入器将不再给出正确的药量。该吸入器应被丢弃。你摇动吸入器所听到的声音不是药物产生的，而是干燥剂产生的。
图示4表明了吸入器应被丢弃的剂量指示窗的显示。
注意事项：
在您每次吸药后，请用清水漱口，以降低出现真菌性口咽炎的可能性。